一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：1)稱取質(zhì)量比為1:0.63-3的十二水合磷酸氫二鈉和一水合磷酸二氫鈉，并制成pH≤6.5的緩沖液；2)按甲潑尼龍琥珀酸鈉:十二水合磷酸氫二鈉＝3.81:1，稱取甲潑尼龍琥珀酸鈉，加入步驟1)的緩沖液，攪拌后轉(zhuǎn)移置容量瓶中定容并搖勻，得到配制液；3)將配制液定量轉(zhuǎn)移置玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；4)將分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑。本發(fā)明采用制備pH值較低的甲潑尼龍琥珀酸鈉緩沖液，制成凍干粉針劑，具有較高的活性穩(wěn)定性，且制備方法簡便，凍干時(shí)間短，克服了以往該制劑的制備缺陷，擴(kuò)大了該制劑的使用范圍。
【專利說明】一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及凍干制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 甲潑尼龍具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛用于治療過敏性與自 身免疫性炎癥型疾病，如紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動性風(fēng)濕病、嚴(yán)重支 氣管哮喘等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。由于其為難溶的有 機(jī)化合物，因此為了便于制備成注射劑，可以制備成為易于溶于水的鹽，如甲潑尼龍琥珀 酸鈉?，F(xiàn)有的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑為凍干粉針劑，分為多種計(jì)量的規(guī)格。中國專利 CN200610076703. 8公開了一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物及其制備方法，但是其凍干時(shí) 間耗時(shí)長，生產(chǎn)效率低且活性保持時(shí)間短。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制 備方法，該方法制備的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑由于降低PH值，大大延長了其活性有 效期。
[0004] 本發(fā)明的一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0005] 1)稱取質(zhì)量比為1:0. 63-3的十二水合磷酸氫二鈉和一水合磷酸二氫鈉，用注射 用水溶解，搖勻制成pH < 6. 5的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0006] 2)稱取甲潑尼龍琥珀酸鈉，所述甲潑尼龍琥珀酸鈉：十二水合磷酸氫二鈉= 3. 81: 1，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置容量瓶中， 用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0007] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0008] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針 劑，所述急速升降溫凍干曲線為常溫急速降溫至-30°C?-40°C，待溫度穩(wěn)定后再升溫 至-5°C?0°C，保溫一段時(shí)間，接著急速升溫至30°C?40°C并溫度保持穩(wěn)定的凍干曲線。
[0009] 進(jìn)一步的，所述步驟1)的磷酸鹽緩沖液pH為6. 5或6. 2。
[0010] 進(jìn)一步的，所述步驟4)的急速升降溫凍干曲線為：在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫 至-40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保 持5h，完成凍干操作。
[0011] 本技術(shù)方案中的急速升降溫凍干曲線區(qū)別于以往的凍干曲線，在Ih內(nèi)的短時(shí)間 內(nèi)由常溫急速降溫至-40°C，穩(wěn)定后再升溫至-5°C左右，保溫一段時(shí)間后再急速升溫至 40°C，保溫穩(wěn)定后完成凍干步驟，這種急速升降溫的操作使樣品凍干后穩(wěn)定性提高，凍干后 產(chǎn)品的有效成分損失降低。
[0012] 本發(fā)明的一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法通過采用制備較 低pH值，pH < 6. 5的甲潑尼龍琥珀酸鈉磷酸鹽緩沖液，并制成凍干粉針劑，具有較高的活 性穩(wěn)定性，且制備方法簡便，凍干時(shí)間縮短，克服了以往該制劑的制備缺陷，大大擴(kuò)大了該 制劑的使用范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0013] 為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié) 合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0014] 以下實(shí)施例采用的甲潑尼龍琥珀酸鈉NEWCHEM SPA公司生產(chǎn)（水分：0. 4%，高效 液相含量：99. 5% )，十二水合磷酸氫二鈉和一水合磷酸二氫鈉均為湖南九典制藥有限公 司生產(chǎn)。
[0015] 實(shí)施例1
[0016] -種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0017] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和689. 94mg -水合磷酸二氫鈉，用32mL注 射用水溶解，搖勻制成pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0018] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0019] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0020] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0023] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和3060. 6mg -水合磷酸二氫鈉，用32mL注 射用水溶解，搖勻制成pH = 6. 2的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0024] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0025] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0026] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0027] 對照例1
[0028] 一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0029] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和26. 9mg -水合磷酸二氫鈉，用32mL注射 用水溶解，搖勻制成pH = 8. 0的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0030] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0031] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0032] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0033] 對照例2
[0034] -種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0035] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和46. Omg -水合磷酸二氫鈉，用32mL注射 用水溶解，搖勻制成pH = 7. 8的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0036] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0037] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0038] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0039] 對照例3
[0040] 一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0041] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和93. 8mg -水合磷酸二氫鈉，用32mL注射 用水溶解，搖勻制成pH = 7. 5的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0042] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0043] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0044] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0045] 對照例4
[0046] 一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為：
[0047] 1)稱取I. 0974g十二水合磷酸氫二鈉和255. 3mg-水合磷酸二氫鈉，用32mL注射 用水溶解，搖勻制成pH = 7. 0的磷酸鹽緩沖液，備用；
[0048] 2)稱取4. 1812g甲潑尼龍琥珀酸鈉，緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷 攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置50mL容量瓶中，用注射用水定容并搖勻，得到配制液；
[0049] 3)將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置2mL/瓶的玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝；
[0050] 4)將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑， 所述急速升降溫凍干曲線為在Ih內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至_40°C，保持2h后于2h內(nèi)勻速 升溫至-5°C，接著保持IOh后于Ih內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成凍干操作。
[0051] 將實(shí)施例1、2和對比例1-4的制備的凍干粉針劑放入60°C保溫箱進(jìn)行存儲，并分 別進(jìn)行儲存0、5、10天的測試，該測試包括高效液相色譜檢測、紫外-可見分光光度檢測及 顏色和pH值的檢測。
[0052] 高效液相色譜檢測條件為：
[0053] 固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠；
[0054] 流動相：3%冰醋酸溶液（取冰醋酸30ml，加水定容至1000ml，搖勻，即得）：乙腈 =67 ：33 ；
[0055] 檢測波長：254nm ;
[0056] 進(jìn)樣量：IOul ;
[0057] 記錄時(shí)間：主峰保留時(shí)間的3. 5倍；
[0058] 理論塔板數(shù)：按琥珀酸甲潑尼龍峰計(jì)算不低于3000。
[0059] 測定法：根據(jù)高效液相色譜圖，進(jìn)行峰位比對確認(rèn)，按面積歸一化法計(jì)算每個單雜 和總雜的含量，觀察單雜和總雜的變化趨勢。
[0060] 待測溶液配制方法：取凍干粉針劑1瓶，加注射用水溶解，于IOOmL量瓶中定容，制 成每ImL中含甲潑尼龍I. 25mg的溶液；取一進(jìn)樣瓶，用配制成的溶液反復(fù)沖洗3次后，再將 該溶液置于進(jìn)樣瓶中，進(jìn)行高效液相檢測。
[0061 ] 紫外-可見分光光度檢測方法為：
[0062] 取凍干粉針劑2瓶，分別用2. 5mL注射用水溶解，混勻后，于紫外-可見分光光度 儀上進(jìn)行450nm和550nm波長的吸光度測定。
[0063] 顏色和pH值檢測方法：
[0064] 將紫外-可見分光光度檢測后的溶液樣品收集起來，與黃色和黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液 進(jìn)行比色，檢測結(jié)束后，進(jìn)行pH值的測定。
[0065] 檢測結(jié)果見表1。表1為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉不同pH制劑穩(wěn)定性考察試驗(yàn) 結(jié)果。表1中保留時(shí)間為13min時(shí)檢出的為游離甲潑尼龍，保留時(shí)間為15min時(shí)檢出的為 17-琥珀酸甲潑尼龍，保留時(shí)間為19min時(shí)檢出的為未知雜質(zhì)，保留時(shí)間為29min時(shí)檢出的 為甲潑尼龍琥珀酸鈉（主峰）。
[0066] 由表1的數(shù)據(jù)得出pH < 6. 5的實(shí)施例1和實(shí)施例2在保存天數(shù)為0、5、10天時(shí)甲 潑尼龍琥珀酸鈉（主峰）的含量百分比最高，總雜最少，較少的甲潑尼龍琥珀酸鈉在儲存中 分解為游離甲潑尼龍和17-琥珀酸甲潑尼龍，在儲存中出現(xiàn)的未知雜質(zhì)量也相對較少；對 比例1-4為pH > 6. 5的對比樣品，對比例在保存天數(shù)為0、5、10天時(shí)甲潑尼龍琥珀酸鈉（主 峰）的含量百分比偏低，總雜率高于PH小的樣品，由于pH偏高，較多的甲潑尼龍琥珀酸鈉 在儲存中轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x甲潑尼龍，且在儲存過程中出現(xiàn)了較多的未知雜質(zhì)，降低了甲潑尼龍 琥珀酸鈉凍干粉針劑的有效含量，而甲潑尼龍琥珀酸鈉轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x甲潑尼龍后難以溶解， 易造成凍干粉針劑加水溶解后溶液渾濁的現(xiàn)象。
[0067] 表1中的450nm吸光度為測試溶液顏色，550nm吸光度為測試濁度，有表1結(jié)果顯 示各樣品的吸光度均在允許范圍內(nèi)。
[0068] 表1中的顏色比對中對待測樣品進(jìn)行黃色和黃綠色比色，結(jié)果顯示均為小于1，為 無色。
[0069] 以上實(shí)施例的一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法通過采用制 備較低PH值，pH < 6. 5的甲潑尼龍琥珀酸鈉磷酸鹽緩沖液，并制成凍干粉針劑，具有較高 的活性穩(wěn)定性，且制備方法簡便，凍干時(shí)間縮短，克服了以往該制劑的制備缺陷，大大擴(kuò)大 了該制劑的使用范圍。
[0070] 表1注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉不同pH制劑穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果
[0071]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟為： 1) 稱取質(zhì)量比為1:0. 63-3的十二水合磷酸氫二鈉和一水合磷酸二氫鈉，用注射用水 溶解，搖勻制成pH彡6. 5的磷酸鹽緩沖液，備用； 2) 稱取甲潑尼龍琥珀酸鈉，所述甲潑尼龍琥珀酸鈉：十二水合磷酸氫二鈉=3.81:1， 緩慢加入步驟1)制備的磷酸鹽緩沖液，不斷攪拌至溶液澄清后，轉(zhuǎn)移置容量瓶中，用注射 用水定容并搖勻，得到配制液； 3) 將步驟2)得到的配制液轉(zhuǎn)移置玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行分裝； 4) 將步驟3)分裝后的配制液按急速升降溫凍干曲線進(jìn)行凍干，得到凍干粉針劑，所 述急速升降溫凍干曲線為常溫急速降溫至-30°C?_40°C，待溫度穩(wěn)定后再升溫至_5°C? 0°C，保溫一段時(shí)間，接著急速升溫至30°C?40°C并溫度保持穩(wěn)定的凍干曲線。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟1)的磷酸鹽緩沖液pH為6. 5或6. 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特 征在于，所述步驟4)的急速升降溫凍干曲線為：在lh內(nèi)由常溫狀態(tài)急速降溫至-40°C，保 持2h后于2h內(nèi)勻速升溫至-5°C，接著保持10h后于lh內(nèi)急速升溫至40°C，保持5h，完成 凍干操作。
【文檔編號】A61K9/19GK104434820SQ201410670438
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月20日
【發(fā)明者】馬偉平, 徐全華, 高翠云 申請人:杭州澳亞生物技術(shù)有限公司