一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥膠囊劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥膠囊劑及其用途。所述中藥的原料藥組成為：黃芪30-60重量份、女貞子9-15重量份、益母草9-30重量份、烏梅3-10重量份、黃連2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份；所述膠囊劑的制備方法包括：肉桂提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；肉桂藥渣與其余各味藥材用體積百分比濃度為30％-80％的乙醇溶液提取；提取浸膏再經(jīng)過大孔吸附樹脂精制，干燥，得干浸膏粉，加入揮發(fā)油包合物，混合均勻，加入藥學上可以接受的輔料，裝膠囊劑，即得。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明所述膠囊劑的活性物質(zhì)含量明顯提高，藥理作用跟顯著。
【專利說明】一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥膠囊劑及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥膠囊劑及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,簡稱DR),是糖尿病嚴重而常見的眼部并發(fā)癥之一。隨著糖尿病病程的延長，DR的發(fā)生率亦隨之增高。病程8年以上者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率約為50%。該病早期癥狀不明顯，易被忽視，晚期又沒有特效的控制方法，疾病纏綿，頑固難治。本病失治，后果嚴重，是導致成人失明的主要原因，致盲率高達8-12%，對患病人群的生活質(zhì)量造成了嚴重不良影響。因此，DR的防治已成為當今醫(yī)學領(lǐng)域急需解決的重大攻關(guān)課題，日益受到國內(nèi)外醫(yī)學界和醫(yī)藥工作者的高度重視。但是，目前國內(nèi)外尚缺乏治療本病的有效藥物。為了滿足日益擴大的市場需求，預防和延緩糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的疾病進程，提高廣大糖尿病患者的生活質(zhì)量，發(fā)揮中醫(yī)藥治療疑難疾病等優(yōu)勢病種的特長，開展治療DR的中藥新藥具有十分重要的社會意義和經(jīng)濟價值。
[0003]在 申請人:早前的一件名為“一種治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥制劑”專利中(專利號ZL200610087540.3，授權(quán)公告日2009年9月16日)，公開了一種治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥制劑，處方組成為:
[0004]黃苗30_60g、女貞子9_15g、益母草9_30g、烏梅3_10g、黃連2_9g、肉桂2_5g、密蒙花 3-9g。
[0005]該專利文件還公開了上述中藥制劑的制備方法，即:(1)取相應(yīng)配比的各種藥組分七劑；(2)用清潔冷水浸泡30分鐘；(3)放入煎藥機中，加入2500毫升浸泡水，煎煮40分鐘，機械擠壓出藥汁；(4)分裝14個密封塑料袋中，每袋175毫升。
[0006]上述方法僅是中藥煎劑的簡單制備方法，并沒有考慮如何充分提取出藥物中的有效成分，使藥材資源浪費嚴重，但是藥效作用卻不顯著；同時水煎劑帶來服用量大，口感差，不方便攜帶，不宜長期儲存的問題。
[0007]因此，有必要在充分考慮處方中各味藥物的活性成分在種類、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)上的差異的基礎(chǔ)上，對上述提取工藝進行優(yōu)化，以期在減少單次服用量的同時，顯著提高藥效，為患者提供更好的治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對上述問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥膠囊劑。與現(xiàn)有技術(shù)的水煎劑比較，本發(fā)明所述中藥膠囊劑單位制劑的活性物質(zhì)的含量更高、藥效更顯著。
[0009]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案:
[0010]一種中藥膠囊劑，所述中藥膠囊劑的原料藥組成為:
[0011]黃芪30-60重量份、女貞子9-15重量份、益母草9_30重量份、烏梅3_10重量份、黃連2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份；
[0012]通過如下方法制備:
[0013](I)按照所述重量份準備各原料藥；
[0014](2)肉桂提取揮發(fā)油，肉桂藥渣備用，揮發(fā)油用環(huán)糊精包合，得揮發(fā)油包合物；
[0015](3)步驟⑵得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積百分比濃度為30% -80%的乙醇溶液I提取，乙醇提取液回收乙醇至無醇味，繼續(xù)濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0016](4)步驟(3)得到的浸膏上大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去水洗液，再用體積百分比濃度為30% -100%的乙醇溶液II洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，濃縮，干燥，得浸膏粉；
[0017](5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β_環(huán)糊精包合物，混合均勻，裝膠囊，即得所述中藥膠囊劑。
[0018]上述原料藥的單位處方組成優(yōu)選為:
[0019]黃苗30g、女貞子15g、益母草15g、烏梅9g、黃連6g、肉桂lg、密蒙花6g。
[0020]優(yōu)選的，所述步驟(2)中，肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量為藥材重量的6-16倍，提取時間為3-7小時。
[0021]更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量為藥材重量的8倍，提取時間5小時。
[0022]還優(yōu)選的，所述步驟(2)中，揮發(fā)油先用無水乙醇溶解，再與環(huán)糊精水溶液進行包合。
[0023]更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，所述無水乙醇的體積為揮發(fā)油體積的1-3倍，更優(yōu)選為揮發(fā)油體積的2倍。
[0024]更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，環(huán)糊精的重量是揮發(fā)油體積的6-20倍，進一步優(yōu)選為揮發(fā)油體積的10倍。
[0025]更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，所述環(huán)糊精水溶液，水重量為環(huán)糊精重量的15-40倍；進一步優(yōu)選的，水的重量為β -環(huán)糊精重量的25倍。
[0026]所述步驟(2)優(yōu)選的技術(shù)方案為:
[0027]肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取時間為
3-7小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加1-3倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積6-20倍的環(huán)糊精，加入環(huán)糊精重量15-40倍的水，混合均勻，得到β -環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45 V下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0028]所述步驟(2)更優(yōu)選的技術(shù)方案為:
[0029]肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的10倍，提取時間為5小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積10倍的β-環(huán)糊精，加入環(huán)糊精重量25倍的水，混合均勻，得到β -環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0030]優(yōu)選的，所述步驟(3)中，乙醇溶液I的體積百分比濃度為40% -70%，更優(yōu)選為60%。
[0031]還優(yōu)選的，所述步驟(3)中，乙醇溶液I的體積為所述藥材總重量的6-14倍；更優(yōu)選的，乙醇溶液I的體積為所述藥材總重量的10倍。
[0032]還優(yōu)選的，所述步驟(3)中，提取2-3次，每次0.5-2小時；更優(yōu)選的，提取2次，每次1.5小時。
[0033]優(yōu)選的，所述步驟(4)中，所述大孔吸附樹脂選自非極性或弱極性大孔吸附樹脂中的一種；更優(yōu)選自AB-8、D101、HP-20和HPD400中的一種。
[0034]還優(yōu)選的，所述步驟(4)中，水的用量為柱體積的4-8倍；更優(yōu)選的，水的用量為柱體積的5倍。
[0035]還優(yōu)選的，所述步驟(4)中，所述乙醇溶液II的體積百分比濃度為40% -80%;更優(yōu)選為70%。
[0036]還優(yōu)選的，所述步驟(4)中，所述乙醇溶液II的用量為柱體積的3-8倍；更優(yōu)選為柱體積的5倍。
[0037]優(yōu)選的，所述步驟(5)中，干燥方法選自烘干、噴霧干燥或減壓干燥；更優(yōu)選為減壓干燥。
[0038]作為本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述中藥膠囊劑通過如下方法制備:
[0039](I)按照所述重量份準備原料藥；
[0040](2)肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取時間為3-7小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加1-3倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積6-20倍的β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精重量15-40倍的水，混合均勻，得到β -環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物；
[0041](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積為藥材重量6-14倍的體積百分濃度為30% -80%的乙醇溶液I加熱回流提取2-3次，每次0.5-2小時，濾過，合并各次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0042](4)步驟(3)得到的浸膏上非極性或弱極性大孔吸附樹脂，用4-8倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用3-8倍柱體積的體積百分濃度40% -80%的乙醇溶液II洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓濃縮，干燥，得浸膏粉；
[0043](5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β_環(huán)糊精包合物，混合均勻，裝膠囊，即得所述中藥膠囊劑。
[0044]作為本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方式，所述中藥膠囊劑通過如下方法制備:
[0045](I)按照所述重量份準備原料藥；
[0046](2)肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的10倍，提取時間為5小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積10倍的環(huán)糊精，加入環(huán)糊精重量25倍的水，混合均勻，得到環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物；
[0047](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積為藥材重量10倍的體積百分濃度為60%的乙醇溶液加熱回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并兩次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0048](4)步驟(3)得到的浸膏上大孔吸附樹脂，用5倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用5倍柱體積的體積百分濃度70%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓濃縮，干燥，得浸膏粉；
[0049](5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β環(huán)糊精包合物，混合均勻，填充膠囊，，即得所述中藥膠囊劑。
[0050]本發(fā)明所述藥學上可以接受的輔料選自淀粉、糊精、預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁凝膠、β -環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
[0051]本發(fā)明所述潤滑劑選自十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉中的一種或多種。
[0052]本發(fā)明的另一個目的在于，提供上述中藥膠囊劑在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物中的應(yīng)用。
[0053]本發(fā)明的有益技術(shù)效果在于:(I)本發(fā)明在提取和精制方面，充分考慮處方中各味藥物的活性成分，并引入先進的大孔吸附樹脂分離手段對處方中有效成分進行精制。本發(fā)明處方中黃芪、女貞子、烏梅、密蒙花主要含皂苷、黃酮類成分，黃連和益母草中主要含生物堿類成分，采用大孔吸附樹脂法可以對皂苷、黃酮、生物堿類成分同時進行精制，操作工藝簡單易行，使得主要有效成分得到了富集。(2)原制劑工藝(水煎煮)，患者口服劑量大，單次需服用175ml。且本發(fā)明所述原料藥為中藥大復方，單位處方總量為82g，即使采用常規(guī)的水提-醇沉或醇提-水沉方法，出膏量仍然較大(可達20g左右)。以每膠囊裝0.4g計算，不加入輔料，每日服用量也將超過50粒。本發(fā)明所述制備方法，精制后的提取物，力口入輔料，每日服用量一般為12粒(約0.4g/粒)。因此，本發(fā)明所述中藥膠囊劑既保證了藥效成分的有效量，又降低口服劑量，提高了需要長期服藥的糖尿病患者的順應(yīng)性。(3)肉桂提取揮發(fā)油，并采用β_環(huán)糊精技術(shù)進行包合，最大限度地保留了揮發(fā)油的含量，保存了其藥效物質(zhì)(有文獻報道，肉桂揮發(fā)油具有一定降低血糖作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性)，從而保證了其藥效的充分發(fā)揮；而傳統(tǒng)水煎煮則幾乎沒有任何保留揮發(fā)油。(4)本發(fā)明所述膠囊齊U，便于儲存、攜帶和服用。(5)本發(fā)明所述膠囊劑可掩蓋藥物的不良氣味。(6)本發(fā)明所述膠囊劑質(zhì)量穩(wěn)定，受光線、空氣、水分的影響較小。
[0054]藥效學實驗(試驗例2)從改善糖尿病大鼠血液流變學、視網(wǎng)膜毛細血管形態(tài)學方面證明，本發(fā)明所述方法在不同工藝條件下制備得到的膠囊劑，改善糖尿病大鼠視網(wǎng)膜微血管病變的作用都強于現(xiàn)有技術(shù)中的水煎劑，尤其是優(yōu)選的實施例1，其作用更是顯著(P〈0.01)。說明本發(fā)明所述膠囊劑與原制劑(水煎劑)比較，具有更好的療效。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0055]以下，結(jié)合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中:
[0056]圖1的柱狀圖顯示的是試驗例I中，本發(fā)明所述膠囊劑與現(xiàn)有技術(shù)的水煎劑在主要藥效成分提取率上的比較。

【具體實施方式】
[0057]以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0058]下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0059]實施例1 一種中藥膠囊劑
[0060]原料藥處方:
[0061]黃芪6kg、女貞子3kg、益母草3kg、烏梅1.8kg、黃連1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0062]所述制備方法的具體步驟如下:
[0063](I)按照處方準備各味藥材。
[0064](2)肉桂加藥材重量10倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解；取重量10倍于揮發(fā)油體積的β-環(huán)糊精，加環(huán)糊精重量25倍的水制成的β-環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0065](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各位藥材加體積為藥材重量10倍的體積百分濃度為60%的乙醇溶液回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并兩次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0066](4)步驟(3)得到的提取浸膏上AB-8大孔樹脂，用5倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用5倍柱體積的體積百分濃度為70%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓干燥，得浸膏粉。
[0067](5)步驟(4)得到的浸膏粉與步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物合并，得到總提取物，加入微粉硅膠2.5g，混合均勻，裝膠囊，0.32g/膠囊，共得到膠囊劑0.78kg。
[0068]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；飯后服用或遵醫(yī)囑。
[0069]實施例2 一種中藥膠囊劑
[0070]原料藥處方:
[0071]黃芪6kg、女貞子3kg、益母草3kg、烏梅1.8kg、黃連1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0072]所述制備方法的具體步驟如下:
[0073](I)按照處方準備各味藥材。
[0074](2)取肉桂，加藥材重量8倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；揮發(fā)油加I倍體積無水乙醇溶解，取重量6倍于揮發(fā)油體積的β-環(huán)糊精，加環(huán)糊精重量15倍的水制成的環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0075](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各位藥材加體積為藥材重量6倍的體積百分濃度為30%的乙醇溶液回流提取2次，每次0.5小時，濾過，合并兩次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0076](4)步驟(3)得到的提取浸膏上DlOl大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用8倍柱體積的體積百分濃度為30%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓干燥，得浸膏粉。
[0077](5)取步驟(4)得到的浸膏粉，加入淀粉140g、乳糖140g、硫酸鈣25g、磷酸氫鈣25g，混合均勻，以80%乙醇為粘合劑，濕法制粒、干燥、整粒，加入步驟2得到的β -環(huán)糊精包合物和微粉硅膠2.5g，混合均勻，裝膠囊，0.42g/粒，共制得膠囊劑1kg。
[0078]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；飯后服用或遵醫(yī)囑。
[0079]實施例3 一種中藥膠囊劑
[0080]原料藥處方:
[0081]黃芪6kg、女貞子3kg、益母草3kg、烏梅1.8kg、黃連1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0082]所述制備方法的具體步驟如下:
[0083](I)按照處方準備各味藥材。
[0084](2)取肉桂，加藥材重量12倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；揮發(fā)油加3倍體積無水乙醇溶解，取重量20倍于揮發(fā)油體積的β-環(huán)糊精，加環(huán)糊精重量40倍的水制成的β-環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0085](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各位藥材加體積為藥材重量14倍的體積百分濃度為80%的乙醇溶液回流提取3次，每次2小時，濾過，合并三次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0086](4)步驟(3)得到的提取浸膏上HP-20大孔樹脂，用8倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用3倍柱體積的體積百分濃度為100%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓干燥，得浸膏粉。
[0087](5)步驟(4)中得到的浸膏粉，加入微晶纖維素220g、甘露醇30g、-山梨醇20g、低取代羥丙基纖維素20g，混合均勻，以0.3%羥丙基甲基纖維素90%乙醇溶液為粘合劑，濕法制粒、干燥、整粒，加入步驟2得到的β-環(huán)糊精包合物和硬脂酸鎂10g，混合均勻，裝膠囊，0.42g/粒，共得到膠囊劑1kg。
[0088]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；飯后服用或遵醫(yī)囑。
[0089]實施例4 一種中藥膠囊劑
[0090]原料藥處方“
[0091]黃芪6kg、女貞子3kg、益母草3kg、烏梅1.8kg、黃連1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0092]所述制備方法的具體步驟為“
[0093](I)按照處方準備各味藥材。
[0094](2)取肉桂，加藥材重量8倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解；取重量20倍于揮發(fā)油體積的β -環(huán)糊精，加β -環(huán)糊精重量30倍的水制成的β -環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
[0095](3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各位藥材加體積為藥材重量14倍的體積百分濃度為40%的乙醇溶液回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并兩次乙醇提取液濾液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0096](4)步驟(3)得到的提取浸膏上AB-8大孔樹脂，用5倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用5倍柱體積的體積百分濃度為50%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓干燥，得浸膏粉。
[0097](5)步驟(4)得到的浸膏粉，加入乳糖100g、糊精150g、羧甲基淀粉鈉20g，混合均勻，以含0.05%羥甲基纖維素鈉的水溶液為粘合劑，噴霧制粒、干燥、整粒，加入步驟2得到的環(huán)糊精包合物和滑石粉4g，混合均勻，裝膠囊，0.42g/粒，共得到膠囊劑1kg。
[0098]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；飯后服用或遵醫(yī)囑。
[0099]對比例I 一種中藥煎劑
[0100]原料藥處方:
[0101]黃芪6kg、女貞子3kg、益母草3kg、烏梅1.8kg、黃連1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0102]所述中藥組合物的制備方法，具體步驟為:
[0103](I)按照處方準備各味藥材。
[0104](2)取各味藥材，用清潔冷水浸泡30分鐘，放入煎藥機中，加入71.43升浸泡水，煎煮40分鐘，機械擠壓出藥汁，減壓濃縮至18.74升，即得所述中藥煎劑；然后噴霧干燥，得到干浸膏4.16kg。
[0105]試驗例I本發(fā)明所述中藥膠囊劑與現(xiàn)有技術(shù)的比較
[0106]測試樣品:
[0107]I)本發(fā)明實施例1-5制備的中藥膠囊劑內(nèi)容物
[0108]2)對比例制備的中藥煎劑干浸膏
[0109]試驗方法:
[0110]I)黃芪甲苷的含量測定
[0111]色譜條件:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(35:65)為流動相；蒸發(fā)光散射檢測器檢測。
[0112]對照品溶液的制備:取黃芪甲苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0.3mg的溶液，即得。
[0113]供試品溶液的制備:取測試樣品3g，精密稱定，精密加甲醇100ml，稱定重量，加熱回流I小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足重量，搖勻，過濾，棄去初濾液，精密吸取續(xù)濾液50ml，蒸干，加水25ml使溶解，用水飽和正丁醇振搖提取4次，每次25ml，合并正丁醇，用氨試液充分洗滌3次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇溶解，轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
[0114]藥材供試品溶液的制備:按2010年版《中國藥典》283頁黃芪藥材【含量測定】項下“供試品溶液的制備”方法制備。
[0115]測定法:分別精密吸取對照品溶液10μ 1、30μ 1，供試品溶液20μ 1，注入液相色譜儀，測定，用外標兩點法對數(shù)方程計算，即得。
[0116]提取率=黃芪甲苷總量/投入藥材中含黃芪甲苷總量X 100%
[0117]2)蒙花苷的含量測定
[0118]色譜條件:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-醋酸(45:54.5:0.5)為流動相，檢測波長為326nm。
[0119]對照品溶液的制備:取蒙花苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0.3mg的溶液，即得。
[0120]供試品溶液的制備:取測試樣品lg，精密稱定，精密加50%乙醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50%甲醇補足重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
[0121]藥材供試品溶液的制備:按2010年版《中國藥典》308頁密蒙花藥材【含量測定】項下“供試品溶液的制備”方法制備。測定法:分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
[0122]提取率=蒙花苷總量/投入藥材中含蒙花苷總量X 100%
[0123]3)小檗堿的含量測定
[0124]色譜條件:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀(50:50)(每10ml加入十二烷基硫酸鈉0.4g，再以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.0)為流動相，檢測波長為345nm
[0125]對照品溶液的制備:取鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含
0.1mg的溶液，即得。
[0126]供試品溶液的制備:取測試樣品0.3g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
[0127]藥材供試品溶液的制備:按2010年版《中國藥典》285頁黃連藥材【含量測定】項下“供試品溶液的制備”方法制備。
[0128]測定法:分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
[0129]提取率=小檗堿總量/投入藥材中含小檗堿總量X 100%
[0130]4)益母草堿的含量測定
[0131]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.4%辛烷磺酸鈉的0.1 %磷酸溶液(24:76)為流動相，檢測波長為277nm。
[0132]對照品溶液的制備:取益母草堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含
0.03mg的溶液，作為對照品溶液。
[0133]供試品溶液的制備:取測試樣品2g，精密稱定，精密加75%甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用75 %甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
[0134]藥材供試品溶液的制備:按2010年版《中國藥典》272頁益母草藥材【含量測定】項下“供試品溶液的制備”方法制備。
[0135]測定法:分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
[0136]提取率=益母草堿總量/投入藥材中含益母草堿總量X 100%
[0137]5)桂皮醛的含量測定
[0138]色譜條件:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(35:75)為流動相；檢測波長為290nm。
[0139]對照品溶液的制備:取桂皮醛對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含10μ g的溶液，即得。
[0140]供試品溶液的制備:取測試樣品0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率350W，頻率35kHz) 10分鐘，放置過夜，同法超聲處理一次，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，即得。
[0141]藥材供試品溶液的制備:按2010年版《中國藥典》127頁肉桂藥材【含量測定】項下“供試品溶液的制備”方法制備。
[0142]測定法:分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
[0143]提取率=桂皮醛總量/投入藥材中含桂皮醛總量X 100%
[0144]試驗結(jié)果:見表I和圖1。
[0145]I)表I顯示，本發(fā)明實施例1-4制備得到的膠囊劑，檢測的各個成分的量和提取率均高于相同原料藥處方的對比例的煎劑；尤其是桂皮醒，在對比例的水煎劑中未測出。
[0146]2)實施例1的膠囊劑，其黃芪甲苷、蒙花苷和小檗堿的量及提取率明顯高于其它實施例，其次是實施例4的膠囊劑。
[0147]試驗結(jié)論:
[0148]I)本發(fā)明所述膠囊劑中，藥效成分的含量及提取率均明顯高于對比例。因此，本發(fā)明所述膠囊劑具有更加可靠的藥效學物質(zhì)基礎(chǔ)。
[0149]2)黃芪甲苷、蒙花苷和小檗堿是治療糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效成分。實施例I和4所述的膠囊劑中，上述三種成分的含量均高于實施例2和3。因此，實施例1和4所述的膠囊劑是本發(fā)明優(yōu)選的，更優(yōu)選的是實施例1所述的膠囊劑。
[0150]表1對比例與實施例藥效成分對比表
[0151]

【權(quán)利要求】
1.一種中藥膠囊劑，所述中藥膠囊劑的原料藥組成為: 黃芪30-60重量份、女貞子9-15重量份、益母草9-30重量份、烏梅3_10重量份、黃連2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份； 通過如下方法制備: (1)按照所述重量份準備各原料藥； (2)肉桂提取揮發(fā)油，肉桂藥渣備用，揮發(fā)油用β_環(huán)糊精包合，得揮發(fā)油包合物； (3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積百分比濃度為30%-80%的乙醇溶液I提取，乙醇提取液回收乙醇至無醇味，繼續(xù)濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步驟(3)得到的浸膏上大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去水洗液，再用體積百分比濃度為30% -100%的乙醇溶液II洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，濃縮，干燥，得浸膏粉； (5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β環(huán)糊精包合物，混合均勻，裝膠囊，即得所述中藥膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥膠囊劑，其特征在于，所述原料藥的單位處方組成為: 黃芪30g、女貞子15g、益母草15g、烏梅9g、黃連6g、肉桂lg、密蒙花6g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥膠囊劑，其特征在于，所述步驟(2)中，肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量為藥材重量的6-16倍，提取時間為3-7小時；優(yōu)選的，水的重量為藥材重量的8倍,提取時間5小時； 優(yōu)選的，所述步驟(2)中，揮發(fā)油先用無水乙醇溶解，再與環(huán)糊精水溶液進行包合； 更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，所述無水乙醇的體積為揮發(fā)油體積的1-3倍，進一步優(yōu)選為揮發(fā)油體積的2倍； 更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，環(huán)糊精的重量是揮發(fā)油體積的6-20倍，進一步優(yōu)選為揮發(fā)油體積的10倍； 更優(yōu)選的，所述步驟(2)中，所述環(huán)糊精水溶液，水重量為環(huán)糊精重量的15-40倍；進一步優(yōu)選的，水的重量為β_環(huán)糊精重量的25倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥膠囊劑，其特征在于，所述步驟(2)的技術(shù)方案為: 肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取時間為3-7小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加1-3倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積6-20倍的β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精重量15-40倍的水，混合均勻，得到環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物； 所述步驟(2)優(yōu)選的技術(shù)方案為: 肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取時間為3-7小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積10倍的β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精重量25倍的水，混合均勻，得到環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的膠囊劑，其特征在于，所述步驟(3)中，乙醇溶液I的體積百分比濃度為40% -70%，更優(yōu)選為60% ； 優(yōu)選的，所述步驟(3)中，乙醇溶液I的體積為所述藥材總重量的6-14倍；更優(yōu)選的，乙醇溶液I的體積為所述藥材總重量的10倍； 優(yōu)選的，所述步驟(3)中，提取2-3次，每次0.5-2小時；更優(yōu)選的，提取2次，每次1.5小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的膠囊劑，其特征在于，所述步驟(4)中，所述大孔吸附樹脂選自非極性或弱極性大孔吸附樹脂中的一種，更優(yōu)選自AB-8、DlOl、HP-20和HPD400中的一種； 優(yōu)選的，所述步驟(4)中，水的用量為柱體積的4-8倍；更優(yōu)選的，水的用量為柱體積的5倍； 優(yōu)選的，所述步驟(4)中，所述乙醇溶液II的體積百分比濃度為40%-80%;更優(yōu)選為70% ； 優(yōu)選的，所述步驟(4)中，所述乙醇溶液II的用量為柱體積的3-8倍；更優(yōu)選為柱體積的5倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊劑，其特征在于，所述中藥膠囊劑通過如下方法制備: (1)按照所述重量份準備原料藥； (2)肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取時間為3-7小時；蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加1-3倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積6-20倍的β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精重量15-40倍的水，混合均勻，得到環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β-環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物； (3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積為藥材重量6-14倍的體積百分濃度為30% -80%的乙醇溶液I加熱回流提取2-3次，每次0.5-2小時，濾過，合并各次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步驟(3)得到的浸膏上非極性或弱極性大孔吸附樹脂，用4-8倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液,再用3-8倍柱體積的體積百分濃度40% -80%的乙醇溶液II洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓濃縮，干燥，得浸膏粉； (5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β環(huán)糊精包合物，混合均勻，裝膠囊，即得所述中藥膠囊劑； 所述制備方法更優(yōu)選的具體操作步驟如下: (1)按照所述重量份準備原料藥； (2)肉桂用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，肉桂藥渣備用；揮發(fā)油加2倍體積的無水乙醇溶解，得到揮發(fā)油乙醇液；稱取重量為揮發(fā)油體積10倍的β -環(huán)糊精，加入環(huán)糊精重量25倍的水，混合均勻，得到β-環(huán)糊精水溶液；在轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘下，緩慢向所述β -環(huán)糊精水溶液加入揮發(fā)油乙醇液，加入完畢后，繼續(xù)攪拌1.5小時，冷藏12小時，過濾，將濾得物在45°C下低溫烘干，得白色疏松的揮發(fā)油包合物； (3)步驟(2)得到的肉桂藥渣與其余各味藥材合并，用體積為藥材重量10倍的體積百分濃度為60%的乙醇溶液加熱回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并兩次乙醇提取液，回收乙醇至無醇味，加入步驟(2)得到的蒸餾后的水溶液，繼續(xù)減壓濃縮至80°C時測定相對密度為1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步驟(3)得到的浸膏上選自AB-8、DlOUHP-20和HPD400中的一種的大孔吸附樹月旨，用5倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用5倍柱體積的體積百分濃度70%的乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫部分，回收乙醇，減壓濃縮，干燥，得浸膏粉； (5)合并步驟(4)得到的浸膏粉和步驟(2)得到的揮發(fā)油包合物，加入藥學上可以接受的輔料，混合均勻，填充膠囊；或步驟(4)得到的浸膏粉，加入藥學上可以接受的輔料，混合、制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑和步驟(2)得到的β環(huán)糊精包合物，混合均勻，裝膠囊，即得所述中藥膠囊劑。
8.權(quán)利要求1至7中任一項所述的中藥膠囊劑，其特征在于，所述藥學上可以接受的輔料選自淀粉、糊精、預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁凝膠、環(huán)糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； 所述潤滑劑選自十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1至8中任一項所述的中藥膠囊劑物在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P9/10GK104173504SQ201410360100
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】林德良 申請人:北京漢典制藥有限公司