專利名稱：夫馬菌醇及其衍生物用于制備抗腸道感染藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及fumagillol(夫馬菌醇)及其衍生物，特別是煙曲霉素的一種新用途。
煙曲霉素是一種抗菌素，首見于1951年(Merck索引第11版，4199號(hào))，尤其是用于預(yù)防或控制養(yǎng)魚和養(yǎng)蜂過程中的寄生蟲疾病，并且也用于人的局部治療，如用于Encephalitozoon hellem所致的角膜結(jié)膜炎的洗眼劑(眼科雜志，1993，115，293)。但是，已發(fā)現(xiàn)它是一種無(wú)效的溶癌劑(抗菌素年刊，1958-1959，541-546)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果將夫馬菌醇和由這種化合物形成的某些酯配制成藥物，特別是口服藥時(shí)，能消除微小孢子或隱小孢子所致的極嚴(yán)重的腸道感染性疾病。
還意外地發(fā)現(xiàn)，夫馬菌醇和由夫馬菌醇以及飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸所形成的酯能根除感染人免疫缺損病毒患者的Enterocytozoon bieneusi。這一發(fā)現(xiàn)既意外而又肯定，因?yàn)槟壳斑€不知道有關(guān)這類感染的治療方法，此類感染包括95％因微小孢子而致的腸道感染，它最終導(dǎo)致艾滋病患者的惡病質(zhì)和死亡。
因此，依照其特征之一，本發(fā)明涉及將夫馬菌醇或由夫馬菌醇和飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸所形成的酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備抑制微小孢子和/或隱小孢子而致的腸道感染的藥物的用途。
更為特殊且突出的是，根據(jù)其優(yōu)選特征，本發(fā)明涉及將夫馬菌醇或由夫馬菌醇和飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸所形成的酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備抑制主要因寄生蟲Enterocytozoon bieneusi所致的腸道感染的藥物的用途。
一般認(rèn)為“飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸”意思是指直鏈或支鏈烷基羧酸或二羧酸，它可能是含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上述烷基。
這些酸的例子有乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，新戊酸，丙二酸，丁二酸，丙烯酸，巴豆酸，異巴豆酸，油酸，馬來(lái)酸，富馬酸和2，4，6，8-十四烯雙酸。
特別優(yōu)選的化合物為夫馬菌醇和2，4，6，8-十四烯雙酸的酯，煙曲霉素。
通過將夫馬菌醇與適合的酸在文獻(xiàn)所述的普通酯化條件下反應(yīng)，可以容易地得到本發(fā)明的酯。
可以將夫馬菌醇或者其類似物或與(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸的酯化物以游離酸的形式或者以它們的的某一種鹽的形式與藥物可接受的基質(zhì)一起給藥。
為給患有微小孢子或隱小孢子感染的病人用藥，通常將fumagilllol及其形成的酯與常用的藥物賦形劑混合以制備藥物制劑，優(yōu)選口服給藥。
有益的是，本發(fā)明的化合物是按單位劑量有效成分配制，例如，片劑或膠囊，每單位劑量含有效成分1-200mg，優(yōu)選2-100mg，更優(yōu)選5-50mg，或者最佳優(yōu)選7.5-30mg。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供口服的藥物組合物。
在本發(fā)明的口服藥物組合物中，可以將有效成分以上述的單位給藥形式并與常用的藥物載體混合給藥，以治療上述疾病。適合的單位給藥形式包括口服劑型如片劑(可以有劃痕)，明膠膠囊，粉末，顆粒以及口服溶液或懸浮劑。
如果將固體組合物制備成優(yōu)選劑型之一的片劑，是將主要有效成分與藥物賦形劑如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯樹膠等混合。可將片劑用蔗糖或其它合適的物質(zhì)包衣，或者進(jìn)行處理以便具有延長(zhǎng)或延遲活性，以及持續(xù)釋放預(yù)計(jì)數(shù)量的有效成分。這種延遲作用或控釋片劑代表另一種非常優(yōu)越的劑型。
明膠膠囊型制劑是另一種特別優(yōu)越的劑型，它是將有效成分與稀釋劑混合，再將所得的混合物傾注成軟明膠膠囊或硬明膠膠囊而得到的。
糖漿或酏劑型制劑可以包括有效成分和優(yōu)選不含卡路里的增甜劑，用作防腐劑的對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯，以及調(diào)味劑和適當(dāng)?shù)闹珓?br> 水分散性顆粒或粉劑可以包括有效成分和分散劑或潤(rùn)濕劑或者懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，也可包括增甜劑或矯味劑。
有效成分也可任選與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊。
本發(fā)明的藥物組合物中，有效成分也可是存在于環(huán)糊精，其醚或其酯中的包合配合物的形式。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供口服的藥物組合物，其含有作為有效成分的1-200mg，優(yōu)選2-100mg，5-50mg，或7.5-30mg夫馬菌醇，由夫馬菌醇和上述一種酸形成的酯，特別是煙曲霉素，或者它們的一種藥學(xué)上可接受的鹽，劑型可選擇片劑，延遲作用片劑，控釋片劑和明膠膠囊。
本發(fā)明的化合物可以與其他通常用于艾滋病的藥物一同給藥，也可與其它殺寄生蟲藥或抗菌素或與抗人免疫缺損病毒作用的藥物聯(lián)合配制。
通過給患有嚴(yán)重免疫缺損且平均CD4含量為66(11-158)的男性同性戀患者服用不同劑量的實(shí)施例1的藥物組合物，來(lái)證實(shí)本發(fā)明化合物的治療作用。其中三例為艾滋病，一例為ARC(艾滋病相關(guān)綜合癥)。平均年齡為40歲。
包埋之前，對(duì)所有這些患者進(jìn)行連續(xù)性大便檢查，確認(rèn)為微小孢子陽(yáng)性。其中兩例伴有隱小孢子所致的腸道感染。所有患者中尿微小孢子試驗(yàn)持續(xù)陰性，這些因素支持Enterocytozoon bieneusi感染的診斷。
用活檢對(duì)所有患者進(jìn)行十二指腸纖維檢查。有三例患者的組織學(xué)和直接寄生蟲學(xué)的活檢，以及電子顯微術(shù)證實(shí)有微小孢子。第四例僅電子顯微術(shù)表明有Enterocytozoon bieneusi存在。
給四例患者服用20mg煙曲霉素，一天三次，即，60mg/天，用21天。
治療15，17和21天后，對(duì)比檢查發(fā)現(xiàn)所有患者的大便中均無(wú)寄生蟲。停止治療后一個(gè)月患者的大便中仍未發(fā)現(xiàn)微小孢子。
包埋前其中有兩例患者大便中出現(xiàn)隱小孢子，僅有一例大便暫時(shí)為陰性，停止治療后一個(gè)月又出現(xiàn)隱小孢子。
對(duì)所有患者進(jìn)行對(duì)比十二指腸纖維檢查以確定組織中寄生蟲的消除。而且，其中有兩例組織學(xué)為陰性結(jié)果，直接寄生蟲學(xué)中持續(xù)出現(xiàn)極稀少的微小孢子(可能是微小孢子的尸骸)。電子顯微術(shù)研究證實(shí)了所有四例患者中均沒有Entcrocytozoon bieneusi。
對(duì)另一組患者再進(jìn)行耐藥量/毒理學(xué)研究。給24例患者服用劑量分別為10，20，40和60mg的煙曲霉素(每一劑量水平六個(gè)人)。
治療耐藥性極好。特別是沒出現(xiàn)肝臟毒性，心臟毒性(心電圖)或腎臟毒性(肌酸酐血)。觀察到血清堿性磷酸酶含量下降極少，這可能與對(duì)微小孢子所致膽囊炎的治療有效相關(guān)。
所觀察到的不利的副作用是血液學(xué)方面的，即血小板減少癥，它的程度不同但絕不會(huì)很嚴(yán)重(除上組四例患者停止服藥的情況外)，停止治療后10-14天又自動(dòng)消退了。這種副作用，它不是免疫學(xué)上的，而僅僅是由于對(duì)血小板的直接毒性，它可以通過適當(dāng)選擇起始治療來(lái)糾正。
最后，在這種機(jī)會(huì)致病菌感染中首次發(fā)現(xiàn)大便中的寄生蟲不見了，在停止治療后這種情況至少維持一個(gè)月，并且似乎十二指腸活檢時(shí)寄生蟲也沒有了。使用其他抗寄生蟲劑從未得到這種結(jié)果。
從多重相關(guān)感染和進(jìn)行的癥狀性治療方面來(lái)看難以估計(jì)這些患者中的臨床有益效果。不過已進(jìn)行治療的患者出現(xiàn)了極顯著的臨床效果，他們治療結(jié)束時(shí)均增重了幾公斤，且腹瀉也好了。
因此，對(duì)艾滋病過程中的Enterocytozoon bieneusi感染使用煙曲霉素可得到特別的寄生蟲學(xué)結(jié)果，同時(shí)某些病例臨床效果極好。
實(shí)施例1明膠膠囊型的藥物組合物，每枚膠囊含20mg煙曲霉素酸用需要量膠體硅石(AEROSIL)將14g純化且預(yù)篩過的煙曲霉素酸逐漸稀釋至210ml體積。將所得到的粉劑徹底混合，再將按此方法制成的均勻粉劑分配至3號(hào)不透明硬明膠膠囊中。這樣便得到700枚明膠膠囊，每枚膠囊含20mg煙曲霉素酸。
權(quán)利要求
1.夫馬菌醇或由夫馬菌醇和飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸形成的一種酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征是用于制備抑制由微小孢子和/或隱小孢子所致腸道感染的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中上述酯為煙曲霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的夫馬菌醇或由夫馬菌醇和飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸形成的一種酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征是制備抑制主要由寄生蟲Enterocytozoonbieneusi所致腸道感染的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中上述酯為煙曲霉素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征是用于制備口服藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用途，其特征是用于制備片劑，明膠膠囊或延遲作用片劑或控釋片劑形式的藥物。
7.口服的藥物組合物，其含有作為有效成分的夫馬菌醇，由夫馬菌醇和飽和的或不飽和的(C1-C12)烷基羧酸或(C1-C12)烷基二羧酸形成的一種酯，或其藥學(xué)上可接受的一種鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中上述酯為煙曲霉素。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，它包括1-200mg有效成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，它包括7.5-30mg有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及夫馬菌醇和由夫馬菌醇與飽和的或不飽和的(C
文檔編號(hào)A61K9/22GK1179715SQ96192923
公開日1998年4月22日 申請(qǐng)日期1996年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月27日
發(fā)明者J·M·莫利納, F·狄羅恩 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司, 公共救濟(jì)事業(yè)局-巴黎醫(yī)院