利希普坦晶型Ⅴ及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及利希普坦晶型Ⅴ及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得利希普坦晶型Ⅴ制備的藥物組合物及用途。該利希普坦晶型Ⅴ以其粉末X-射線衍射圖表征。
【專利說明】利希普坦晶型V及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗心力衰竭藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及利希普坦（lixivaptan)或 式（I )的N-[3_氯_4-(10，11-二氫-5!1-批咯并[2，1-(3][1，4]苯并二氮雜卓-1〇-基撰 基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型V及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制 造治療低鈉血癥藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 精氨酸加壓素（AVP)又稱后葉加壓素、抗利尿激素，是由下丘腦產(chǎn)生和垂體釋放 的一種9肽環(huán)狀激素，通過與不同的AVP受體亞型結(jié)合產(chǎn)生抗利尿、收縮血管、加強記憶、參 與體溫和免疫調(diào)節(jié)、參與社會行為調(diào)節(jié)等不同的生理作用。AVP受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體， 根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制的不同分為3種亞型：Vla、Vlb和V2受體。Via受體主要分布于血管平滑肌 細(xì)胞、血小板、腎上腺皮質(zhì)和子宮肌層等部位，主要介導(dǎo)血管收縮、血小板聚集及子宮收縮。 Vlb受體主要分布于垂體前葉，介導(dǎo)ACTH釋放；V2受體位于腎臟集合管細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié) 集合管對水的通透性。AVP參與了雷諾氏綜合征、痛經(jīng)、早產(chǎn)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分 泌紊亂、抑郁癥、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合癥等疾病的過程， 因此，AVP受體拮抗劑一直是世界范圍內(nèi)研究的熱點。
[0003] 人們開發(fā)AVP受體拮抗劑的興趣開始于20世紀(jì)60年代初肽類AVP受體拮抗劑的 開發(fā)。然而，這些肽類化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，雖然在動物實驗中有拮抗 作用，但對人體的AVP受體拮抗活性較弱，很難作為理想藥物進(jìn)一步開發(fā)。從1991年第一 個非肽類AVP受體拮抗劑0PC-21268在日本發(fā)現(xiàn)以來，一系列非肽類AVP受體拮抗劑相繼 問世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陸續(xù)在國外獲批上市。這些非肽類化合物比 先前的肽類化合物具有更好的生物利用度和較長的生物半衰期。因此，尋找高效的非肽類 AVP受體拮抗劑一直是藥學(xué)工作者的工作重點。
[0004] 利希普坦（Lixivaptan, 1)是由美國惠氏（wyeth)公司研發(fā)的一種非肽類口服選 擇性精氨酸加壓素 V2受體拮抗劑，化學(xué)名為N-[3-氯-4-(10, 11-二氫-5H-吡咯并[2, 1-c] [1，4]苯并二氮雜卓-10-基羰基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。臨床研究表明，與傳統(tǒng) 利尿劑相比，利希普坦在用于治療充血性心力衰竭（CHF)、肝硬化并發(fā)低鈉血癥和抗利尿激 素分泌失調(diào)綜合征（SIADH)病人時，其在提高自由水清除率的同時并不影響腎鈉的排出， 也不會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并具有較高的安全性和耐受性。利希普坦對V2受體的選擇性 高于2009年5月美國FDA批準(zhǔn)的托伐普坦，已在美國完成治療低鈉血癥的III期臨床研究， 處于預(yù)注冊階段。
[0005] 文獻(xiàn)（Journal of medicinal chemistry, 1998, 41 (14) : 2442-2444.)報道利希普 坦有兩條合成路線，路線一是以10, 11-二氫-5H-吡咯并[2, 1-C] [1，4]苯并二氮雜卓（2) 為原料，依次與2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲?；鶎?，制得1 ;路線二是 先將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7)對接，經(jīng)水解，酰氯化等 反應(yīng)制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰）氨基]苯甲酰氯（10)，再與2反應(yīng)制得1。由 于原料2價格昂貴，路線一以2為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)，其利用率較低，生產(chǎn)成本較高。因 此本研究參考路線二，以2-氯-4-硝基苯甲酸（3)為起始原料，經(jīng)酯化，氫化還原，?；?水解，酰氯化等反應(yīng)制得10 ;1〇再與2經(jīng)N-酰基化反應(yīng)制得1。1合成路線如下。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種利希普坦的晶型V，其特征在于：所述晶型X-射線粉末衍射特征吸收峰 (2 Θ 角）值為：6· 940,13. 960,14. 260,14. 560,16. 320, 20. 240, 21. 440, 22. 220, 22. 680， 24. 540 ;所述2 Θ角的單位為度，誤差為±0. 2。
2. 如權(quán)利要求1所述的利希普坦晶型V的制備方法，其特征在于：將利希普坦中加入 乙醇-甲苯混合液，加熱至80°C攪拌，冷卻至室溫，析出固體，過濾，即得利希普坦晶型V。
3. 如權(quán)利要求2所述的利希普坦晶型V的制備方法，其特征在于：將利希普坦中加入 8-12倍的乙醇-甲苯混合液，所述倍數(shù)為體積-質(zhì)量比，單位為mL/g。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的利希普坦晶型V的制備方法，其特征在于：所述乙醇和甲 苯的體積比為2?5:1。
5. 如權(quán)利要求2所述的利希普坦晶型V的制備方法，其特征在于：其中冷卻速度為每 小時降溫5°C。
6. -種藥物組合物，其特征在于：包含作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的利希普坦 晶型V以及一種或多種可藥用的載體。
7. 如權(quán)利要求1所述的利希普坦晶型V在制備治療低鈉血癥藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/5517GK104140429SQ201410359832
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】劉登科, 劉穎, 劉冰妮, 張旭陽, 王澳軒, 王平保 申請人:天津藥物研究院