專(zhuān)利名稱(chēng)：從甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶中制備甲硫氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備D，L-甲硫氨酸或D，L-甲硫氨酸鹽的制備方法，此方法可以組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲或甲硫氨酸的鹽為起始物，也可以制備上述組分的物質(zhì)開(kāi)始制備，在此方法中可任意地存在水。
合成步驟可用下列反應(yīng)式表示5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的形成 D，L-甲硫氨酸鹽的形成 D，L-甲硫氨酸的釋放 M代表堿金屬，堿土金屬，銨，優(yōu)選鉀。
優(yōu)選5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的生成，D，L-甲硫氨酸鹽的生成和D，L-甲硫氨酸的釋放的步驟連續(xù)進(jìn)行，最好以次續(xù)步驟一體化在一個(gè)方法中，作為一個(gè)整體，連續(xù)進(jìn)行。
特別優(yōu)選，組分氨和二氧化碳根據(jù)工藝的可能性循環(huán)使用，即前一步使用的可再使用。特別是當(dāng)使用鉀時(shí)，如果可能所有含堿金屬的試劑被循環(huán)使用。
5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的形成在理論上是已知的。一般說(shuō)來(lái)，起始物可以是1)描述的組分或可制備1)的起始組分的物質(zhì)。它們是，具體地說(shuō)，堿金屬或銨鹽提供組分氰化氫，氨和二氧化碳，丙烯醛和甲硫醇提供組分3-甲硫基丙醛，如下進(jìn)一步描述。
背景技術(shù)：
Chem.Rev.46(1959)422-425描述了用相應(yīng)的醛和酮與堿金屬氰化物和碳酸銨反應(yīng)制備取代的乙內(nèi)酰脲。反應(yīng)物質(zhì)可使用化學(xué)計(jì)量比在80℃和3×1 05Pa的條件下進(jìn)行，也可使用幾倍化學(xué)計(jì)量的氨在升溫至60℃常壓條件下進(jìn)行(DP-PS 11 66 201)。已知可從3-甲硫基丙醛，碳酸銨和氰化物制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。反應(yīng)從40-120℃開(kāi)始，然后將反應(yīng)混合物調(diào)至pH低于4，且反應(yīng)在50-100℃結(jié)束(US-PS 2 557 913)。另外，已知另一種方法制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，此方法是將3-甲硫基丙醛溶于含氨，二氧化碳和氫氰酸或其鹽的水溶液中，在其中形成乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)部分或完全發(fā)生，并向此溶液加入含氨，二氧化碳和氫氰酸或其鹽的水溶液，并另外加入3-甲硫基丙醛，將反應(yīng)混合物加熱至100℃并在常壓下進(jìn)行反應(yīng)(DT-OS 16 20 332)。在日本專(zhuān)利JP 48-005763中，用3-甲硫基丙醛與氰化氫或其鹽和碳酸銨在氨存在下，于80℃反應(yīng)1.5小時(shí)以98.5％的產(chǎn)率制得5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。在水存在下加金屬離子配位劑獲得97.8％的產(chǎn)率(JP-48-004465)。在JP40-36676中描述了類(lèi)似的反應(yīng)，反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在下，在50-200℃并在一定壓力下在液相中進(jìn)行。在JP 50-004018中描述了在一爐中不同的起始物丙烯醛，甲硫醇，氰化氫和碳酸銨在水中于50-70℃反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)生成乙內(nèi)酰脲，然后將其皂化制成D，L-甲硫氨酸。在JP 52-027768中描述的反應(yīng)以類(lèi)似的方式發(fā)生，但是還加有氨基酸如甲硫氨酸，蘇氨酸，甘氨酸，丙氨酸，或亮氨酸。JP 50-018467描述了3-甲硫基丙醛，二氧化碳，氨，氰化氫和苛性堿在80℃反應(yīng)2小時(shí)內(nèi)以97％的產(chǎn)率生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。
SU 740770中描述了3-甲硫基丙醛，氰化鈉和碳酸銨在水中，在硫代硫酸鉀或碳酸鉀存在下制得5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。AsahiChem.Ind.，Agric.Biol.Chem.52，589(1988)中描述了丙烯醛與甲硫醇，氰化氫和碳酸銨一步反應(yīng)以85％的產(chǎn)率制成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。中國(guó)專(zhuān)利CN 85 1085905中也描述了一步反應(yīng)，但是加入了在乙酸中的甲硫氨酸，以91％的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化為5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。
用已知方法制備的5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲被5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙酸，5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙酰胺，甲硫氨酸酰胺，甲硫氨酸腈和甲硫基丙醛氰醇，亞胺腈和聚合物嚴(yán)重污染。上述前三種化合物，象乙內(nèi)酰脲一樣，在堿解過(guò)程中會(huì)轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，其它化合物或它們的皂化產(chǎn)物進(jìn)入皂化溶液，且甲硫氨酸需要隨后分離，而這種分離是很困難的。特別是在甲硫氨酸由乙內(nèi)酰脲制備并使用二氧化碳從反應(yīng)混合物中分離和母液回收時(shí)特別明顯。所得的甲硫氨酸是脫色的且穩(wěn)定性很差。
沒(méi)有什么新方法堿解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。US-A2,527,366和US-A 2,557,913中描述了在氫氧化鋇水溶液中，在一定壓力和較高溫度下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。此方法需要較大量昂貴的氫氧化鋇，但是鋇最后還要以中性鹽的形式分離出來(lái)。
已知在US-A2,557,920中描述了用氫氧化鈉皂化乙內(nèi)酰脲制備α-氨基酸。在此方法中，每摩爾乙內(nèi)酰脲至少需要3摩爾氫氧化鈉，這種情況對(duì)于使用氫氧化鉀也一樣。
另外，從US-A 4,272,631中已知，堿金屬和堿土金屬氫氧化物的混合物可用于皂化5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。但在這些方法中，在釋放甲硫氨酸時(shí)首先要分離出堿土金屬離子，而所得最大產(chǎn)率僅為80.5％。
在US-A 4,259,925中，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲是在加壓下105-230℃，在含有金屬氫氧化物和沸點(diǎn)為125-130℃的醇介質(zhì)中進(jìn)行的。此方法的缺點(diǎn)在于此高沸點(diǎn)的醇需要回收。而且產(chǎn)率只有65％。
在DE-PS 19 06 405中描述了使用堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽的水溶液水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。在水解過(guò)程中不斷地除去氨和二氧化碳。優(yōu)選的堿金屬碳酸鹽是碳酸鉀；使用的乙內(nèi)酰脲與碳酸鉀的摩爾比是1∶1～1∶5。水解在加壓下和120-220℃下進(jìn)行。連續(xù)壓力裝置連續(xù)裝有三個(gè)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，非常昂貴。甲硫氨酸堿金屬鹽溶液用于使用二氧化碳釋放D，L-甲硫氨酸；分離甲硫氨酸結(jié)晶后的母液循環(huán)，也可除去1-2％，并再用于水解乙內(nèi)酰脲。
DE-AS 15 18 339中描述了移去在水解過(guò)程中的氣體產(chǎn)物(氨和二氧化碳)以使反應(yīng)平衡向生成氨基酸的方向移動(dòng)，其結(jié)果是提高了產(chǎn)率。但是，為了達(dá)到此目的，需要復(fù)雜的儀器設(shè)備用以調(diào)節(jié)氣流的壓力。
日本專(zhuān)利49/116 008描述了在釩酸，鉬酸，鎢酸或它們的衍生物存在下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。產(chǎn)率約為70％。分離催化劑是非常困難的。為了制得高濃度的含甲硫氨酸的溶液，必須加入堿金屬，例如，鉀化合物。
從日本專(zhuān)利申請(qǐng)75/106 901(C.A.84，44666k(1976))中可知，通過(guò)在1.2摩爾氫氧化鈉和約9摩爾氨存在下，在180℃水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲制備甲硫氨酸。以此方法獲得的中間體甲硫氨酸鈉溶液不僅含有甲硫氨酸鈉，在反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生碳酸鈉沉淀，因此會(huì)有麻煩，特別是在連續(xù)操作中。使用氫氧化鉀和DE-PS 19 06 405中的方法也存在同樣的問(wèn)題。
DE 26 14 411 A中描述了在咪唑存在下在160℃用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。產(chǎn)率很低且為了獲得高濃度的溶液必須加入堿金屬化合物。
日本專(zhuān)利申請(qǐng)JP 03/95145和JP 03/95146中描述了在高溫高壓下在金屬氧化物或氧化物混合物，例如，ZrO2，TiO2，Nb2O5或TiO2-Nb2O5；存在下用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，但產(chǎn)率只有65-66％。此溶液必須用堿性化合物中和。
上述所有方法不是產(chǎn)率低就是有缺點(diǎn)如甲硫氨酸或鹽如碳酸鹽在過(guò)程中沉淀，因此需要進(jìn)一步的處理，這對(duì)于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，特別是連續(xù)生產(chǎn)，幾乎是不可能的。
甲硫氨酸從堿金屬鹽釋放一般是已知的。按照強(qiáng)酸可從弱酸鹽中游離出弱酸的原理，例如可使用鹽酸，硫酸，磷酸或強(qiáng)酸離子交換劑沉淀出游離的D，L-甲硫氨酸(DE 21 40 506 C；DE 21 22 491 C；DE 29 12 066A；BE 877 200，US-A 3 433 832，F(xiàn)R 1 532 723)。但所得堿金屬鹽副產(chǎn)物必須分離。因?yàn)樗褂玫乃嵋话悴换厥?，此操作方法不適于連續(xù)的經(jīng)濟(jì)的且環(huán)境允許的生產(chǎn)工藝。
例如，在US-A2 557 913，DE-PS 19 06 405和JP 42/44056中所描述的，優(yōu)選D，L-甲硫氨酸用二氧化碳在水溶液中從5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的水解溶液中沉淀出來(lái)。從這種方法得到的D，L-甲硫氨酸是細(xì)葉形或薄片。這使得產(chǎn)物很難過(guò)濾且晶餅不能被徹底洗滌，而且，所得的D，L-甲硫氨酸流動(dòng)性差并容易形成塊。為了克服上述缺點(diǎn)，依照日本專(zhuān)利JP 42/44056的方法，在用二氧化碳沉淀甲硫氨酸時(shí)加入添加物如酪蛋白或水溶性、高分子量纖維素衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的方法，此方法盡可能少地產(chǎn)生副產(chǎn)物，且各組分很容易分開(kāi)。特別是，當(dāng)產(chǎn)物沉淀時(shí)，它很容易過(guò)濾。此方法可大量循環(huán)或再生各個(gè)組分。且所得的甲硫氨酸很少脫色且具有很好的穩(wěn)定性。特別是，本發(fā)明的方法可在工業(yè)規(guī)模，連續(xù)生產(chǎn)。
依據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或可制備上述組分的前體，可任意的在水存在下反應(yīng)，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，然后進(jìn)一步反應(yīng)生成甲硫氨酸或其鹽以達(dá)到本發(fā)明的目的。此方法中組分的反應(yīng)從至少一種預(yù)混合物開(kāi)始，預(yù)混合應(yīng)使得第一種混合物含有至少5/10的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氫組分或相應(yīng)量的可制成上述組分的前體，和少于5/10氨和二氧化碳組分之一或可制成氨或二氧化碳的前體之一，此第一種混合物與一種或多種其它組分或前體混合反應(yīng)以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，其中，所述的其它組分也可預(yù)混合成一種或幾種其它混合物。
可制成上述組分的前體包括，例如，氰化氫、氨和二氧化碳的鹽，例如，氰化鈉或氰化鉀，碳酸銨或碳酸氫銨，碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，當(dāng)然，特別是它們的水溶液。用于制備3-甲硫基丙醛的相應(yīng)的前體是丙烯醛和甲硫醇。理論上，優(yōu)選反應(yīng)中使用的任何金屬鹽用量為少于化學(xué)計(jì)量，即，醛組分和/或氰化物組分在化學(xué)計(jì)量上應(yīng)大于使用的金屬離子組分。特別優(yōu)選的是不使用金屬鹽，如果有可能即盡量不使用氰化物的鉀或鈉鹽，優(yōu)選使用上述化合物。特別是在連續(xù)反應(yīng)中，可加入一些其它的金屬鹽，如催化劑等。但它們的量不計(jì)作上面所說(shuō)的作為反應(yīng)組分的金屬離子，因此不受金屬離子的限制。
在這里和下面所述的組分，同樣包括在所使用條件下的組分的其它形式。例如，當(dāng)氨和二氧化碳在水中使用時(shí)，一部分組分是碳酸(氫)銨的形式。
按照本發(fā)明的方法，5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲是無(wú)色的產(chǎn)物并以可行的定量產(chǎn)量獲得，且從它使用母液循環(huán)的方法在連續(xù)操作中得到不含大量雜質(zhì)的甲硫氨酸及其鹽，從脫色和成塊這方面說(shuō)，所得產(chǎn)品具有非常好的穩(wěn)定性。
優(yōu)選地，第一個(gè)混合物含有至少5/10，更優(yōu)選9/10且最優(yōu)選99/100的氰化氫組分或相應(yīng)的可制成氰化氫的前體。上述比例(例如5/10)和下面所述的都只涉及組分本身(不是工藝中的化學(xué)計(jì)量)。不考慮化學(xué)計(jì)量，則所用組分的總量為1/1。
優(yōu)選地，如果在第一個(gè)混合物中使用了氨和二氧化碳或可生成氨或二氧化碳的前體，它們的使用量應(yīng)小于5/10，優(yōu)選最大為1/10，特別優(yōu)選最大為1/100。
優(yōu)選地，如果在第一個(gè)混合物中任意地向反應(yīng)中加入水，其用量最大為5/10，優(yōu)選最大為1/10，特別優(yōu)選最大為1/100。
優(yōu)選地，在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，所用組分都以其希望使用的量加入，即，不后來(lái)再加入組分。另外還優(yōu)選，所有組分以總共兩個(gè)預(yù)混合物混合，然后再將它們混合用于反應(yīng)。
在所有反應(yīng)中優(yōu)選將各個(gè)組分或預(yù)混合物盡可能快速充分地混合。
優(yōu)選在反應(yīng)混合物中不含有機(jī)溶劑，但是如果使用有機(jī)溶劑，它們的用量?jī)?yōu)選少于20重量份，更優(yōu)選少于10重量份，基于100wt.％的水。
特別優(yōu)選將預(yù)混合物和任選的各個(gè)組分(一種或幾種預(yù)混合物可引起反應(yīng)，如果為兩種預(yù)混合物，則其中包括所有的反應(yīng)組分)加入到已經(jīng)反應(yīng)的混合物中，且此反應(yīng)混合物中含有5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。優(yōu)選將所有預(yù)混合物和各個(gè)組分加入到反應(yīng)混合物中時(shí)可一個(gè)接一個(gè)地加入或交錯(cuò)間隔加入(在分批制備時(shí))或間隔最大為30秒的連續(xù)加料(flow-dependent)(在連續(xù)制備時(shí))。
在按上述反應(yīng)方法進(jìn)行反應(yīng)時(shí)中，優(yōu)選溫度高于80℃；而且，反應(yīng)優(yōu)選在高于大氣壓的條件下進(jìn)行，更優(yōu)選壓力高于反應(yīng)的平衡壓(反應(yīng)壓)，特別優(yōu)選壓力至少為3bar，且特別優(yōu)選高于10bar。
上述方法及其變型特別適用于連續(xù)操作。
在甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的制備方法中，特別是上述兩個(gè)工藝措施本身是特別優(yōu)選的，所以本發(fā)明還涉及連續(xù)制備甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的方法，通過(guò)使組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或可制備上述組分的前體，可任意的在水存在下反應(yīng)，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，然后進(jìn)一步反應(yīng)生成甲硫氨酸或其鹽；在此方法中，是將反應(yīng)組分加入到反應(yīng)混合物中，此反應(yīng)混合物由上述反應(yīng)組分反應(yīng)得到，且已經(jīng)含有至少1/10的理論上可得的5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，反應(yīng)在高于大氣壓，優(yōu)選在至少3bar的條件下進(jìn)行。
更優(yōu)選反應(yīng)在至少7bar的條件下進(jìn)行，且特別優(yōu)選反應(yīng)在至少10bar的條件下進(jìn)行。而且，優(yōu)選將組分立刻加入反應(yīng)混合物或在連續(xù)加料時(shí)有至少30秒的預(yù)反應(yīng)時(shí)間，即，各個(gè)反應(yīng)組分在被加入到反應(yīng)混合物中之前最多反應(yīng)性接觸30秒。
而且，上述各個(gè)優(yōu)選措施也以本方法的變型來(lái)實(shí)施。
這里所述的方法優(yōu)選在一個(gè)過(guò)程中完成，下面將給出相應(yīng)的描述。這里的其它說(shuō)明，例如，關(guān)于化學(xué)計(jì)量，溫度等，每一個(gè)本身也可優(yōu)選用于上述用一般方式描述的方法中。
依照本發(fā)明，優(yōu)選使用，將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液迅速充分混合，使它們反應(yīng)以制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。氨和二氧化碳可在水解乙內(nèi)酰脲的過(guò)程中返回。氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液，優(yōu)選含有等摩爾的氰化氫和3-甲硫基丙醛，或含有過(guò)量的氰化氫。一般說(shuō)來(lái)，優(yōu)選比例為每摩爾3-甲硫基丙醛含有不超過(guò)1.1摩爾的氰化氫；此溶液優(yōu)選每摩爾3-甲硫基丙醛含有1.005-1.05摩爾的氰化氫。
氨和二氧化碳在水中的溶液可以是飽和的或稀釋的溶液；優(yōu)選氨組分不少于5wt.％。在此溶液中還可存在碳酸氫銨，碳酸銨，氨基甲酸，氨基甲酸銨，氰酸或它們的混合物。氨與二氧化碳的摩爾比優(yōu)選每摩爾二氧化碳存在1.2-4.0摩爾，更優(yōu)選1.6-1.8摩爾氨。氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液與氨和二氧化碳在水中的溶液的混合是按照下面的比例進(jìn)行，即氨和3-甲硫基丙醛在混合物中的摩爾比是1.2-6∶1.0，優(yōu)選2.0-4.0∶1.0，特別優(yōu)選2.5-3.0∶1.0。
反應(yīng)可在環(huán)境溫度或高于環(huán)境溫度的條件下進(jìn)行，優(yōu)選高于60℃，優(yōu)選在80-140℃之間。優(yōu)選溫度在80-130℃之間，最好選擇90-120℃。盡管反應(yīng)可在任何希望的壓力下進(jìn)行，但最好反應(yīng)在較高壓力下進(jìn)行；實(shí)驗(yàn)證明壓力達(dá)到2×106Pa都是有利的，優(yōu)選壓力高于反應(yīng)混合物的平衡壓2×105-3×105Pa。反應(yīng)時(shí)間依賴(lài)于反應(yīng)條件，特別是溫度和反應(yīng)物量的比。
在操作方式上，最好將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液加入到含有這些物質(zhì)的反應(yīng)混合物中，即，此反應(yīng)混合物在這些反應(yīng)溶液加入之前已有全部或部分的乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)，并讓反應(yīng)在此混合物中進(jìn)行。
最好采用連續(xù)反應(yīng)方式，為此循環(huán)反應(yīng)混合物，在這個(gè)回路中，連續(xù)地將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液在兩個(gè)相鄰的位置加入，并且將一定比例的反應(yīng)混合物連續(xù)地從此回路的另一個(gè)位置抽出。盡管加入回路中的溶液與循環(huán)的反應(yīng)混合物的混合比可以是任何比例，但優(yōu)選混合比如下，每體積份的溶液應(yīng)存在幾體積份的反應(yīng)混合物，可以是1000或更多，優(yōu)選5-100份，特別優(yōu)選10-25份。迅速地將加到回路中的溶液與再循環(huán)的反應(yīng)混合物充分混合對(duì)反應(yīng)是有利的；這可通過(guò)使用混合噴頭，靜態(tài)混合器，以高循環(huán)速率，或所有上述措施的組合實(shí)現(xiàn)。從回路中移出部分的反應(yīng)混合物可以是沒(méi)有反應(yīng)完全的，優(yōu)選這部分在第二個(gè)反應(yīng)器中用一定的時(shí)間完成反應(yīng)。如果每體積份的溶液只存在少于5體積份的反應(yīng)混合物，則反應(yīng)起始物有發(fā)生聚合的危險(xiǎn)，混合物顏色變暗，出現(xiàn)沉淀，并因此出現(xiàn)產(chǎn)率下降和/或工藝上的波動(dòng)。
依照本發(fā)明，按上述方法或其它方法制備的5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲可進(jìn)一步反應(yīng)生成甲硫氨酸的堿金屬鹽或任選地再進(jìn)一步生成甲硫氨酸。本發(fā)明因此還涉及在含有堿金屬和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，并任選地進(jìn)一步反應(yīng)生成甲硫氨酸的制備甲硫氨酸或其堿金屬鹽的方法，其中，水解要在每摩爾5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲存在至少0.1摩爾，優(yōu)選至多7摩爾的氨的存在下開(kāi)始。本發(fā)明還涉及在含有堿金屬和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，并任選地進(jìn)一步反應(yīng)生成甲硫氨酸的制備甲硫氨酸或其堿金屬鹽的方法，其中，水解要在金屬鋯或含有至少10wt.％鋯的鋯合金存在下進(jìn)行。
特別優(yōu)選依照本發(fā)明的兩個(gè)方法結(jié)合使用。
顯而易見(jiàn)地，如果水解在一開(kāi)始有金屬和二氧化碳存在下進(jìn)行是有利的，即，優(yōu)選在堿金屬化合物的混合物存在下進(jìn)行，優(yōu)選的堿金屬化合物是堿金屬的碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，其中堿金屬優(yōu)選鉀和鈉。堿金屬和二氧化碳的量至少應(yīng)為化學(xué)計(jì)量，基于乙內(nèi)酰脲。這個(gè)量可遠(yuǎn)高于化學(xué)計(jì)量。以乙內(nèi)酰脲為基，過(guò)量使用的摩爾比是約為3∶1；理論上，過(guò)量越多越有利，但在實(shí)際操作中，優(yōu)選比例為1.5∶1～2∶1。依照本發(fā)明，再加入少量的氨，同樣是以銨化合物的形式加入。特別優(yōu)選，在水解開(kāi)始時(shí)，每摩爾5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲中存在最多7摩爾氨(包括銨化合物)。因此，水解實(shí)際上無(wú)副產(chǎn)物形成，且產(chǎn)率很好，另一方面，幾乎沒(méi)有或沒(méi)有堿金屬的碳酸鹽沉淀出來(lái)。優(yōu)選地，在水解過(guò)程中，將氨和/或二氧化碳，任選與水一起從系統(tǒng)中移出。因此反應(yīng)條件可控制為非常有利的方式以使無(wú)堿金屬碳酸鹽沉淀出來(lái)并使反應(yīng)進(jìn)行完全。最好水解裝置本身是含鋯的裝置(由鋯或鋯合金制成)。已經(jīng)確信鋯對(duì)水解有很好的影響，假設(shè)它是催化劑。另一方面的優(yōu)點(diǎn)在于，這種裝置具有高度的耐用性，因此，使用鋯裝置與其它裝置相比不會(huì)帶來(lái)依賴(lài)于裝置的缺點(diǎn)。
水解過(guò)程優(yōu)選在120-250℃，相應(yīng)的，5×105-3×106Pa的條件下進(jìn)行。在這個(gè)條件范圍內(nèi)可得到很好的轉(zhuǎn)化率并很少有副產(chǎn)物形成。還優(yōu)選堿金屬化合物的用量至少與5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲等摩爾。在這種條件下，除了完全水解，實(shí)際上可得到大量甲硫氨酸的堿金屬鹽。優(yōu)選地，水解溶液在開(kāi)始時(shí)已經(jīng)含有甲硫氨酸或其鹽；這樣，同樣有好的影響，假設(shè)它對(duì)水解有自動(dòng)催化作用。
使用這種操作方法，實(shí)際上所有的氨和二氧化碳在水解過(guò)程中或水解之后都要從水解溶液中移走，這樣可使水解產(chǎn)物以基本上無(wú)氨和二氧化碳的形式移出。
在這種情況下，也優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。特別優(yōu)選將至今介紹的方法結(jié)合使用，特別是作為連續(xù)的方法，其中二氧化碳和氨可循環(huán)使用。
下面本發(fā)明將詳細(xì)描述乙內(nèi)酰脲的水解；理論上，各個(gè)細(xì)節(jié)的詳細(xì)說(shuō)明也可用于上面的一般方法。下面描述的是再生產(chǎn)相應(yīng)的鉀化合物的方法，因?yàn)樗亲顑?yōu)選的方案。
依照本發(fā)明，在氫氧化鉀，碳酸鉀和/或碳酸氫鉀或它們的混合物存在下，并在過(guò)量的氨，二氧化碳，碳酸，氰酸或它們的混合物存在下，在水中，溫度120-250℃，壓力5×105-3×106Pa的條件下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲可得到甲硫氨酸的鉀鹽。優(yōu)選地，水解在1-15摩爾(基于乙內(nèi)酰脲)一種或幾種鉀化合物(例如，KOH，KHCO3，K2CO3，甲硫氨酸鉀)存在下進(jìn)行。在水解過(guò)程中或水解后，優(yōu)選將產(chǎn)生的氨或還存在的氨和/或二氧化碳全部或部分地從反應(yīng)體系中移出。理論上，可使用任何5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲；但優(yōu)選使用一種，即從上述方法獲得的乙內(nèi)酰脲。
優(yōu)選地，在水解開(kāi)始時(shí)，氨與二氧化碳的摩爾比是1.1∶8.0。優(yōu)選氨與乙內(nèi)酰脲的摩爾比是0.2∶5。在描述的操作方法中，可直接從上述乙內(nèi)酰脲的制備過(guò)程中得到氨和二氧化碳，所以，從乙內(nèi)酰脲制備過(guò)程得到的乙內(nèi)酰脲與所帶的一些氨和二氧化碳一起被引入水解階段，如果需要，可將其中氨和/或二氧化碳調(diào)到不同的濃度。
按照本發(fā)明的方法，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲可在120-250℃進(jìn)行，優(yōu)選150-200℃，特別優(yōu)選160-180℃；在反應(yīng)中壓力可以是5×105-3×106Pa，優(yōu)選5×105-106Pa，特別優(yōu)選7×105-9×105Pa。
水解優(yōu)選在帶連接件的蒸汽加熱塔中進(jìn)行，其中內(nèi)壁和連接件是由鋯或至少含10wt.％的鋯的鋯合金組成。優(yōu)選地，將5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲引入塔頂，其速率是可從塔底得到相應(yīng)量的水解產(chǎn)物，甲硫氨酸鈉，即水解在塔底定量進(jìn)行。氣體組分水蒸氣，氨和二氧化碳優(yōu)選從塔頂移出，并貯存在氨/二氧化碳溶液中用于制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。
依據(jù)本發(fā)明，氫氧化鉀，碳酸鉀和/或碳酸氫鉀的水溶液中鉀離子含量為每升水解溶液中100-200g，優(yōu)選140-160g，用于水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲，裝置壁和連接件由鋯組成對(duì)水解有很好的催化作用，因此可使水解大量發(fā)生而不產(chǎn)生副產(chǎn)物。優(yōu)選地，在連續(xù)方法中，在甲硫氨酸固體分離后可接著進(jìn)行母液回收；根據(jù)溶解性可知，母液中還會(huì)含有甲硫氨酸，因此這對(duì)本方法也是有利的。
反應(yīng)溶液在水解塔中的平均停留時(shí)間優(yōu)選為10-20分鐘。鉀離子量與5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲+甲硫氨酸之和的摩爾比最好至多10，優(yōu)選1.3-5，更優(yōu)選1.5-2。用這種操作方式在反應(yīng)溶液中獲得的甲硫氨酸鉀的產(chǎn)率通常為99.0-100％。甲硫氨酸鉀的濃度可通過(guò)適當(dāng)選擇乙內(nèi)酰脲濃度或稀釋或濃縮水解后獲得的溶液來(lái)調(diào)節(jié)。
本發(fā)明還包括將甲硫氨酸從甲硫氨酸的堿金屬鹽中釋放的方法，優(yōu)選從上述操作方法獲得類(lèi)型的水溶液中釋放。因此，本發(fā)明還涉及用二氧化碳從甲硫氨酸金屬鹽的水溶液中釋放甲硫氨酸的方法，其中，在釋放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶液中加入了除泡劑。本發(fā)明還涉及用二氧化碳從甲硫氨酸金屬鹽的水溶液中釋放甲硫氨酸的方法，其中，反應(yīng)在具有攪拌子的反應(yīng)器中充分?jǐn)嚢璧臈l件下進(jìn)行，或具有準(zhǔn)理想混合的攪拌反應(yīng)器中進(jìn)行。
優(yōu)選將兩個(gè)方法結(jié)合使用。所有具有抑制泡沫功能的化合物都可用作除泡劑。優(yōu)選將除泡劑以分散液的形式加入到溶液中。其結(jié)果是在溶液中很好地分散而不是集中在水溶液的表面。因此，提高了除泡劑對(duì)釋放甲硫氨酸的好的作用，特別是它能抑制形成細(xì)葉狀或薄片狀的產(chǎn)物?？傻玫焦腆w球形晶體，大多數(shù)具有直徑為100～200μm。優(yōu)選加入除泡劑的濃度為1,000～10,000ppm，基于全部甲硫氨酸(甲硫氨酸+甲硫氨酸鹽，轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸)。
當(dāng)使用二氧化碳從水溶液中釋放甲硫氨酸時(shí)，優(yōu)選通過(guò)在底部的噴嘴設(shè)備向水溶液中通入二氧化碳。這樣可增加甲硫氨酸的釋放。而且，釋放優(yōu)選在1×105-3×106Pa的壓力下，和0-100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
優(yōu)選使用基本上無(wú)氨的水溶液。
后一個(gè)方法也優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行。描述的操作方法優(yōu)選結(jié)合上述制備甲硫氨酸堿金屬鹽的操作方法進(jìn)行，特別優(yōu)選上述所有方法結(jié)合進(jìn)行。
下面的釋放甲硫氨酸的描述是以優(yōu)選的D，L-甲硫氨酸鉀鹽為基礎(chǔ)進(jìn)行的，盡管其他堿金屬鹽也可以，例如鈉鹽。這里優(yōu)選的或一般工藝條件仍適合上述一般的操作方法。
在通過(guò)向5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的水解溶液中通入二氧化碳而從D，L-甲硫氨酸鉀鹽中釋放甲硫氨酸的過(guò)程中，優(yōu)選溶液不含氨。優(yōu)選地，此溶液含有溶解的甲硫氨酸。還可存在一定量的碳酸鉀和碳酸氫鉀。此溶液，如果需要，可在通入二氧化碳之前用活性炭純化。通入二氧化碳通常在0-100℃，優(yōu)選20-35℃和1×105-3×106Pa，優(yōu)選2×105-5×105Pa的條件下進(jìn)行。向反應(yīng)混合物通入二氧化碳直到pH約為7-9，優(yōu)選達(dá)到7.5-8.5和/或直到D，L-甲硫氨酸沉淀完全。優(yōu)選將二氧化碳直接從反應(yīng)器底部通入或優(yōu)選使用噴嘴設(shè)備以極細(xì)的分散的形式通入。反應(yīng)器優(yōu)選具有攪拌子的反應(yīng)器或準(zhǔn)理想攪拌反應(yīng)器。而且，優(yōu)選在連續(xù)方式中，除泡劑可增加產(chǎn)量。除泡劑的加入量至少為1,000并優(yōu)選可達(dá)到10,000ppm，優(yōu)選為3,000～5,000ppm，基于反應(yīng)液中存在的總甲硫氨酸的量，特別優(yōu)選以水乳液的形式加入。優(yōu)選將釋放出的甲硫氨酸從母液中分出，干燥后基本上無(wú)粉末，且具有很好的流動(dòng)性和高堆密度。甲硫氨酸的顆粒直徑主要在100～200μm。使用此操作方法，分離的D，L-甲硫氨酸的產(chǎn)率通常為98-100％。D，L-甲硫氨酸分離，優(yōu)選過(guò)濾后的母液，可任意地經(jīng)濃縮和/或排出CO2后，再用于水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲。
下面將結(jié)合附圖和實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。


附圖1是連續(xù)制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的方法草圖；附圖2是連續(xù)水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲制備甲硫氨酸堿金屬鹽的方法草圖；且附圖3是連續(xù)從D，L-甲硫氨酸金屬鹽中釋放并分離D，L-甲硫氨酸的方法草圖。
具體實(shí)施例方式
為了簡(jiǎn)便，次要組分如過(guò)量的NH3/CO2，在從反應(yīng)器中移出時(shí)未在圖中標(biāo)出。
實(shí)施例1-4制備5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的實(shí)施例附圖1中顯示了實(shí)施例1-4的一般方法。在這個(gè)連續(xù)操作方式中，氰化氫與3-甲硫基丙醛通過(guò)噴嘴1混合并進(jìn)入下游的靜態(tài)混合器2。氨和二氧化碳在水中的溶液，這些組分也可從后面的步驟循環(huán)得到，在混合反應(yīng)器3中制備。將兩個(gè)混合物連續(xù)引入在循環(huán)反應(yīng)器中反應(yīng)混合物。在混合器4中與循環(huán)反應(yīng)混合物溶液進(jìn)行短暫的充分的混合。循環(huán)反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)熱交換器5調(diào)節(jié)到所需的溫度，由6泵出。適摩爾的反應(yīng)混合物不斷地從循環(huán)中移出。此部分進(jìn)入二級(jí)反應(yīng)器7完成反應(yīng)。然后可將所得反應(yīng)產(chǎn)物輸送，可以是立即進(jìn)行，到進(jìn)入下一個(gè)反應(yīng)階段。
實(shí)施例1使用附圖1中的設(shè)備。開(kāi)始時(shí)，將水加熱到90℃循環(huán)；將在10摩爾3-甲硫基丙醛中含有10.5摩爾氰化氫的溶液和含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳的碳酸銨水溶液6.8升每隔1小時(shí)加入到循環(huán)中。在循環(huán)體系中的循環(huán)量是每小時(shí)300升。反應(yīng)溫度保持在90℃，壓力為1.4×106Pa。與進(jìn)入循環(huán)相應(yīng)體積的反應(yīng)混合物從循環(huán)體系中移出并進(jìn)入二級(jí)反應(yīng)。在循環(huán)體系中的平均停留時(shí)間是10分鐘，在二級(jí)反應(yīng)中是2小時(shí)?；谑褂玫?-甲硫基丙醛的量，5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲或可皂化為甲硫氨酸的化合物的產(chǎn)率為99.8％。(具體地說(shuō)，基于3-甲硫基丙醛，是將它計(jì)為100％)。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的同樣方法操作，只是含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳在室溫下的飽和的碳酸銨溶液，在開(kāi)始時(shí)代替水進(jìn)行循環(huán)。產(chǎn)率是99.7％。
實(shí)施例3按照實(shí)施例1的同樣方法操作，只是在循環(huán)體系中和二級(jí)反應(yīng)中的溫度保持在115℃。壓力為1.6×106Pa。在循環(huán)體系中的循環(huán)量是每小時(shí)150升。在循環(huán)體系中的平均停留時(shí)間是6分鐘，在二級(jí)反應(yīng)中是20分鐘。所得產(chǎn)率是99.9％。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1的同樣方法操作，只是將在10摩爾3-甲硫基丙醛中含有10.1摩爾氰化氫的溶液和含有5.5wt.％氨和8.5wt.％二氧化碳的6.8升碳酸銨水溶液每隔1小時(shí)加入到循環(huán)中。在循環(huán)體系和后面的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度保持在115℃。壓力為1.6×106Pa。在循環(huán)體系中的流動(dòng)速率是每小時(shí)150升；在循環(huán)體系中的平均停留時(shí)間是6分鐘，在二級(jí)反應(yīng)中是40分鐘。所得產(chǎn)率是99.8％。
實(shí)施例5和6實(shí)施例5和6是制備甲硫氨酸鉀溶液制備甲硫氨酸鉀鹽溶液的一般方法也在附圖1中。
實(shí)施例5對(duì)比例，使用沒(méi)有鋯連接件的加壓裝置。
使用泵壓，在蒸汽下，將100kg的碳酸氫鉀水溶液和41kg5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲在400升水中的溶液每隔1小時(shí)加入到連續(xù)加壓的由特殊鋼制成的塔8中(參見(jiàn)附圖2)。反應(yīng)混合物被加熱到180℃且平均停留時(shí)間為15分鐘，壓力為8×105Pa。借助加壓維持閥將釋放出的氨和二氧化碳從反應(yīng)器塔頂移出。反應(yīng)溶液在加壓反應(yīng)器的底部減壓并用熱交換器9冷卻。每小時(shí)得到41.9kg的甲硫氨酸鉀鹽溶液(理論產(chǎn)率的94.5％)。
實(shí)施例6使用附圖2的裝置，包括含鋯連接件的加壓塔。
使用泵，將在按照附圖1制備乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)溶液1600升中的553kg的5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲和3550升碳酸鉀/碳酸氫鉀和氫氧化鉀的水溶液，此溶液從分離出甲硫氨酸固體后的循環(huán)母液中得到，其中鉀含量為每升140g，且剩余甲硫氨酸含量為每升120g，每隔1小時(shí)加入到加壓的水解塔8的頂部，此塔帶鋯連接件。反應(yīng)溫度是165℃；反應(yīng)壓力是7×105Pa。氨和二氧化碳從塔頂?shù)谋３謮毫Φ拈y門(mén)釋放出并再供合成5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲使用。
在壓力裝置底部，每小時(shí)獲得5150升混合水溶液，此溶液含有96.5g/L的鉀和175g/L的甲硫氨酸(從整體上看，相當(dāng)于系統(tǒng)中增加甲硫氨酸的量為476kg/h)，產(chǎn)率100％。反應(yīng)溶液通過(guò)熱交換器9冷卻并進(jìn)入甲硫氨酸的釋放。
實(shí)施例7從D，L-甲硫氨酸鉀鹽釋放D，L-甲硫氨酸的實(shí)施例(附圖3)每小時(shí)將含有83.6kg D，L-甲硫氨酸鉀鹽的水溶液(5-(2-甲硫基乙基)-乙內(nèi)酰脲的水解溶液)686升和39.77kg循環(huán)的甲硫氨酸和鉀化合物連續(xù)加入到容量為340升的攪拌反應(yīng)器10中。同時(shí)，從反應(yīng)器底部通入二氧化碳以使反應(yīng)器內(nèi)壓力為2×105-3×105Pa。類(lèi)似地，每小時(shí)向反應(yīng)器中進(jìn)入水乳液形式的除泡劑0.38kg；這個(gè)量相當(dāng)于每公斤總的甲硫氨酸中含有3940ppm的除泡劑。反應(yīng)溫度保持在25℃。為了在反應(yīng)器中保持一恒定的水平，相應(yīng)于加入量的反應(yīng)混合物要從反應(yīng)器下部移出。移出的懸浮液過(guò)濾，每小時(shí)得到D，L-甲硫氨酸固體(以干重計(jì)算)66.5kg，且含有D，L-甲硫氨酸剩余含量為39.77kg的母液可作為皂化劑再循環(huán)到乙內(nèi)酰脲的水解步驟。產(chǎn)率為理論值。
權(quán)利要求
1.一種從甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶液中制備甲硫氨酸的方法，所述方法包括向含甲硫氨酸堿鹽的水溶液中加除泡劑并用二氧化碳釋放甲硫氨酸。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述釋放在具有攪拌子的反應(yīng)器中充分?jǐn)嚢璧臈l件下進(jìn)行，或具有準(zhǔn)理想混合的攪拌反應(yīng)器中進(jìn)行。
3.一種從甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶液中制備甲硫氨酸的方法，所述方法包括在具有攪拌子的反應(yīng)器中充分?jǐn)嚢璧臈l件下進(jìn)行，或具有準(zhǔn)理想混合的攪拌反應(yīng)器中釋放甲硫氨酸，且在釋放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶液中加入了除泡劑。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于除泡劑以分散液的形式加入。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于除泡劑的濃度為1,000～10,000ppm，基于甲硫氨酸的總重量。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過(guò)在底部的噴嘴設(shè)備向水溶液中通入二氧化碳。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于釋放在1-30bar的壓力下進(jìn)行。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于釋放在0-100℃的溫度下進(jìn)行。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用可按照權(quán)利要求31的方法得到的甲硫氨酸堿金屬鹽溶液作水溶液。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于水溶液基本上無(wú)氨。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于該方法連續(xù)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從甲硫氨酸堿金屬鹽的水溶液中制備甲硫氨酸的方法，所述方法包括向含甲硫氨酸堿鹽的水溶液中加除泡劑并用二氧化碳釋放甲硫氨酸。
文檔編號(hào)C07C319/28GK1636975SQ20041009461
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期1996年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月18日
發(fā)明者F·蓋吉, B·哈斯伯格, H-J·哈塞爾巴赫, K·亨茨徹爾, K·霍斯馬徹, M·科弗, S-P·曼斯費(fèi)爾德, H·坦納, F·塞森, J·宛羅貝斯, K·威利吉羅特 申請(qǐng)人:底古薩股份公司