專利名稱：高純度頭孢替安酯及其二鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素藥物領(lǐng)域，具體而言，涉及-鹽的制備方法。
-種高純度頭孢替安酯及其二鹽酸
背景技術(shù)：
頭孢替安酯(Cefotiamhexetil，式 I)，化學名稱為(6R，7R) _7-[2_(2_ 氨基噻 唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-IH-四氮唑-5-基]硫]甲 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸1_ (環(huán)己烷氧基碳酰氧基) 乙酯，由日本Takeda公司研發(fā)，1990年在日本由武田公司以商品名Taketiam上市，1994年 在法國Sanofi-Aventis公司以商品名Texodil上市。目前已經(jīng)在菲律賓和韓國上市。頭孢替安酯系注射用頭孢替安(式III)或其鹽(式II)與碳酸-1-碘乙酯環(huán)己 酯(式IV)化而成的口服抗生素。本品自身并無抗菌作用，是口服后在腸道粘膜迅速水解為 頭孢替安(CTM)而被吸收。頭孢替安對革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌 素相同，而且對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。對臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、 肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌等多種細菌均有較強的抗菌活性。本品能夠治療敏 感菌引起的下述感染咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋茵性尿 道炎、膿性痤瘡、癤腫、丹毒、肛周膿腫、乳腺炎、眼部感染、中耳炎等。
權(quán)利要求
一種制備具有式(I)的高純度頭孢替安酯的方法，其中，M＝Na、K其特征在于，所述方法包括以式(II)的頭孢替安鹽為原料，在碳酸鹽，優(yōu)選為碳酸鉀的存在下，使其與式(IV)的碳酸 1 碘乙酯環(huán)己酯在有機溶劑中反應，得到頭孢替安酯，其中，所述有機溶劑優(yōu)選為N，N 二甲基甲酰胺(DMF)或N，N 二甲基乙酰胺(DMA)。F2009101623935C0000011.tif,F2009101623935C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述頭孢替安鹽包括頭孢替安鉀鹽、頭孢 替安鈉鹽及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碳酸-1-碘乙酯環(huán)己酯的摩爾量 為所述頭孢替安鹽的摩爾量的1 3倍，優(yōu)選地為1. 2 2倍；所述碳酸鉀的摩爾量為所述 頭孢替安鹽的摩爾量的0. 26 2. 3倍；優(yōu)選地為0. 5 1. 28倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述反應的溫度為-15 5°C， 優(yōu)選地為-10 0°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于，所述方法進一步包括將得到的 頭孢替安酯加入良性溶解溶劑和析晶溶劑中，在O 30°C下，優(yōu)選地在10 25°C下，更優(yōu) 選地在15 20°C下結(jié)晶1 3小時。-項所述的方法，其特征在于，所述良性溶解溶劑包括甲醇、乙 氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選地包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯、
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任- 、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二 氯甲烷中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任--項所述的方法，其特征在于，所述析晶溶劑包括乙醚、異丙醚、石油醚和正己烷中的一種或幾種；優(yōu)選地包括乙醚、異丙醚中的一種或多種。
8.一種制備頭孢替安酯二鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要 求1 7任一項所述的方法制備的頭孢替安酯溶于含有氯化氫的反應溶劑和析晶溶劑中， 在5 30°C下結(jié)晶1 2小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述反應溶劑包括甲醇、二氯甲烷、丙酮 中的一種或幾種；所述析晶溶劑包括異丙醇、異丙醚、乙醚中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備以下式(I)的高純度頭孢替安酯的方法，該法包括以頭孢替安鹽為原料，在碳酸鹽存在下，使其與碳酸-1-碘乙酯環(huán)己酯在有機溶劑中反應，得到高純度頭孢替安酯產(chǎn)品。本發(fā)明還提供一種制備頭孢替安酯二鹽酸鹽的方法，該法包括將頭孢替安酯溶于含有氯化氫的反應溶劑和析晶溶劑中，在5～30℃下結(jié)晶1～2小時。本發(fā)明的方法簡單易行，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，不需要特殊設備，成本低；根據(jù)本發(fā)明的方法制得的頭孢替安酯及其二鹽酸鹽純度高、雜質(zhì)低、收率高。
文檔編號C07D501/36GK101993449SQ20091016239
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月13日
發(fā)明者吳起娟, 周月廣, 毛文金, 閆松, 陳劍 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司