] (6)將步驟（5)制備得到的小丸填充入明膠2#膠囊殼。
[0041] 對(duì)比例3 參照中國專利CN101513403A實(shí)施例2處方制備小丸：
制備方法： (1) 包載藥層：取乙醇將碳酸鎂溶解，加入埃索美拉唑鎂，攪拌至溶解，攪拌下加入處方 量的聚乙烯吡咯烷酮，待完全溶解后，加入十二烷基硫酸鈉，攪拌至形成均一溶液，藥物層 包衣在流化床包衣機(jī)中進(jìn)行，包衣過程控制風(fēng)機(jī)頻率28,物料溫度37 °C，進(jìn)風(fēng)溫度55 °C，霧 化壓力〇· 22MPa，供液速率12rpm ; (2) 包隔離層：先用乙醇將碳酸鎂溶解，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌至完全溶解，蠕 動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有溶液均包衣完畢，包衣過程控制風(fēng)機(jī)頻率28,物料 溫度37°C，進(jìn)風(fēng)溫度55°C，霧化壓力0· 22MPa，供液速率12rpm ; (3) 包腸溶層：將滑石粉加入純化水中，攪拌使其充分分散，然后將其傾入Eudragit L30D-55水分散體中，過100目篩，邊攪拌邊緩慢加入檸檬酸三乙酯，保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，使成均 勻的混懸液，蠕動(dòng)泵輸送至流化床，噴霧包衣，直至所有混懸液均包衣完畢，包衣過曾控制 風(fēng)機(jī)頻率28,物料溫度37°C，進(jìn)風(fēng)溫度55°C，霧化壓力0· 22MPa，供液速率12rpm ; (4) 將步驟（3)制備得到的小丸填充入明膠2#膠囊殼。
[0042] 對(duì)比例4
制備方法：（1)按照對(duì)比例1方法包載藥層、隔離層和腸溶層；（2)應(yīng)用流化床裝置制 備修飾衣層，最后將微丸填充入明膠2#膠囊殼，即得埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊。
[0043] 對(duì)比例5
制備方法：（1)按照對(duì)比例1方法包載藥層、隔離層和腸溶層；（2)將步驟（1)制備的 小丸填充入海藻多糖膠囊殼，即得埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊。
[0044] 對(duì)比例6
制備方法：將埃索美拉唑鎂和部分羥丙甲纖維素干法混合，得到粉末狀物。在離心流體 包衣顆粒機(jī)中將空白丸芯用粉末狀物打底，同時(shí)噴霧羥丙甲纖維素水溶液。將制得的含藥 丸芯干燥，并在離心流體包衣顆粒機(jī)中用隔離層包裹，應(yīng)用流化床裝置制備腸溶包衣層和 修飾衣層，最后將微丸填充入海藻多糖膠囊殼，即得埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊。
[0045] 對(duì)比例7
制備方法：將埃索美拉唑鎂、部分羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉和吐溫80干法混合，得 到粉末狀物。在離心流體包衣顆粒機(jī)中將空白丸芯用粉末狀物打底，同時(shí)噴霧羥丙甲纖維 素水溶液。將制得的含藥丸芯干燥，并在離心流體包衣顆粒機(jī)中用隔離層包裹，應(yīng)用流化床 裝置制備腸溶包衣層和修飾衣層，最后將微丸填充入海藻多糖膠囊殼，即得埃索美拉唑鎂 腸溶微丸膠囊。
[0046] 對(duì)比例8
制備方法： (1)包載藥層：將羥丙甲纖維素溶解在水中，將埃索美拉唑鎂加入上述溶液中，攪拌分 散均勻；再將碳酸鈣和滑石粉均勻分散在水中；再將兩分散液混合，攪拌均勻，備用；將上 述混合液用流化床包到空白糖芯的表面，制備成含藥丸芯。
[0047] (2)包隔離層：在羥丙甲纖維素和滑石粉中加水配成混懸液，流化床包到含藥丸芯 上； (3)包腸溶層：把聚丙烯酸樹脂加入水中，攪拌，邊攪拌邊加入強(qiáng)氧化鈉溶解聚丙烯酸 樹脂，同時(shí)將溶液PH值控制在9. 0,將滑石粉和檸檬酸三乙酯加入剩下的純化水中，均勻分 散，將上述兩溶液混合，攪拌，形成均勻混懸液，最后將混懸液用流化床包到隔離層表面。
[0048] (4)包修飾衣層：在羥丙甲纖維素和硬脂酸鎂中加水配成混懸液，流化床包到腸溶 層上； (5)將步驟（4)制備得到的小丸填充入海藻多糖膠囊殼。
[0049] 對(duì)比例9
制備方法： (1)包載藥層：將羥丙甲纖維素溶解在水中，將埃索美拉唑鎂加入上述溶液中，攪拌分 散均勻；再將碳酸鈣和滑石粉均勻分散在水中；再將兩分散液混合，攪拌均勻，備用；將上 述混合液用流化床包到空白糖芯的表面，制備成含藥丸芯。
[0050] (2)包隔離層：在羥丙甲纖維素和滑石粉中加水配成混懸液，流化床包到含藥丸芯 上； (3)包腸溶層：將單硬脂酸甘油酯加熱到70°C，將吐溫80和檸檬酸三乙酯加入70°C 水中，分散均勻后加入到熔融的單硬脂酸甘油酯中，分散均勻，把純化水加入到上述分散液 中，邊攪拌邊冷卻到室溫備用；在分散液中加入聚丙烯酸樹脂，攪拌，形成均勻混懸液；將 制得的聚丙烯酸樹脂分散液用流化床包到含藥丸芯的表面。
[0051] (4)包修飾衣層：在羥丙甲纖維素和滑石粉中加水配成混懸液，流化床包到腸溶層 上； (5)將步驟（4)制備得到的小丸填充入海藻多糖膠囊殼。
[0052] 對(duì)比例10
制備方法：將埃索美拉唑鎂、部分羥丙甲纖維素和交聯(lián)聚維酮干法混合，得到粉末狀 物。在離心流體包衣顆粒機(jī)中將空白丸芯用粉末狀物打底，同時(shí)噴霧羥丙甲纖維素水溶液。 將制得的含藥丸芯干燥，并在離心流體包衣顆粒機(jī)中用隔離層包裹，應(yīng)用流化床裝置制備 腸溶包衣層和修飾衣層，最后將微丸填充入海藻多糖膠囊殼，即得埃索美拉唑鎂腸溶微丸 膠囊。
制備方法： (1)包載藥層：在流化床裝置中，將埃索美拉唑鎂、粘合劑和可有可無的其他藥學(xué)上可 接受輔料加入純化水配成混懸液，噴包于空白丸芯上，包衣過程中控制物料溫度在25°C~ 45°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴 完后，設(shè)定物料溫度為25°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出料； (2) 包隔離層：在流化床裝置中，將粘合劑和可有可無的其他藥學(xué)上可接受輔料加入 純化水配成混懸液，噴包于步驟（1)后的含藥丸芯上，包衣過程中控制物料溫度在25°C~ 45°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴 完后，設(shè)定物料溫度為25°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出料； (3) 包腸溶層：在流化床裝置中，先將除腸溶材料外的其他輔料分散在純化水中，再加 入腸溶材料，攪拌，形成混懸液，再將混懸液噴包于步驟（2)后已包隔離層的小丸上，包衣 過程中控制物料溫度在25°C~35°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包 衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度為25°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在 4.0%以下，出料； (4) 包修飾衣層：在流化床裝置中，將粘合劑、滑石粉和可有可無的其他藥學(xué)上可接受 的輔料加入純化水配成包衣液，噴包于步驟（3 )后已包腸溶層的小丸上,包衣過程中控制物 料溫度在25°C~35°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn) 行包衣，包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度為25°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出 料； (5) 將步驟（4)制備得到的小丸填充入膠囊殼。
[0054] 按下述方法分別測(cè)定上述腸溶微丸膠囊模擬產(chǎn)品上市包裝后在0時(shí)及在RH75 % ±5%，40°C ±2°C下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)的有關(guān)物質(zhì)含量。并進(jìn)一步考察本發(fā)明所述對(duì)比例 8~11膠囊在25°C、RH60%常溫常濕下長期貯存3年時(shí)的總雜和最大單雜含量。
[0055] 有關(guān)物質(zhì) 照《高效液相色譜法》（S0P-10022-00))測(cè)定。
[0056] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4. 6*150mm， 5 μ m);以磷酸鹽緩沖液（pH 8. 0) [I. 4g/L磷酸氫二鈉溶液，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為8. 0]為流 動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，照以下比例進(jìn)行梯度洗脫；
檢測(cè)波長為280nm ;柱溫30°C，流速為1.0 ml/min。取奧美拉唑?qū)φ掌泛蛫W美拉唑磺酰 化物對(duì)照品適量，精密稱定，用稀釋液(流動(dòng)相A-流動(dòng)相B為77:23 )溶解并稀釋制成每1ml 中各約含〇. 2mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液。取系統(tǒng)適用性溶液20 μ 1，注入液相色譜儀， 記錄色譜圖，奧美拉唑磺?；锓搴蛫W美拉唑峰的分離度不得小于3. 0。
[0057] 測(cè)定法取本品內(nèi)容物研細(xì)，取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于埃索美拉唑14mg)，置50ml量 瓶中，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0)[取95. Og/L磷酸三鈉溶液Ilml與179. lg/L磷酸氫二鈉 溶液22ml，加水稀釋至1000ml，混勻，即得。]lml，振搖使分散，加甲醇15ml，振搖30秒鐘， 30°C以下超聲處理5分鐘，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0) 15ml，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取 續(xù)濾液作為供試品溶液(臨用新制）；精密量取供試品溶液lml，置100mL量瓶中，加水稀釋 至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主 成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μ 1，分別注 入液相色譜儀，記錄色譜圖。
[0058] 按照下式計(jì)算雜質(zhì)總含量：
[0059] 對(duì)比例1~11模擬上市產(chǎn)品包裝，考察膠囊天和置于RH75% ±5%，40°C ±2°C下 加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)的總雜含量和最大單雜百分含量，檢測(cè)結(jié)果見下表：
對(duì)上述加速試驗(yàn)6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)含量低的對(duì)比例8~11進(jìn)一步考察其在25°C、RH60% 常溫常濕下長期貯存長達(dá)3年時(shí)的總雜和最大單雜含量。檢測(cè)結(jié)果如下表所示：
采用對(duì)比例1~3的現(xiàn)有技術(shù)處方制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，再填充入明膠膠囊殼， 得到的腸溶膠囊在RH75% ±5%，40°C ±2°C下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)檢測(cè)，總雜含量全部在 2. 0%以上，最大單雜含量也超過0. 2%，貯存穩(wěn)定性差。
[0060] 對(duì)比例4中，在腸溶層外再包修飾衣層，即使微丸含藥丸芯、隔離層、腸溶層和修 飾衣層的處方完全符合本發(fā)明所述，但是若不使用本發(fā)明所述海藻多糖膠囊殼，制備的成 品總雜含量和最大單雜含量仍然無明顯改善，質(zhì)量穩(wěn)定性仍然差。
[0061] 在對(duì)比例5~7中，使用本發(fā)明所述海藻多糖膠囊殼，但腸溶層外無修飾衣層，或 者即使同時(shí)包修飾衣層和使用海藻多糖膠囊殼，但修飾衣層處方并非本發(fā)明所述滑石粉和 粘合劑；或者即使修飾衣層含有滑石粉和粘合劑，但是兩者重量百分比不是本發(fā)明所述的 滑石粉和粘合劑重量之比在1:1~5:1范圍，制得的膠囊總雜和最大單雜含量仍然無改善。
[0062] 必須只有如對(duì)比例8所述，同時(shí)滿足本發(fā)明所述，即使用的膠囊殼中必須含有海 藻多糖，并且腸溶層外含有修飾衣層，其中海藻多糖選自卡拉膠、甘露糖膠、瓊膠、瓊膠-卡 拉膠中間多糖、褐藻膠、褐藻糖膠、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一種，修飾衣層中含有滑石 粉和粘合劑重量之比在1:1~5:1范圍，粘合劑選自高取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。按照上述處方制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊能夠 實(shí)現(xiàn)在RH75% ±5%，40°C ±2°C下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)的總雜含量低于1.0%，最大單雜低于 0. 15%，進(jìn)一步在常溫常濕25°C、RH60%下長期貯存長達(dá)3年后，總雜含量也僅僅在1. 47%~ 1.88%，最大單雜在0. 12%~0. 18%范圍內(nèi)，滿足美國藥典中規(guī)定的總雜含量在2%以下，最 大單雜含量低于〇. 2%。其長期貯存過程中的雜質(zhì)含量已遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于現(xiàn)