用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病及其他眼科疾病的方法
【專利摘要】本申請中提供了用于治療患者的眼科疾病或病況，如與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法。本文也提供了治療患者的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的方法。此外，本申請中提供了用于治療患者的濕型年齡相關(guān)性黃斑變性的方法。所述方法包括向有需要的患者施用本文所公開的抑制或延緩這類病況的一種或多種跡象或癥狀的化合物。
【專利說明】用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病及其他眼科疾病的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/781，907、2012年5月4 日提交的美國臨時申請?zhí)?1/643, 178、2012年5月4日提交的美國臨時申請?zhí)?1/643, 051 和2012年5月4日提交的美國臨時申請?zhí)?1/643, 058的權(quán)益，所有這些申請均通過引用 整體并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病的常見并且特異的微血管并發(fā)癥，并且是工作年齡人 群中的可預(yù)防性失明的首要原因。此疾病在三分之一糖尿病患者中被鑒定出且與危及生命 的全身性血管并發(fā)癥（包括中風、冠心病和心力衰竭）的風險增加有關(guān)。對血糖、血壓及可 能的血脂的最佳控制仍然是降低視網(wǎng)膜病發(fā)展和進展的風險的基礎(chǔ)。
[0004] 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP)在美國每年使約400-800名嬰兒失明，而在全世界使數(shù)以 千計的更多人視力減弱。此問題在發(fā)展中國家日益嚴重，因為盡管新生兒重癥監(jiān)護中的穩(wěn) 定改善已導(dǎo)致極低出生體重的嬰兒的存活率增加，但他們恰恰是ROP風險最高的患者。
[0005] 視網(wǎng)膜包含將光轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信號的光感受器，并且還具有豐富的血管供應(yīng)。ROP的 臨床標志為異常的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，其出現(xiàn)在早產(chǎn)年齡（pre-term ages)。此異常脈管系統(tǒng) 不足以在視桿光感受器（體內(nèi)所有細胞中最需要氧的細胞）的成熟過程中供給氧。在最嚴 重的ROP病例中，視力喪失是由滲漏的視網(wǎng)膜血管觸動的視網(wǎng)膜脫離而造成的。然而，在較 輕度的ROP病例中，視網(wǎng)膜血管異常通常不需要治療就能解決，但患者卻終身苦于一系列 的視覺障礙，即使有最佳的光學(xué)矯正。
[0006] 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)為美國55歲以上的個體中嚴重視力喪失的主要原因。 AMD以萎縮性或（較少見）滲出性的形式發(fā)生。在滲出性AMD中，血管從脈絡(luò)膜毛細血管層 通過布魯赫膜中的缺陷生長，并且在一些情況下是從下方的視網(wǎng)膜色素上皮生長（脈絡(luò)膜 新血管形成或血管發(fā)生）。從這些血管滲出的漿液性或出血性滲出物的組織化造成黃斑區(qū) 的纖維血管瘢痕化，伴隨神經(jīng)視網(wǎng)膜的變性、視網(wǎng)膜色素上皮的剝離及撕裂、玻璃體出血及 中心視力永久喪失。此過程造成AMD患者中顯著視力喪失的超過80%的病例。
[0007] 脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)在大多數(shù)病例中已被證明對治療有抗性。激光治療可以 在不涉及視網(wǎng)膜中心的選定的病例中消融CNV并有助于保持視力，但這僅限于所述病例的 約10%。遺憾的是，即使有成功的激光光凝術(shù)，但約50% -70%的眼睛會復(fù)發(fā)新血管形成 (超過 3 年為 50%，而第 5 年時 >60 %)。（Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204:694-701 (1986))。此外，許多產(chǎn)生CNV的患者并非激光治療的良好候選 者，因為CNV對于激光治療而言過大，或者不能確定位置，使得醫(yī)生無法準確地瞄準激光。
[0008] 視網(wǎng)膜新血管形成（RNV)在許多與視網(wǎng)膜缺血有關(guān)的視網(wǎng)膜病中發(fā)生，諸如鐮 狀細胞性視網(wǎng)膜病、伊爾斯病、眼缺血綜合征、頸動脈海綿竇瘺、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng) 膜病、高粘稠度綜合征、特發(fā)性閉塞性小動脈炎、放射性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜 動脈閉塞、視網(wǎng)膜栓塞。視網(wǎng)膜新血管形成也可伴隨炎性疾?。ú疇柦B視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病 (birdshot retinochoroidopathy)、視網(wǎng)膜血管炎、結(jié)節(jié)病、弓形體病及葡萄膜炎）、脈絡(luò)膜 黑色素瘤、慢性視網(wǎng)膜脫離、色素失調(diào)癥及很少地在色素性視網(wǎng)膜炎中發(fā)生。
[0009] 幾乎所有RNV的共同因素為視網(wǎng)膜缺血，其釋放出可擴散的血管生成因子（如 VEGF)。新血管形成從視網(wǎng)膜內(nèi)開始，然后侵害視網(wǎng)膜內(nèi)界膜。新血管在內(nèi)視網(wǎng)膜上生長， 并且在玻璃體已脫離（玻璃體脫離）后在其后表面上生長。新血管形成可從視盤表面或視 網(wǎng)膜爆發(fā)。RNV通常進展成玻璃體視網(wǎng)膜新血管形成。虹膜新血管形成往往是在視網(wǎng)膜新 血管形成之后。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本申請中提供了用于治療患者的各種眼科疾病或病況，如與糖尿病相關(guān)的眼科疾 病或病癥的方法。本文還提供了治療患者的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的方法。此外，本申請中提供 了用于治療患者的濕型年齡相關(guān)性黃斑變性的方法。
[0011] 在一方面，本申請中提供了通過向有需要的患者施用視覺周期調(diào)節(jié)（VCM)化合物 來治療未成熟眼睛中的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的方法。本文所描述的方法涉及施用本文所描述 的、為視覺周期調(diào)節(jié)劑（VCM)的化合物，該化合物減少或抑制視桿光感受器中的需要能量 的過程。在一個實施方式中，該VCM化合物是通過口服施用的。
[0012] 在另一方面，本文描述了通過向具有不成熟的視網(wǎng)膜的患者施用VCM化合物來改 善由視桿介導(dǎo)的視網(wǎng)膜功能的方法。本文所描述的方法減少發(fā)育中的視網(wǎng)膜的視桿能量需 求，從而在視網(wǎng)膜成熟后，相對于未以該藥劑治療的患者改善由視桿介導(dǎo)的視網(wǎng)膜功能。
[0013] 在另一方面，本文描述了通過向有需要的患者施用包含本文所描述的化合物的組 合物來調(diào)節(jié)視覺周期的方法，其中視覺周期的調(diào)節(jié)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。
[0014] 本文還描述了通過將細胞與抑制視桿細胞中的能量需求的VCM化合物接觸來改 善發(fā)育中的視桿細胞的功能和/或抑制其視覺周期的方法。在這類方法的一個實施方式 中，該治療局部施用于眼睛。在這類方法的另一個實施方式中，該治療施用于遠離眼睛的部 位或全身性施用。
[0015] 在一個實施方式中，向欲以本文所描述的化合物治療的患者施用一種或多種額外 的化合物或治療。例如，在一個實施方式中，用補充供氧來治療患者。
[0016] 在進一步的方面中是用于治療患者的濕型年齡相關(guān)性黃斑變性的方法，其包括向 患者施用治療有效量的視覺周期調(diào)節(jié)（VCM)化合物。
[0017] 待治療的患者包括人類和非人類（例如家養(yǎng)或野生動物）。
[0018] 在一個實施方式中，VCM化合物的組合物通過口服施用。組合物可以施用一次或 多次。施用可以每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周或每月一次進行。
[0019] 在這樣的方法中，治療導(dǎo)致患者的一種或多種癥狀的改善?？赏ㄟ^這類方法改善 的癥狀包括但不限于出血、滲漏、瘢痕形成、光感受器受損、視力喪失或它們的組合。
[0020] 在一個實施方式中是用于減少或抑制患者中的血管形成（例如，新血管形成）的 方法，其包括向患者施用治療有效量的視覺周期調(diào)節(jié)（VCM)化合物。在一個實施方式中，血 管形成與脈絡(luò)膜新血管形成有關(guān)。在一個實施方式中，血管形成與視網(wǎng)膜新血管形成有關(guān)。 血管形成的抑制或減少可以是，例如，至少約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或 100%。
[0021] 在一個實施方式中是用于治療患者中的脈絡(luò)膜新血管形成的方法，其包括向患者 施用治療有效量的視覺周期調(diào)節(jié)（VCM)化合物。
[0022] 本文所描述的一個實施方式為在需要使眼睛暴露于亮光、激光的醫(yī)療程序期間、 導(dǎo)致瞳孔延長和/或過度放大或以其他方式使眼睛對光敏感的程序期間保護眼睛的方法， 該方法包括向有需要的患者施用包含本文所述化合物的組合物。足夠劑量的本文所述的化 合物將視覺周期抑制至少50 %。因此，在一些實施方式中，有效劑量將經(jīng)歷該醫(yī)療程序的受 試者的眼睛中的視覺周期抑制至少50%、至少75%或至少90%。此外，抑制的持續(xù)時間也 取決于劑量。因此，在一個實施方式中，抑制持續(xù)至少1小時、至少2小時、至少4小時、至 少8小時、至少12小時、至少24小時或至少48小時。最后，本文的化合物為視覺周期的可 逆抑制劑，因此受試者的視覺周期在3個半衰期內(nèi)回復(fù)至正常。在一個實施方式中，與上述 這類醫(yī)療程序一起使用的化合物為艾美舒司塔（emixustat)。
[0023] 在另一方面是針對本文所述眼科疾病和病況的治療的給藥方案（例如，每天施用 的次數(shù)）。在一個實施方式中，該化合物每天施用一次（其包括大致同時施用的該化合物的 多個分劑量）；在另一個實施方式中，該化合物每隔兩天施用一次（其包括大致同時施用的 該化合物的多個分劑量）；而在另一個實施方式中，該化合物每隔三天或更多天施用一次 (其包括大致同時施用的該化合物的多個分劑量）。
[0024] 在另一方面是針對本文所述眼科疾病和病況的治療的給藥方案（例如，后續(xù)施用 的劑量的量之間的變化）。在一個實施方式中，該化合物在第一天施用的劑量水平高于后續(xù) 天數(shù)施用的劑量水平（例如，負荷劑量）。在另一個實施方式中，該化合物在第一天施用的 劑量水平是后續(xù)天數(shù)施用的劑量水平的兩倍。在另一個實施方式中，該化合物在第一天施 用的劑量水平是后續(xù)天數(shù)施用的劑量水平的三倍。
[0025] 在另一方面是針對本文所述眼科疾病和病況的治療的給藥方案（例如，一天中施 用化合物的時間）。在一個實施方式中，該化合物在早上施用；在另一個實施方式中，該化 合物在晚上施用；在另一個實施方式中，該化合物在醒后施用；而在另一個實施方式中，該 化合物在臨睡前施用。在一個實施方式中，該化合物在晚上作為控釋制劑施用。在另一個 實施方式中，該化合物在餐前施用，或備選地在餐中或備選地在餐后施用。在一些實施方式 中，該餐是早餐；在其他實施方式中，該餐是午餐；在另外其他的實施方式中，該餐是晚餐/ 晚飯。
[0026] 在一方面，（R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基）苯基）丙-1-醇的每日劑量為約 411^至約10〇11^。在另一方面，（1〇-3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基）苯基）丙-1-醇的每 日劑量為約2mg、約5mg、約7mg、約10mg、約15mg、約20mg、約40mg、約60mg、約75mg或約 IOOmg0
[0027] 在一些實施方式中，視覺周期的抑制通過ERG來測定。關(guān)于足以將視覺周期抑制 至少50%的本文所述化合物的劑量以及用于在受試者中測定視覺周期抑制的方法（包括 ERG)的信息描述于美國專利申請公開US 2011/0003895中，其公開內(nèi)容通過引用并入本 文。
[0028] 在一個實施方式中，該組合物在醫(yī)療程序前通過口服施用。在一個實施方式中，該 組合物在醫(yī)療程序后24小時和/或48小時施用。
[0029] 在一個實施方式中，該VCM化合物的組合物通過口服施用。組合物可施用一次或 多次。施用可每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周一次或每月一次進行。
[0030] 在這類方法中，治療導(dǎo)致患者的一種或多種癥狀改善?？捎蛇@類方法改善的癥狀 包括但不限于布魯赫膜中的缺陷、眼血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)量的增加、近視、近視性變 性、中心視力惡化、視物變形癥、顏色干擾、血管出血或它們的組合。
[0031] 在一個實施方式中是用于治療患者的視網(wǎng)膜新血管形成的方法，其包括向患者施 用治療有效量的視覺周期調(diào)節(jié)（VCM)化合物。
[0032] 在一個實施方式中，視網(wǎng)膜新血管形成與一種或多種視網(wǎng)膜病有關(guān)，該視網(wǎng)膜病 包括但不限于鐮狀細胞性視網(wǎng)膜病、伊爾斯病、眼缺血綜合征、頸動脈海綿竇瘺、家族性滲 出性玻璃體視網(wǎng)膜病、高粘稠度綜合征、特發(fā)性閉塞性小動脈炎、放射性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜 靜脈閉塞、視網(wǎng)膜動脈閉塞、視網(wǎng)膜栓塞、伯爾紹視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病、視網(wǎng)膜血管炎、結(jié)節(jié)病、 弓形體病、葡萄膜炎、脈絡(luò)膜黑色素瘤、慢性視網(wǎng)膜脫離、色素失調(diào)癥及色素性視網(wǎng)膜炎。
[0033] 在另一方面是用于治療患者中與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥、治療或預(yù)防患者 的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或治療與患者眼睛中新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法，其包括 向患者施用治療有效量的組合物，該組合物包含式（A)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0034]
[0035] 式⑷

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療患者中與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法，其包括向該患者施用 治療有效量的組合物，該組合物包含式（A)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， X選白-C(R9) =C(R9)-、-C三C-、-C(R9) 2-0-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9) 2-S-、-C(R9) ^ 2_ 或_C(R9) 2-NR9_ ; Y選自： a) 取代或未取代的碳環(huán)基，其任選地被Ci_C4燒基、齒素、-OH或Ci_C4燒氧基取代； b) 取代或未取代的碳環(huán)基烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、烷氧基取代； c) 取代或未取代的芳烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、-0H或q-C；烷氧基取代；或 d) 取代或未取代的C3-C1(l烷基，其任選地被鹵素、-0H或烷氧基取代； R1為氫且R2為羥基；或者R1與R2形成氧代基團； R7為氫； R8為氫或CH3; 各個R9獨立地為氫或取代或未取代的燒基； 各個R33獨立地選自鹵素或取代或未取代的燒基，且n為0、1、2、3或4。
2. -種用于治療與患者眼睛中新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法，其包括施用 治療有效量的組合物，該組合物包含式（A)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， X選白-C(R9) =C(R9)-、-C三C-、-C(R9) 2-0-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9) 2-S-、-C(R9) ^ 2_ 或_C(R9) 2-NR9_ ; Y選自： a) 取代或未取代的碳環(huán)基，其任選地被Ci_C4燒基、齒素、-OH或Ci_C4燒氧基取代； b) 取代或未取代的碳環(huán)基烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、烷氧基取代； c) 取代或未取代的芳烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、-0H或q-C；烷氧基取代；或 d) 取代或未取代的C3-C1(l烷基，其任選地被鹵素、-0H或烷氧基取代； R1為氫且R2為羥基；或者R1與R2形成氧代基團； R7為氫； R8為氫或CH3; 各個R9獨立地為氫或取代或未取代的Q-Q燒基； 各個R33獨立地選自鹵素或取代或未取代的燒基，且n為0、1、2、3或4。
3. -種用于治療或預(yù)防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的方法，其包括向患者施用治療有效量的組合 物，該組合物包含式（A)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物或 藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， X選白-C(R9) =C(R9)-、-C三C-、-C(R9) 2-0-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9) 2-S-、-C(R9) ^ 2_ 或_C(R9) 2-NR9_ ; Y選自： a) 取代或未取代的碳環(huán)基，其任選地被Ci_C4燒基、齒素、-OH或Ci_C4燒氧基取代； b) 取代或未取代的碳環(huán)基烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、烷氧基取代； c) 取代或未取代的芳烷基，其任選地被q-C；烷基、鹵素、-0H或q-C；烷氧基取代；或 d) 取代或未取代的C3-C1(l烷基，其任選地被鹵素、-0H或烷氧基取代； R1為氫且R2為羥基；或者R1與R2形成氧代基團； R7為氫； R8為氫或CH3; 各個R9獨立地為氫或取代或未取代的燒基； 各個R33獨立地選自鹵素或取代或未取代的燒基，且n為0、1、2、3或4。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中 n為0、1或2。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中 X為 _C(R9) =C(R9)-。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-C三C-。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-c(r9)2-o-。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-c(r9)2-c(r9)2-。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-c(r9)2-s-。
10. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-c(r9)2-s(o)2-。
11. 如權(quán)利要求4所述的方法， 其中X為-c(r9)2-nr9-。
12. 如權(quán)利要求5、7、8、9、10或11中任一項所述的方法，其中Y為取代或未取代的碳環(huán) 基，或取代或未取代的C3-C1(l烷基。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中Y為取代或未取代的碳環(huán)基。
14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中Y為取代或未取代的C3-C1(l烷基。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述取代或未取代的碳環(huán)基為取代或未取代的4 元、5元、6元或7元環(huán)。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述取代或未取代的C3-C1(l烷基為取代或未取代 的(：3-(：6烷基。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基被烷氧基取代。
18. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基為-CH2CH2CH2OCH3。
19. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述取代或未取代的碳環(huán)基為6元環(huán)。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述取代或未取代的6元環(huán)為取代或未取代的環(huán) 己基。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中X為-C(R9)2-〇-。
22. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R1為氫且R2為羥基。
23. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R1與R2形成氧代基團。
24. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R8為氫。
25. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R8為甲基。
26. 如權(quán)利要求22-25中任一項所述的方法，其中X為-C(R9)2-〇-。
27. -種用于治療患者中與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法，其包括向患者施用 治療有效量的組合物，該組合物包含選自以下的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何 異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：

28. -種用于治療與患者眼睛中新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥的方法，其包括向 患者施用治療有效量的組合物，該組合物包含選自以下的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：

29. -種用于治療或預(yù)防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的方法，其包括向患者施用治療有效量的組 合物，該組合物物包含選自以下的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧 化物或藥學(xué)上可接受的鹽：

30.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
31. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
32. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：

33. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽： '〇
34. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
35. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的化合物 或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
36.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
37.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
38.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
39.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
40.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
41.如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
42. 如權(quán)利要求27-29中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化 合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽：
43. 如權(quán)利要求1-42中任一項所述的方法，其中所述組合物通過口服施用于患者。
44. 如權(quán)利要求1-43中任一項所述的方法，其中所述組合物每天施用一次。
45. 如權(quán)利要求1-44中任一項所述的方法，其中治療導(dǎo)致患者的中心視力的改善。
46. 如權(quán)利要求1-45中任一項所述的方法，其進一步包括施用一種或多種額外的治療 方案。
47. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述一種或多種治療方案為激光療法、冷凍療法、 熒光素血管造影術(shù)、玻璃體切割術(shù)、皮質(zhì)類固醇、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)治療、用于持 久性彌漫性糖尿病性黃斑水腫的玻璃體切割術(shù)、糖尿病性視網(wǎng)膜病處置中的藥理性玻璃體 溶解術(shù)、貝特類藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras)阻滯劑、過氧化物酶體增殖物激活受體 Y激動劑、抗蛋白激酶C(PKC)、胰島細胞移植、治療性寡核苷酸、生長激素及胰島素生長因 子（IGF)、系統(tǒng)性因子的控制或它們的組合。
48. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為糖尿病性 視網(wǎng)膜病。
49. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為非增生性 糖尿病性視網(wǎng)膜病。
50. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為增生性糖 尿病性視網(wǎng)膜病。
51. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為糖尿病性 黃斑病。
52. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為糖尿病性 黃斑水腫。
53. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為新生血管 性青光眼。
54. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與糖尿病相關(guān)的眼科疾病或病癥為黃斑缺血。
55. 如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述一種或多種治療方案包括施用雷珠單抗、貝 伐珠單抗或培加尼布。
56. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述與新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥為濕型 年齡相關(guān)性黃斑變性。
57. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述與新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥為脈絡(luò) 膜新血管形成。
58. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述與新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥選自： 布魯赫膜中的缺陷、眼血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)量的增加、近視、近視性變性、中心視力惡 化、視物變形癥、顏色干擾、血管出血或它們的組合。
59. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述與新血管形成相關(guān)的眼科疾病或病癥為視網(wǎng) 膜新血管形成。
60. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述患者為早產(chǎn)兒。
61. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述患者進一步以補充氧治療。
62. -種用于在需要讓眼睛暴露于亮光、激光的醫(yī)療程序、導(dǎo)致瞳孔長期和/或過度放 大的程序或以其他方式使眼睛對光敏感的程序期間保護眼睛的方法，該方法包括將包含本 文所述的化合物的組合物施用于有需要的患者。
63. 如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述組合物在所述醫(yī)療程序之前口服施用。
64. 如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述組合物在所述醫(yī)療程序之前24小時內(nèi)和/或 所述醫(yī)療程序之后48小時內(nèi)口服施用。
【文檔編號】C07C215/30GK104411678SQ201380035735
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月4日
【發(fā)明者】克拉斯·奧洛夫·貝文, 蘇珊·海斯·亨利, 遼·洼田, 弗拉基米拉·A·庫克薩 申請人:奧克塞拉有限公司