一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本申請公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括步驟：a)酯化反應(yīng)：由肌酸制備得到肌酸乙酯；b)成鹽反應(yīng)：由肌酸乙酯在鹽酸的作用下成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。本發(fā)明采用兩步法合成肌酸乙酯鹽酸鹽，工藝過程易于操作，污染少，以液體酸或固體酸取代氯化氫、乙酰氯和氯化亞砜等強(qiáng)揮發(fā)性的酸，環(huán)保安全。
【專利說明】 —種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]肌酸即甲基胍基甘氨酸，是存在于人體內(nèi)的一種氨基酸，能夠輔助為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。它可以快速提供能量，還能增加力量，增長肌肉、加快疲勞恢復(fù)。肌酸也可用于制備藥物，對于多種代謝功能紊亂癥均有一定療效。肌酸主要存在于魚、肉等食物中，但數(shù)量很少，因此肌酸作為一種補(bǔ)劑大受歡迎。
[0003]但是肌酸存在水溶性和滲透性低的特點(diǎn)，直接服用吸收較差，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，將其制備成為肌酸乙酯鹽酸鹽，更利于其吸收。
[0004]美國的生物化學(xué)雜志(J.B1l.Chem.1922.54.671.)發(fā)表的A.ff.Dox等的研究所表述的計(jì)肌酸乙酯鹽酸鹽的制備，是將干燥過的肌酸，置于無水乙醇中，在常溫下通入氯化氫至飽和，攪拌數(shù)小時(shí)析出結(jié)晶，然后將其進(jìn)行抽濾，吸去氯化氫氣體，即得到肌酸乙酯鹽酸鹽。但在乙醇中通入氯化氫至飽和，使得氯化氫的用量大大超過理論用量，不僅易造成環(huán)境污染和物料損失，而且大量的氯化氫的存在會(huì)吸收更多的水分，使得產(chǎn)品難以干燥，還增加了生成肌酐鹽酸鹽的機(jī)會(huì)，降低了產(chǎn)品的純度。
[0005]中國專利申請CN200410064672.5中公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制造工藝，用99%乙醇和氯化氫混合制成8% -10%的溶液，加入干燥肌酸，而后分離。該方法同樣使用了大量的氣態(tài)氯化氫，易造成環(huán)境污染和物料損失。
[0006]郭春云等，在肌酸乙酯鹽酸鹽的合成研究中采用在無水乙醇中通入氯化氫氣體，加入一水肌酸攪拌反應(yīng)，低溫冷卻，抽濾分離晶體，真空干燥，獲得肌酸乙酯鹽酸鹽，該方法優(yōu)化了工藝條件，但其同樣具有上述缺點(diǎn)。
[0007]美國專利US6897334B2中公開了一種“使用肌酸生產(chǎn)肌酸酯產(chǎn)品”的生產(chǎn)方法，將乙酰氯逐滴加入乙醇或添加了乙酸乙酯的乙醇中，隨后將肌酸加入到冷卻的乙醇中，生成肌酸乙酯鹽酸鹽。但是使用乙酰氯有兩個(gè)缺點(diǎn):首先反應(yīng)速度慢，因此反應(yīng)時(shí)間長。再有，乙酰氯參與反應(yīng)后有水生成，造成產(chǎn)物部分降解。
[0008]中國專利申請CN200610014797.6中公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制造工藝，用乙醇為溶劑，滴加氯化亞砜，加入無水肌酸，先低溫?cái)嚢杈鶆?，后加熱反?yīng)，分離產(chǎn)物。在反應(yīng)過程中，氯化亞砜會(huì)釋放氯化氫和二氧化硫，對環(huán)境產(chǎn)生危害。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足。
[0010]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0011]本申請實(shí)施例公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括步驟:
[0012]a)、酯化反應(yīng):由肌酸制備得到肌酸乙酯；
[0013]b)、成鹽反應(yīng):由肌酸乙酯在鹽酸的作用下成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。
[0014]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟a)中，肌酸通過酯化反應(yīng)，在催化劑作用下脫水制備得到肌酸乙酯。
[0015]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟a)具體包括:肌酸在溶劑一中溶解，在0-5°C環(huán)境中加入催化劑，攪拌10-20分鐘，升溫至40-80°C，發(fā)生酯化反應(yīng)，回流4-10h，制備得到肌酸乙酯。
[0016]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述溶劑一為乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合物中的一種，催化劑為硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、強(qiáng)酸樹脂中的一種。
[0017]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述硫酸的濃度為85% -98%,所述強(qiáng)酸樹脂的型號為 D061，NKC-9, HD-8, D002, D006,005CR, CAT601, C005，或 CAT600。
[0018]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述肌酸與溶劑一的質(zhì)量/體積比為1:1?1:100，所述肌酸與催化劑的質(zhì)量比為1:0.1?1:10。
[0019]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟b)具體包括:肌酸乙酯在溶劑二中溶解，在0_25°c環(huán)境中逐滴加入鹽酸，攪拌2_4h，成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。
[0020]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述肌酸乙酯與溶劑二的質(zhì)量/體積比為1:1?1:100，所述肌酸乙酯與鹽酸的摩爾比為1:1?1:5。
[0021]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述溶劑二為乙醇、乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯混合溶劑中的一種。
[0022]優(yōu)選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述鹽酸濃度為10%?37%。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:本發(fā)明采用兩步法合成肌酸乙酯鹽酸鹽，工藝過程易于操作，污染少，以液體酸或固體酸取代氯化氫、乙酰氯和氯化亞砜等強(qiáng)揮發(fā)性的酸，環(huán)保安全。

【具體實(shí)施方式】
[0024]本發(fā)明通過下列實(shí)施例作進(jìn)一步說明:根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
[0025]實(shí)施例1
[0026]酯化反應(yīng):13.1g肌酸在260ml乙醇中溶解，在(TC環(huán)境中加入20g強(qiáng)酸樹脂HD_8，5°C下攪拌10分鐘，升溫至80°C，回流7h，制備得到肌酸乙酯，純度達(dá)99.5%。
[0027]成鹽反應(yīng):15.9g肌酸乙酯在159ml乙醇中溶解，在2 °C環(huán)境中逐滴加入12ml37 %的鹽酸，攪拌4h，制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽，純度達(dá)99.1 %。
[0028]實(shí)施例2
[0029]酯化反應(yīng):13.1g肌酸在522ml乙醇-乙酸乙酯中溶解，在3°C環(huán)境中加入40g對甲苯磺酸，2°C下攪拌14分鐘，升溫至60°C，回流8h，制備得到肌酸乙酯，純度達(dá)98.8%。
[0030]成鹽反應(yīng):15.9g肌酸乙酯在10ml乙酸乙酯中溶解，在10°C環(huán)境中逐滴加入20ml 30%的鹽酸，攪拌2h，制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽，純度達(dá)98.5 %。
[0031]實(shí)施例3:
[0032]酯化反應(yīng):13.lg肌酸在70ml乙醇中溶解分散，在5°C環(huán)境中加入10g濃硫酸，0°C下攪拌20分鐘，升溫至40°C，回流4h，制備得到肌酸乙酯，純度達(dá)85.6%。
[0033]成鹽反應(yīng):15.9g肌酸乙酯在800ml乙醇-乙酸乙酯混合溶劑中溶解，在25°C環(huán)境中逐滴加入50ml 10%的鹽酸，攪拌4h，制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽，純度達(dá)99.7%。
[0034]需要說明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關(guān)系術(shù)語僅僅用來將一個(gè)實(shí)體或者操作與另一個(gè)實(shí)體或操作區(qū)分開來，而不一定要求或者暗示這些實(shí)體或操作之間存在任何這種實(shí)際的關(guān)系或者順序。而且，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括一個(gè)……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的過程、方法、物品或者設(shè)備中還存在另外的相同要素。
[0035]以上所述僅是本申請的【具體實(shí)施方式】，應(yīng)當(dāng)指出，對于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本申請?jiān)淼那疤嵯?，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本申請的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟: a)、酯化反應(yīng):由肌酸制備得到肌酸乙酯； b)、成鹽反應(yīng):由肌酸乙酯在鹽酸的作用下成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟a)中，肌酸通過酯化反應(yīng)，在催化劑作用下脫水制備得到肌酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟a)具體包括:肌酸在溶劑一中溶解，在0-5°C環(huán)境中加入催化劑，攪拌10-20分鐘，升溫至40-80°C，發(fā)生酯化反應(yīng)，回流4-10h，制備得到肌酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述溶劑一為乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合物中的一種，催化劑為硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、強(qiáng)酸樹脂中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述硫酸的濃度為 85% -98%，所述強(qiáng)酸樹脂的型號為 D061，NKC-9，HD-8，D002，D006，005CR, CAT601,C005,或 CAT600。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述肌酸與溶劑一的質(zhì)量/體積比為1:1?1:100,所述肌酸與催化劑的質(zhì)量比為1:0.1?1:10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟b)具體包括:肌酸乙酯在溶劑二中溶解，在0-25°C環(huán)境中逐滴加入鹽酸，攪拌2-4h，成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述肌酸乙酯與溶劑二的質(zhì)量/體積比為1:1?1:100，所述肌酸乙酯與鹽酸的摩爾比為1:1?1:5。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述溶劑二為乙醇、乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯混合溶劑中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述鹽酸濃度為10%?37%。
【文檔編號】C07C277/08GK104262203SQ201410452092
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月5日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 弓旻 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司