專利名稱：一種尿促性素凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及尿促性素的凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
尿促性素(Menotropins)，為絕經(jīng)期婦女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素，由卵泡刺激素(FSH，分子量為32000)與黃體生成素(LH，分子量約為3萬(wàn))按照1 1的效價(jià)比組成，卵泡刺激素可以刺激卵泡生長(zhǎng)與成熟，黃體生成素可引起排卵與刺激黃體發(fā)育，但尿促性素中所含的黃體生成素量不足以使黃體發(fā)育，故其主要作用是促卵泡發(fā)育，為排卵而準(zhǔn)備成熟卵泡，常常同時(shí)給絨促性素以刺激排卵。本品也刺激男性產(chǎn)生生精作用。用法用量肌內(nèi)注射，溶于l_2ml滅菌注射用水或生理鹽水。①女性起始(或周期第五天起)1次75-150U，一日1次。七日后根據(jù)患者雌激素水平和卵泡發(fā)育情況調(diào)整劑量，增加至每日150-225U。卵泡成熟后肌內(nèi)注射絨促性素 (HCG) 10, OOOu，誘導(dǎo)排卵。對(duì)注射三周后卵巢無(wú)反應(yīng)者，則停止用藥。②男性起始肌內(nèi)注射絨促性素(HCG)2000u，每周2_3次，以誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)哪行曰?(自然的男性化)。如對(duì)HCG治療反應(yīng)僅僅是自然的男性化，應(yīng)用本品1次75u，每周3次和絨促性素(HCG) 2000U，每周2次，最少使用4個(gè)月。如果4個(gè)月后并無(wú)生精功能提高的征象，應(yīng)增加至1次75-150U，每周3次和絨促性素(HCG) 2000u，每周2次。制劑與規(guī)格尿促性素凍干制劑為尿促性素加適宜的賦形劑經(jīng)冷凍干燥的無(wú)菌制品。為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。注射用尿促性素工藝技術(shù)現(xiàn)狀處方組成尿促性素(以卵泡刺激素效價(jià)計(jì))75000單位或150000單位；右旋糖酐 20g ；甘露醇IOg ；注射用水加至1000ml ；尿促性素凍干制劑的生產(chǎn)流程為藥液配制，灌裝半加塞，冷凍干燥，壓塞，軋蓋， 目檢，包裝。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝有溶液配制稱取處方量甘露醇、右旋糖酐溶解于總配制量50%的注射用水中，用 PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值6. 0-8. 0 (pH調(diào)節(jié)劑為5%的NaOH溶液或5%的HCl溶液)。加處方量尿促性素?cái)嚢枞芙猓优渲屏?. 的活性炭室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾至澄明，用除菌濾器過(guò)濾后備用。冷凍干燥取上述精濾液，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，預(yù)凍2小時(shí)至-40°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時(shí)，逐漸升高板層溫度至_5°C，保溫7小時(shí)，升溫至0°C 繼續(xù)保溫4小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫5小時(shí)以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時(shí)結(jié)束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。但是上述制備過(guò)程還有無(wú)法克服的缺點(diǎn)1、尿促性素為生化藥物，在水溶液中穩(wěn)定性較差，由于尿促性素凍干制劑在生產(chǎn)過(guò)程中，先要配制成水溶液，再經(jīng)過(guò)灌裝到冷凍干燥結(jié)束前，尿促性素處于非干燥狀態(tài)，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；2、在藥液配制過(guò)程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過(guò)濾脫炭的同時(shí)，尿促性素也有部分被吸附，從而使含量降低；3、采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液為pH調(diào)節(jié)劑，藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再?gòu)?fù)溶的PH值差別較大。且在強(qiáng)酸強(qiáng)堿HCl或NaOH溶液中，多肽生化藥物穩(wěn)定性受影響，易引起效價(jià)降低易引起含量降低；4、在冷凍干燥過(guò)程中，凍干時(shí)間過(guò)少，不能達(dá)到凍干完全，因此，凍干時(shí)間必須超過(guò)22小時(shí)。但是凍干時(shí)間越長(zhǎng)，尿促性素處于非干燥狀態(tài)時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定，能耗越大，生產(chǎn)成本越高。改進(jìn)凍干工藝、縮短凍干時(shí)間有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量和節(jié)能降耗。為了克服上述缺點(diǎn)，需要提供一種避免使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，縮短凍干時(shí)間，能增加尿促性素的穩(wěn)定性的凍干粉針。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的尿促性素凍干粉針劑。本發(fā)明還提供了一種制備上述尿促性素凍干粉針劑的方法。本發(fā)明提供的一種尿促性素的凍干粉針劑，每1毫克凍干粉針劑中活性成分以卵泡刺激素效價(jià)計(jì)為60-200單位，輔料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為 4-8 20-40 2.0-6.0 組成。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的每1毫克尿促性素凍干粉針劑中的輔料是由L-精氨酸份、 甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為4 30 3組成。組方中所述磷酸緩沖鹽為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照重量比為1-2 1組成。本發(fā)明還提供了一種制備尿促性素凍干粉針劑的方法，包含如下步驟1)將甘露醇用其重量7. 5-25倍的注射用水溶解，加活性炭攪拌，煮沸，過(guò)濾脫炭， 得到溶液A ；2)在溶液A中加入L-精氨酸，攪拌溶解，冷卻，得到溶液B;3)將磷酸緩沖鹽用其重量30-70倍的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C ；4)將溶液B和溶液C混合，調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾，冷凍干燥，即得尿促性素凍干粉針劑。上述方法中，其中所述步驟4)中pH調(diào)節(jié)為6. 5-7. 5。所述pH調(diào)節(jié)劑為5.0% (5. 0g/100ml)磷酸溶液或5. 0% (5. 0g/100ml)磷酸鈉溶液。所述步驟4)中的過(guò)濾是經(jīng)0. 22 μ m孔徑的除菌濾器過(guò)濾，或經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過(guò)
濾ο所述冷凍干燥的操作如下預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-50°C以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度快速降至-35°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
一次干燥開(kāi)啟真空泵，保持真空度10_20Pa，1小時(shí)升溫至3_5°C，保溫3_4小時(shí)， 進(jìn)行一次干燥；二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至12-15°C保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)至35-38°C，保溫3-4小時(shí)；凍干時(shí)間合計(jì)為14-16小時(shí)。所述軋蓋是將凍干壓塞好的中間產(chǎn)品送至軋蓋機(jī)，進(jìn)行軋蓋；所述目檢是逐瓶檢查揀出不良品另放入盤(pán)中，并統(tǒng)計(jì)數(shù)量；本發(fā)明提供的尿促性素凍干粉針劑具有以下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明在處方中選用L-精氨酸，對(duì)尿促性素起到穩(wěn)定和保護(hù)作用，使得尿促性素經(jīng)過(guò)生產(chǎn)過(guò)程，含量降低較少，含量減少不超過(guò)8. 0% ；甘露醇作為凍干賦形劑，主要使產(chǎn)品凍干成型，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量；磷酸緩沖鹽使產(chǎn)品在凍干前后PH值變化小，確保尿促性素處于pH6. 0-8. 0的環(huán)境中。2)在甘露醇溶液經(jīng)活性炭處理后再加入尿促性素，避免了尿促性素因活性炭吸附而引起的含量降低。3)輔料采用磷酸緩沖鹽，同時(shí)PH調(diào)節(jié)劑選用5. 0%磷酸或5. 0%的磷酸鈉溶液，可使藥液PH值與產(chǎn)品凍干后再?gòu)?fù)溶的藥液pH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。4)在配制藥液的過(guò)程中，采用2-10°C的冷注射用水溶解尿促性素，并使含有尿促性素藥液始終保持在2-10°C的低溫狀態(tài)，也有利于尿促性素的穩(wěn)定。5)本發(fā)明配方，避免了在制備過(guò)程中，尿促性素長(zhǎng)時(shí)間存在于水溶液狀態(tài)，使得凍干時(shí)間由22小時(shí)以上縮短至14-16小時(shí)，提高預(yù)凍速度、快速將中間產(chǎn)品凍結(jié)至共晶點(diǎn)以下、縮短凍干時(shí)間，縮短凍干時(shí)間可使尿促性素盡快脫離非干燥狀態(tài)，從而使尿促性素的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到保證。6)由于縮短凍干時(shí)間，降低能耗達(dá)25%，同時(shí)在不增加硬件投入的情況下，可提高了生產(chǎn)產(chǎn)能25%左右，顯著降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 尿促性素凍干粉針劑1、處方6. 0萬(wàn)單位尿促性素，4gL_精氨酸，30g甘露醇，3. Og磷酸緩沖鹽(由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照1 1的重量比組成)。2、生產(chǎn)工藝1)配制稱取30g甘露醇，放入不銹鋼桶中，加入500ml的注射用水溶解，加1. Og活性炭， 煮沸，保溫15分鐘，然后過(guò)濾脫炭，得溶液A ；在溶液A中加入4g L-精氨酸，攪拌溶解，冷卻至6°C，得溶液B ；取3. Og磷酸緩沖鹽，加5°C的冷注射用水200ml溶解，再加入6. 0萬(wàn)單位尿促性素，溶解得溶液C;將溶液B、溶液C緩慢倒入配料罐中，再用5°C的冷注射用水補(bǔ)足體積至總量 1000ml，用5%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 2，經(jīng)0. 22 μ m孔徑除菌濾器過(guò)濾至貯罐，半成品檢驗(yàn)合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，待冷凍干燥；2)冷凍干燥工藝①預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-50°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度快速降至-36°C，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；②一次干燥開(kāi)啟真空泵，保持真空度10_20Pa，1小時(shí)升溫至5°C，保溫3小時(shí)，進(jìn)行一次干燥；③二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至13°C保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)將溫度升至37°C，保溫3小時(shí)，凍干時(shí)間合計(jì)為14小時(shí)；④凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞。3)軋蓋將凍干壓塞好的中間產(chǎn)品送至軋蓋機(jī)，進(jìn)行軋蓋。4)目檢逐瓶檢查，如有不良品則另放，并統(tǒng)計(jì)數(shù)量。5)包裝產(chǎn)量1000瓶，10瓶/盒，10盒/件。3、批號(hào)090926。4、檢測(cè)對(duì)實(shí)施例1提供的尿促性素凍干粉針進(jìn)行檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)參考2005年版國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)果見(jiàn)表1 表1 批號(hào)090擬6全項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種尿促性素的凍干粉針劑，其特征在于，每1毫克凍干粉針劑中活性成分以卵泡刺激素效價(jià)計(jì)為60-200單位，輔料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為 4-8 20-40 2.0-6.0 組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述輔料是由L-精氨酸份、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為4 30 3.0組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述磷酸緩沖鹽成分為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，其重量比為1-2 1。
4.一種制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的凍干粉針劑的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將甘露醇用其重量為7.5-25倍量的注射用水溶解，加活性炭攪拌，煮沸，過(guò)濾脫炭， 得到溶液A ；2)在溶液A中加入L-精氨酸，攪拌溶解，冷卻，得到溶液B；3)將磷酸緩沖鹽用其重量為30-70倍量的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C ；4)將溶液B和溶液C混合，調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾，冷凍干燥，即得尿促性素凍干粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中pH調(diào)節(jié)為6.5-7. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為5.0 %的磷酸溶液或 5.0%的磷酸鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中的過(guò)濾是經(jīng)0.22μ m孔徑的除菌濾器或0. 22 μ m孔徑的濾膜過(guò)濾。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥的操作如下預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-50°C以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度快速降至-35°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；一次干燥開(kāi)啟真空泵，保持真空度10-20Pa，l小時(shí)升溫至3-5°C，保溫3-4小時(shí)，進(jìn)行一次干燥；二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至12-15°C保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)至 35-38 °C，保溫3-4小時(shí)；凍干時(shí)間合計(jì)為14-16小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種尿促性素凍干粉針劑及其制備方法，每1毫克凍干粉針劑中活性成分以卵泡刺激素效價(jià)計(jì)為60-200單位，輔料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸緩沖鹽按照重量比為4-8∶20-40∶2.0-6.0組成。本發(fā)明的配方使得制備工藝避免了尿促性素長(zhǎng)時(shí)間存在于水溶液狀態(tài)，且減少了凍干時(shí)間，增加了尿促性素凍干粉針的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K38/24GK102293756SQ201110244410
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者劉永宏, 尹雙青 申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司