專利名稱：液體栓塞材料組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及材料技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種液體栓塞材料組合物及其制備 方法。
背景技術(shù)：
由于機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細胞的增生、細菌或病毒感染、靜脈 瓣疾病的誘導(dǎo)或血流沖擊等內(nèi)外因素的作用，在動靜脈血管中會形成血管瘤。血管瘤分為 動脈瘤和靜脈瘤，其中，產(chǎn)生在顱內(nèi)的具有圓凸壁的動脈瘤，被稱作大腦動脈瘤。大腦動脈 瘤在破裂時極易誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血，從而導(dǎo)致病患中風(fēng)；甚至，80%或者更多的病人在復(fù)發(fā) 大腦動脈瘤破裂后會死亡。因此，盡可能的在大腦動脈瘤出現(xiàn)的較早階段進行栓塞或者封 堵成為最佳的治愈手段。在栓塞大腦動脈瘤的方法中，一般采用外科手術(shù)對已經(jīng)形成的動脈瘤進行封堵， 包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結(jié)扎和采用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血液對動 脈瘤的沖擊。但是，這種方法耗時較長且有可能造成動脈瘤的破損。近年來，隨著血管影像 學(xué)的發(fā)展，采用介入手術(shù)方法，通過將各種栓塞材料輸送至大腦動脈瘤內(nèi)以封堵、栓塞動脈 瘤已經(jīng)漸漸代替了傳統(tǒng)的外科手術(shù)。然而，采用白金彈簧圈的方法的栓塞率較低、容易形成 大范圍的血栓而引起大腦梗塞等。目前已經(jīng)公開了多種栓塞材料，主要分為固體栓塞材料和液體栓塞材料兩類。液 體栓塞材料可以直接注入動脈瘤瘤腔內(nèi)，適應(yīng)不同形狀和大小的動脈瘤腔，使瘤壁和栓塞 材料之間不留任何空隙，從而達到永久性閉塞。同時，液體栓塞材料具有易于操作的優(yōu)點， 可以通過微導(dǎo)管直接注入血管，因此液體栓塞材料是較為理想的栓塞材料，多用于血管內(nèi) 治療領(lǐng)域包括動脈瘤及血管畸形等。液體栓塞材料一般分為黏附性液體栓塞材料和非粘附 性液體栓塞材料兩種。由于非黏附性液體栓塞材料使用的有機溶劑二甲基亞砜具有潛在的 血管毒性，影響了非黏附性液體栓塞材料的應(yīng)用。黏附性液體栓塞材料不具有血管毒性，得 到了廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)有技術(shù)中黏附性液體栓塞材料主要是氰基丙烯酸正丁酯，該物質(zhì)不能 很好的栓塞復(fù)雜的微導(dǎo)管難以完全到位的微細血管動脈瘤及血管畸形。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種液體栓塞材料組合物及其制備 方法，該液體栓塞材料組合物能很好的栓塞微細血管動脈瘤及血管畸形。本發(fā)明提供一種液體栓塞材料組合物，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4納米粒子和造影劑。優(yōu)選的，所述氰基丙烯酸烷基酯與所述!^e3O4納米粒子的摩爾比為2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。優(yōu)選的，所述氰基丙烯酸烷基酯與所述!^e3O4納米粒子的摩爾比為3 1。優(yōu)選的，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子數(shù)為4 10。
優(yōu)選的，所述造影劑為碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。本發(fā)明還提供一種液體栓塞材料組合物的制備方法，包括將!^e3O4納米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到懸濁液；在氬氣條件下，向所述懸濁液中加入造影劑，得到液體栓塞材料組合物。優(yōu)選的，所述氰基丙烯酸烷基酯與所述!^e3O4納米粒子的摩爾比為2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。優(yōu)選的，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子數(shù)為4 10。優(yōu)選的，所述造影劑為碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述!^e3O4納米粒子由化學(xué)共沉淀法合成。從上述的技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明提供一種液體栓塞材料組合物及其制備方 法，該液體栓塞材料組合物包括氰基丙烯酸烷基酯、!^e3O4納米粒子和造影劑。該液體栓塞 材料組合物被注射至動脈瘤腔后，F(xiàn)e3O4納米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通過自組裝的方式形 成多交聯(lián)點的多孔交聯(lián)體，從而形成栓塞體。該多孔結(jié)構(gòu)極大地降低了栓塞體的密度，緩 解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效應(yīng)及動脈瘤在慣性下壓迫周圍神經(jīng)等問題；并 且，!^e3O4納米粒子使栓塞體形成自增韌的類橡膠結(jié)構(gòu)，并利用其具有的超順磁性作用，使所 述液體栓塞材料組合物可以在外界磁場的作用下可以通過靶向定位，很好的栓塞復(fù)雜的微 導(dǎo)管難以完全到位的微細血管動脈瘤及血管畸形。
具體實施例方式下面對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本發(fā)明公開了一種液體栓塞材料組合物，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4納米粒子和造影劑。所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為4 10，更優(yōu)選為5 8。所述 氰基丙烯酸烷基酯與所述狗304納米粒子的摩爾比優(yōu)選為2. 5 3. 5 0.5 1.5，更優(yōu)選 為2. 8 3. 2 0. 8 1. 2，最優(yōu)選為3 1。所述氰基丙烯酸烷基酯中氰基和羧基的雙重吸電子作用，使氰基丙烯酸烷基酯受 血液中的陰離子催化而迅速聚合，達到栓塞目的。所述!^e3O4納米粒子與氰基丙烯酸烷基酯 通過自組裝形成多交聯(lián)點聚合體作為栓塞體，所述狗304納米粒子為磁性納米粒子，本發(fā)明 利用了納米磁性粒子的超順磁性作用，使得其在外界磁場的作用下靶向定位。從而在栓塞 過程中，通過外界磁場的基本靶向，使得微細動脈瘤得以栓塞，且栓塞的較徹底。在外界磁場的作用下通過微導(dǎo)管，將本發(fā)明提供的液體栓塞材料導(dǎo)入靶向區(qū)域， 該液體栓塞材料在血漿偏堿的條件下實現(xiàn)陰離子聚合，最終通過自組裝得到以納米粒子為 交聯(lián)點的類橡膠固化材料。所述氰基丙烯酸烷基酯形成的聚合物長鏈，使得栓塞后的永久 栓塞體韌性、彈性及柔軟度得到很好的改善；所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基側(cè)鏈使得栓塞 的過程中降低粘管現(xiàn)象發(fā)生的幾率。其連接點的!^e3O4納米粒子不但使得栓塞體形成自增 韌的類橡膠結(jié)構(gòu)的韌性材料，而且在栓塞過程中，通過外界磁場的基本靶向，使得微細動脈瘤及血管畸形得以栓塞，且栓塞的較徹底。本發(fā)明提供的栓塞材料混合了血管造影術(shù)的造影劑，以適于外科手術(shù)期間和之后 熒光X射線照相術(shù)、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況。所述造影劑包括碘化物、鉍類化 合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種，所述碘化物優(yōu)選包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸鈉、碘 鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇、碘苯醇和碘曲侖中的一種或幾種，所述鉍 類化合物可以為三氧化二鉍。本發(fā)明對所述造影劑添加的量沒有特殊要求，優(yōu)選為本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的添加量。本發(fā)明提供了一種液體栓塞材料組合物的制備方法，包括將!^e3O4納米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到懸濁液；在氬氣條件下，向所述懸濁液中加入造影劑，得到液體栓塞材料組合物。所述!^e3O4納米粒子優(yōu)選利用化學(xué)共沉淀法合成。本發(fā)明優(yōu)選對所述!^e3O4納米粒 子進行表面化學(xué)改性，具體為向!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液中加入丙烯酸，然后通氬氣，攪拌，待反應(yīng)完后離 心分離，用正己烷洗滌，再用乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子。所述氰基丙烯酸烷基酯與所述!^e3O4納米粒子的摩爾比優(yōu)選為2. 5 3. 5 0. 5 1. 5，更優(yōu)選為2. 8 3. 2 0. 8 1. 2，最優(yōu)選為3 1。所述對改性后的Fe53O4納米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，形成懸濁液，本發(fā)明 對其分散方式無特別限制，優(yōu)選采用超聲分散的方式。按照本發(fā)明，向所述懸濁液中加入造影劑，得到液體栓塞材料組合物優(yōu)選在機械 攪拌條件下進行。本發(fā)明中!^e3O4納米粒子可以采用市售狗304納米粒子，也可以為自行制備。本發(fā) 明所述!^e3O4納米粒子優(yōu)選采用sigma公司生產(chǎn)的!^e3O4納米粒子。為了進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行 描述，但是應(yīng)當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán) 利要求的限制。實施例1提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61_9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取250mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將Imol改性的!^e3O4納米粒子分散在3mol氰基丙烯酸丙酯的單體，超聲分散，得 到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中將所述懸濁液攪拌并加入30g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例2提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61-9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取250mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h，待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 7mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的單體中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入25g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例3提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61-9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取250mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 4mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散Imol氰基丙烯酸丁酯的單體分中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入20g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例4提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61-9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取500mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 7mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的單體中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入25g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例5提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61_9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取500mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 4mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散Imol氰基丙烯酸丁酯的單體分中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入20g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例6提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61_9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為
取125mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 7mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的單體中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入25g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例7提供sigma公司生產(chǎn)的粒徑為IOnm的!^e3O4納米粒子，CAS號為1317-61-9 ；將所述!^e3O4納米粒子進行化學(xué)改性，具體為取125mL上述!^e3O4納米粒子的甲苯懸浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高純 氬氣以凈化，密封并在室溫下機械攪拌48h。待反應(yīng)完后離心分離，用正己烷洗滌兩次，再用 IOmL的乙醇處理，室溫真空干燥，得到改性的!^e3O4納米粒子；將0. 4mol所述改性的!^e3O4納米粒子超聲分散Imol氰基丙烯酸丁酯的單體分中， 得到懸濁液；在40°C氬氣氣氛中攪拌并加入20g納米鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。將實施例1 7制備的栓塞材料注入生理鹽水中，30 60s后逐漸由注射口附近 析出黑色海綿狀沉淀，沉淀由內(nèi)向外逐漸變牢固、密集；將生理鹽水置于外加磁場中，而后 在另一端注射該類栓塞材料，30 60s后在磁場端觀察到黑色沉淀。將所述海綿狀聚合物 取出，手感較為柔軟且具有一定的彈性，因此，實驗結(jié)果表明，通過本發(fā)明提供的制備方法 得到的栓塞材料能夠在外加磁場的作用下定向移動，并能迅速固化，且固化后形成柔軟的 海綿狀多孔結(jié)構(gòu)。從上述實施例可以看出，本發(fā)明提供一種液體栓塞材料組合物及其制備方法，該 液體栓塞材料組合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4納米粒子和造影劑。該栓塞組合物被注 射至動脈瘤腔后，F(xiàn)e3O4納米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通過自組裝的方式形成多交聯(lián)點的多 孔交聯(lián)體，從而形成栓塞體。該多孔結(jié)構(gòu)極大地降低了栓塞體的密度，緩解了栓塞材料完全 栓塞固化后引起的占位效應(yīng)及動脈瘤在慣性下壓迫周圍神經(jīng)等問題；并且，F(xiàn)e3O4納米粒子 使栓塞體形成自增韌的類橡膠結(jié)構(gòu)，并利用其具有的超順磁性作用，使所述液體栓塞材料 組合物可以在外界磁場的作用下可以通過靶向定位，很好的栓塞復(fù)雜的微導(dǎo)管難以完全到 位的微細血管動脈瘤及血管畸形。對所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。 對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明 將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的范圍。
權(quán)利要求
1.一種液體栓塞材料組合物，其特征在于，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4納米粒子和造影劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體栓塞材料組合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 與所述Fii3O4納米粒子的摩爾比為2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的液體栓塞材料組合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 與所述狗304納米粒子的摩爾比為3 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體栓塞材料組合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 中烷基的碳原子數(shù)為4 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體栓塞材料組合物，其特征在于，所述造影劑為碘化物、鉍 類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。
6.一種液體栓塞材料組合物的制備方法，其特征在于，包括將!^e3O4納米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到懸濁液；在氬氣條件下，向所述懸濁液中加入造影劑，得到液體栓塞材料組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯與所述!^e3O4 納米粒子的摩爾比為2. 5 3. 5 0.5 1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳 原子數(shù)為4 10。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述造影劑為碘化物、鉍類化合物、 鉭粉和金粉中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述!^e3O4納米粒子由化學(xué)共沉淀 法合成。
全文摘要
本發(fā)明實施例公開了一種液體栓塞材料組合物及其制備方法，該液體栓塞材料組合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4納米粒子和造影劑。該液體栓塞材料組合物被注射至動脈瘤腔后，F(xiàn)e3O4納米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通過自組裝的方式形成多交聯(lián)點的多孔交聯(lián)體，從而形成栓塞體。該多孔結(jié)構(gòu)極大地降低了栓塞體的密度，緩解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效應(yīng)及動脈瘤在慣性下壓迫周圍神經(jīng)等問題；并且，F(xiàn)e3O4納米粒子使栓塞體形成自增韌的類橡膠結(jié)構(gòu)，并利用其具有的超順磁性作用，使所述液體栓塞材料組合物可以在外界磁場的作用下可以通過靶向定位，很好的栓塞復(fù)雜的微導(dǎo)管難以完全到位的微細血管動脈瘤及血管畸形。
文檔編號A61L31/18GK102100928SQ20101060910
公開日2011年6月22日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者康亞紅, 李 雨, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司