磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物，所述組合物其組分包括：磁共振成像（MRI）的水溶性或非水溶性造影劑、栓塞材料、生理可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水，根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分：不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物；本發(fā)明所述的組合物具有粘度低、可注射、無毒性、成本低和快速固化的特點，主要用于腫瘤、血管畸形和止血的局部栓塞治療及相關(guān)的影像學(xué)檢查。
【專利說明】磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)介入治療領(lǐng)域應(yīng)用的一種磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物，主要用于血管畸形、血管瘤、肝癌、腎癌及肺癌等的栓塞治療。
【背景技術(shù)】
[0002]介入治療是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的，將醫(yī)學(xué)影像學(xué)和臨床治療學(xué)結(jié)合起來的一門交叉學(xué)科，具有微創(chuàng)、恢復(fù)快、療效好的特點，并為此前不治或難治之癥開辟了新的治療途徑。目前已與內(nèi)科、外科并列成為三大最主要的治療學(xué)科。介入栓塞治療是介入治療的重要組成部分，由醫(yī)生借助影像設(shè)備的引導(dǎo)，通過精密的導(dǎo)管將栓塞材料注入并阻塞局部血管，在治療惡性腫瘤、子宮肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面日益發(fā)揮著重要的作用。
[0003]目前臨床上常用的液體栓塞材料有NBCA( α -氰基丙烯酸正丁酯)及Onyx (乙烯-乙烯醇共聚物，EVAL)等。然而，上述栓塞材料都存在一定的缺陷:即不能被現(xiàn)有的臨床檢測手段直接檢測到。因此，醫(yī)生難以利用影像設(shè)備在栓塞中和栓塞后直接地監(jiān)測栓塞材料所處的位置。
[0004]磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是近幾十年來發(fā)展起來的一種新的醫(yī)療診斷手段，是一種安全、快速、準(zhǔn)確的臨床診斷方法。適用于多種疾病的診斷，包括用于栓塞治療的一些疾病如:動靜脈畸形、肝癌、子宮肌瘤等的診斷。MRI具有較高的空間和時間分辨率，優(yōu)良的正常和病變組織的對比度，與X射線檢測技術(shù)相比沒有電離輻射，并且MRI技術(shù)近年來已經(jīng)發(fā)展到可以采集實時的高分辨率的圖像，因此MRI是一種很有前景的體內(nèi)示蹤栓塞材料的檢測技術(shù)。
[0005]MRI可檢測的栓塞劑可以允許醫(yī)生在栓塞中和栓塞后通過MRI來監(jiān)測栓塞劑的位置。栓塞手術(shù)最大的危害來自其并發(fā)癥，以異位栓塞和返流帶來的危害最大。MRI可檢測的栓塞劑則可以克服這一缺陷，醫(yī)生通過MRI實時地直接地監(jiān)測栓塞劑的位置，從而可以及時采取措施來避免異位栓塞和返流。目前醫(yī)生在注射栓塞劑后是通過使用含碘的血池造影劑和數(shù)字減影血管造影術(shù)(Digital Subtraction Angiography,DSA)來判斷栓塞終點。對于栓塞終點的準(zhǔn)確判斷是栓塞手術(shù)成功的關(guān)鍵。栓塞不完全會導(dǎo)致癥狀的持續(xù)或者復(fù)發(fā)，而注射了過多的栓塞劑則可能引起異位栓塞，導(dǎo)致正常組織的損傷。而目前臨床上通過DSA來檢測被栓塞血管的血流情況來判斷栓塞終點的方法并不是十分準(zhǔn)確，會有一定的誤差。最近一項臨床研究表明，通過DSA判斷子宮動脈已經(jīng)被完全栓塞的病人中有20%實際上并沒有被完全栓塞，術(shù)后的MRI檢查顯示這些病人的部分子宮動脈仍然存在血供。使用MRI可檢測的栓塞劑就可以通過MRI來檢測在血管內(nèi)是否有栓塞劑填充，從而克服DSA的不足。另外，MRI可檢測的栓塞劑還具有以下優(yōu)點:①在栓塞后可以通過MRI直接檢測栓塞劑在體內(nèi)的分布情況，包括栓塞劑在血管內(nèi)的分布是否均勻，栓塞劑的分布是否發(fā)生變化，可降解栓塞劑是否發(fā)生降解等。從而有利于術(shù)后評估血管被栓塞的程度，為進(jìn)一步治療提供指導(dǎo)；
②MRI可檢測的栓塞劑 還可以用于實驗性研究，可以通過MRI檢測栓塞劑在體內(nèi)的三維分布，比較不同劑量、不同材料、不同濃度的栓塞劑的栓塞結(jié)果和療效的關(guān)系，從而有利于醫(yī)生不斷改進(jìn)栓塞技術(shù)，提高栓塞治療的療效與安全性；③對于載藥的栓塞劑，醫(yī)生可以利用MRI直接監(jiān)測和控制栓塞劑的位置和密度，更好地實現(xiàn)載藥栓塞劑的靶向給藥功能。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物。
[0007]本發(fā)明的組合物，其組分包括:
[0008]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑
[0009]栓塞材料
[0010]生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑
[0011]水
[0012]根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分:
[0013]不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑
[0014]藥物
[0015]根據(jù)組合物的制備通例，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0016]將磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、栓塞材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水、不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和藥物的總量作為100%，它們之間的質(zhì)量百分比如下:
[0017]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑0.01%~50%
[0018]栓塞材料1%~50%
[0019]生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑20%~98%
[0020]水0% ~78%
[0021]不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑O~78%
[0022]藥物O ~20%。
[0023]優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0024]
磁.K.振成像(MR!)的水溶性成北水溶性造彩劑 0.0丨％~50% 柃濃材料1%~50%
生理J:輝接受的水溶性有機(jī)溶麵20%~98%
水0%~78%
不透X射線的水溶性成非水溶性造.影劑0%~78%
藥物0%~20%
[0025]更優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0026]磁共振成像(MRl)的水溶性成?水溶性造彩劑0.05%~30% 柃塞材料1%~40% 生β J；輝接受的水濬性行機(jī)溶劃23%~83% 水0%~60% +透X射線的水溶性成非水溶性造影劑15%~60%
藥物0.1%~10%
[0027]
[0028]最優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0029]
磁共振成像(MW)的水溶性或非水溶性造影劑0.1%~25%
栓塞材料丨％~25% 1:.觀上可接受的水溶性有機(jī)溶劑30%~78% 水0%~45% ?透X射線的水溶性《Μ:水溶性造彫劑20%~40% 藥物0.5%~5%[0030]本發(fā)明的組合物，其中，磁共振成像水溶性造影劑選自:釓造影劑如釓特醇、釓特酸葡甲胺、釓噴酸葡甲胺，錳造影劑如泰乃影中的一種或多種；磁共振成像非水溶性造影劑選自:四氧化三鐵、三氧化二鐵中的一種或多種。
[0031]本發(fā)明的組合物，其中，栓塞材料需溶解在一定濃度的生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑中，溶劑在體內(nèi)擴(kuò)散后，材料沉淀析出，從而栓塞血管，材料可選自乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol copolymer, EVAL)、醋酸纖維素聚合物(celluloseacetate polymer, CAP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit-E)、聚乙烯乙酸酯(polyvinylacetate, PVAc)中的一種或多種。
[0032]本發(fā)明的組合物，其中，生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑選自:無水乙醇、二甲基亞砜、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮中的一種或多種。
[0033]本發(fā)明的組合物，其中，不透X射線水溶性造影劑選自:泛影酸、膽影酸、碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘美普爾、碘克沙醇中的一種或多種，優(yōu)選碘帕醇、碘海醇；不透X射線非水溶性造影劑選自:碘油、碘苯酯、鉭粉、硫酸鋇、三氧化二鉍中的一種或多種。
[0034]本發(fā)明的組合物，其中，藥物選自:血管硬化劑:如平陽霉素、魚肝油酸鈉、乙醇胺油酸酯、水楊酸鈉、奎寧烏拉坦、乙醇中的一種或多種；抗腫瘤藥物:如阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、順鉬、環(huán)磷酰胺、長春堿、長春新堿、喜樹堿、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇中的一種或多種；局麻藥物:如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、苯佐卡因、達(dá)克羅寧中的一種或多種。所述的藥物中，血管硬化劑優(yōu)選平陽霉素；抗腫瘤藥物優(yōu)選:阿霉素、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶和順鉬；局麻藥物優(yōu)選利多卡因和普魯卡因。
[0035]本發(fā)明進(jìn)一步提供磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物的制備方法。
[0036]制備遵循以下原則:①以生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑溶解栓塞材料，有機(jī)溶劑中可以加入不影響栓塞材料溶解的一定量的水、磁共振成像水溶性造影劑、不透X射線的水溶性造影劑、水溶性藥物和可溶解在有機(jī)溶劑中的藥物等，或溶解在有機(jī)溶劑的栓塞材料中可以加入不使栓塞材料析出的一定量的水、磁共振成像水溶性造影劑、不透X射線的水溶性造影劑、水溶性藥物和可溶解在有機(jī)溶劑中的藥物等；②再將有機(jī)溶劑和水中都不溶解的磁共振成像非水溶性造影劑、不透X射線的非水溶性造影劑和/或藥物加入到①中，混合均勻。
[0037]本發(fā)明進(jìn)一步提供使用本發(fā)明的組合物對于疾病的診斷和治療，其中主要包括:腫瘤、血管畸形和止血等。
[0038]本發(fā)明經(jīng)過實驗研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案可以使各成分相互融合，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，可長期放置， 使用時同時發(fā)揮作用，相互協(xié)調(diào)，相輔相成，為臨床應(yīng)用提供了一種新的治療途徑，取得了良好實驗效果。
[0039]本發(fā)明磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物的有益效果在于:
[0040](I)使醫(yī)生在栓塞術(shù)中可通過磁共振成像實時地直接地監(jiān)測栓塞劑所在位置，可以及時采取措施來避免異位栓塞和返流，從而提高栓塞治療的療效和安全性。
[0041 ] (2)使醫(yī)生在注射完栓塞劑后可通過磁共振成像來檢測栓塞劑在血管內(nèi)的填充情況，可以更加準(zhǔn)確地判斷栓塞終點，從而提高栓塞治療的療效和安全性。
[0042](3)使醫(yī)生在栓塞后可以通過磁共振成像來檢測栓塞劑在體內(nèi)的分布情況，包括栓塞劑在血管內(nèi)的分布是否均勻，栓塞劑的分布是否發(fā)生變化，可降解栓塞劑是否發(fā)生降解等，有利于術(shù)后評估血管被栓塞的程度，為進(jìn)一步治療提供指導(dǎo)。
[0043](4)使醫(yī)生可以利用MRI可檢測的栓塞劑來進(jìn)行實驗性研究:可以通過MRI檢測栓塞劑在體內(nèi)的三維分布，比較不同劑量、不同材料、不同濃度的栓塞劑的栓塞結(jié)果和療效的關(guān)系，有利于醫(yī)生不斷改進(jìn)栓塞技術(shù)，提高栓塞治療的療效與安全性；
[0044](5)使患者可以通過磁共振成像進(jìn)行栓塞手術(shù)和術(shù)后復(fù)查，減少X射線帶來的電離輻射損傷。
[0045]( 6 )在栓塞組合物中加入不透X射線造影劑后，可結(jié)合磁共振成像和X射線檢查兩種檢測方法對治療結(jié)果進(jìn)行綜合分析。
[0046](7)在栓塞組合物中加入藥物后，可以使栓塞治療與藥物治療起到協(xié)同作用，醫(yī)生可以利用MRI直接監(jiān)測和控制栓塞劑的位置和密度，更好地實現(xiàn)載藥栓塞劑的靶向給藥功能，使藥物在局部緩釋，維持更長的作用時間、更高的局部濃度，并且降低了藥物在全身其它部位引起的毒副作用。
[0047](8)本發(fā)明設(shè)計和提供了水溶性和非水溶性磁共振成像造影劑的液體栓塞組合物，醫(yī)生可根據(jù)實際情況和需要進(jìn)行選擇，使用方便。[0048]( 9 )本發(fā)明提供了栓塞組合物的制備方法，簡便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0049]圖1-7分別是對應(yīng)實施例所述的磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物的實驗結(jié)果示意圖。
[0050]圖1是實施例7所述的液體栓塞組合物體外磁共振成像結(jié)果；圖注:1為處方1，2為處方2。
[0051]圖2是實施例7所述的液體栓塞組合物在小鼠皮下注射后的磁共振成像結(jié)果；
[0052]圖注:圖2A為處方1，圖中小鼠體外的白色亮點為維生素E膠囊，用于標(biāo)示注射部位，圖2B為處方2。
[0053]圖3是實施例8所述的液體栓塞組合物體外X射線成像結(jié)果；圖注:I為生理鹽水，2為液體栓塞組合物，3為不透X射線的栓塞用導(dǎo)絲。
[0054]圖4是實施例8所述的液體栓塞組合物在小鼠皮下注射后的X射線成像結(jié)果；圖注:箭頭所示為注射到小鼠皮下的液體栓塞組合物。
[0055]圖5是實施例9所述的鹽酸平陽霉素的體外釋放圖。
[0056]圖6是實施例10所述的紫杉醇的體外釋放圖。
[0057]圖7是實施例11所述的鹽酸利多卡因的體外釋放圖。
【具體實施方式】
[0058]實施例1含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0059]①將0.45g無水乙醇和0.30g水渦旋混合均勻；②將0.05g EVAL加入到①中，渦旋混合均勻；③將0.20g釓噴酸葡甲胺注射液慢慢加入到②中渦旋混合均勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0060]實施例2含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0061]①將0.30g 二甲基亞砜和0.30g釓特酸葡甲胺注射液渦旋混合均勻；②將0.40gPVA加入①中，攪拌混勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0062]實施例3含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0063]①稱取0.78g 二甲基亞砜；②將0.219g CAP加入到①中，渦旋混合均勻；③將Img右旋糖酐修飾的四氧化三鐵加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0064]實施例4含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0065]①將0.347g無水乙醇、0.20g丙二醇和0.20g水渦旋混合均勻；②將0.25gPVAc加入到①中，渦旋混合均勻；③將3mg Y-三氧化二鐵加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0066]實施例5含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0067]將0.45g無水乙醇、0.30g水、0.05g EVAL和0.20g釓噴酸葡甲胺注射液混合均勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0068]實施例6含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0069]將0.60g無水乙 醇、0.34g水、0.06g Eudragit-E和0.5mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵混合均勻，即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0070]實施例7含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0071]處方1:①將0.60g無水乙醇和0.34g水渦旋混合均勻；②將0.06gEudragit_E加入到①中，渦旋混合均勻，得到不含磁共振成像造影劑的液體栓塞組合物。
[0072]處方2:①將0.598g無水乙醇和0.34g水渦旋混合均勻；②將0.06gEudragit_E加入到①中，渦旋混合均勻；③將2mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0073]在培養(yǎng)皿中加入I厘米高的瓊脂溶液，待其冷卻凝固為瓊脂膠后將上述處方I和2分別滴加到瓊脂上，待乙醇揮發(fā)后，再鋪上I厘米高的瓊脂膠。對瓊脂膠中的樣品進(jìn)行磁共振檢測，磁共振成像結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示:MRI可以檢測到含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物處方2，不能檢測到處方I。 [0074]將上述液體栓塞組合物處方I和2分別注射到小鼠皮下，對小鼠進(jìn)行磁共振檢測，磁共振成像結(jié)果如圖2所示，左圖、右圖分別為處方I和2的MRI圖。結(jié)果顯示:MRI可以檢測到在小鼠皮下的含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物處方2，不能檢測到處方I。
[0075]實施例8含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0076]①將0.25g無水乙醇、0.23g水和0.40g碘帕醇注射液渦旋混合均勻；②將0.118gEudragit-E加入到①中，渦旋混合均勻；③將2mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0077]將生理鹽水、上述處方及不透X射線的栓塞手術(shù)用導(dǎo)絲放置在X射線下拍照，考察其體外的X射線下顯影效果，成像結(jié)果如圖3所示；再將上述處方注射到小鼠皮下，考察其體內(nèi)的X射線下顯影效果，成像結(jié)果如圖4所示。
[0078]實施例9含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0079]①將8mg鹽酸平陽霉素溶于0.19g水中，制備藥物水溶液；②將0.60g無水乙醇和①混合均勻；③將0.20g PVAc在攪拌下慢慢加入到②中，渦旋混合均勻；④將2mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵加入到③中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0080]上述液體栓塞組合物，轉(zhuǎn)移至透析袋中，以100ml pH7.4的磷酸緩沖液(PBS)為釋放介質(zhì)，于水平振蕩器中，37°C、IOOrpm條件下進(jìn)行藥物釋放。釋放結(jié)果如圖5所示。鹽酸平陽霉素緩慢釋放達(dá)24小時。
[0081]將18只家兔隨機(jī)分成三組，第一組以上述液體栓塞組合物栓塞家兔頸動脈，第二組以平陽霉素溶液灌注家兔頸動脈，第三組以生理鹽水灌注家兔頸動脈。于栓塞或灌注后2天、2周及4周時隨機(jī)抽取每組各2只進(jìn)行組織學(xué)檢查。結(jié)果表明含平陽霉素的液體栓塞組合物栓塞后可使微動脈內(nèi)膜增生、管腔閉塞，栓塞效果優(yōu)于平陽霉素溶液組和生理鹽水組。
[0082]實施例10含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0083]①將IOmg紫杉醇、0.69g無水乙醇、0.25glL噴酸葡甲胺注射液混合均勻；@0.05gEVAL慢慢加入到①中，渦旋混合均勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0084]將所得的液體栓塞組合物轉(zhuǎn)移至透析袋中，以100ml pH7.4的磷酸緩沖液(PBS)為釋放介質(zhì)，于水平振蕩器中，37°C、100rpm條件下進(jìn)行藥物釋放。釋放結(jié)果如圖6所示。紫杉醇緩慢釋放長達(dá)一個月。
[0085]實施例11含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0086]①將50mg鹽酸利多卡因、0.44g無水乙醇和0.208g水混合均勻；②將0.01gEudragit-E加入到①中，潤旋混合均勻；③將2mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵和0.29g鉭粉加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0087]將所得的液體栓塞組合物轉(zhuǎn)移至透析袋中，以100ml pH7.4的磷酸緩沖液(PBS)為釋放介質(zhì)，于水平振蕩器中，37°C、100rpm條件下進(jìn)行藥物釋放。釋放結(jié)果如圖7所示。鹽酸利多卡因從栓塞組合物中釋放達(dá)12小時。
[0088]實施例12含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0089]①將0.83g無水乙醇和Img禮特酸葡甲胺注射液潤旋混合均勻；②將0.169gEudragit-E加入①中，攪拌混勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0090]實施例13含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0091]將0.1g鹽酸利多卡因、0.24g無水乙醇、0.60g水、0.06g EVAL和0.5mg禮噴酸葡甲胺注射液混合均勻，即得含有磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0092]實施例14含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0093]①將5mg多西紫杉醇、0.25g無水乙醇、0.45g水和0.20g鉭粉渦旋混合均勻；②將
0.05g Eudragit-E加入到①中，潤旋混合均勻；③將45mg聚乙二醇修飾的四氧化三鐵加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
[0094]實施例15含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物
[0095]①將Img鹽酸平陽霉素、0.25g無水乙醇和0.134g水混合均勻；②將0.014gEudragit-E加入到①中，潤旋混合均勻；(1)將Img聚乙二醇修飾的四氧化三鐵和0.6g鉭粉加入到②中，超聲、渦旋混勻即得含有磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物。
【權(quán)利要求】
1.一種磁共振成像可檢測的液體栓塞組合物,其組分包括:磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、栓塞材料、生理學(xué)可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水，根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分:不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下:將磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、栓塞材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水、不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和藥物的總量作為100%，它們之間的質(zhì)量百分比為: 磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑0.01%~50% 栓塞材料1%~50% 生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑20%~98% 水0%~78% 不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑O~78% 藥物O~20%ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下: 磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑 0.01%~50%栓塞材料1%~50% 生理上枓接受的水溶性有機(jī)溶劑20%~98%水0%~78% 不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑0%~78%藥物0%~20%
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下: 磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑 0.05%~30%栓塞材料1%~40% 理上吋接受的水溶性有機(jī)溶劑23%~83% 水0%~60% 不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑15%~60% 藥物am.....丨()％
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下:
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物， 其中，磁共振成像水溶性造影劑選自:釓造影劑如釓特醇、釓特酸葡甲胺、釓噴酸葡甲胺，錳造影劑如泰乃影中的一種或多種；其中，磁共振成像非水溶性造影劑選自:四氧化三鐵、三氧化二鐵中的一種或多種； 其中，栓塞材料選自乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol copolymer,EVAL)、醋酸纖維素聚合物(cellulose acetate polymer, CAP)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol, PVA)、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit-E)、聚乙烯乙酸酯(polyvinyl acetate, PVAc)中的一種或多種； 其中，生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑選自:無水乙醇、二甲基亞砜、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮中的一種或多種； 其中，不透X射線水溶性造影劑選自:泛影酸、膽影酸、碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘美普爾、碘克沙醇中的一種或多種，優(yōu)選碘帕醇、碘海醇； 其中，不透X射線非水溶性造影劑選自:碘油、碘苯酯、鉭粉、硫酸鋇、三氧化二鉍中的一種或多種； 其中，藥物選自:血管硬化劑:如平陽霉素、魚肝油酸鈉、乙醇胺油酸酯、水楊酸鈉、奎寧烏拉坦、乙醇中的一種或多種；抗腫瘤藥物:如阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、順鉬、環(huán)磷酰胺、長春堿、長春新堿、喜樹堿、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇中的一種或多種；局麻藥物:如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、苯佐卡因、達(dá)克羅寧中的一種或多種；所述的藥物中，血管硬化劑優(yōu)選平陽霉素；抗腫瘤藥物優(yōu)選:阿霉素、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶和順鉬；局麻藥物優(yōu)選利多卡因和普魯卡因。
7.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其中，包括磁共振成像水溶性造影劑的液體栓塞組合物的制備方法如下: ①將生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑和水混合均勻； ②將一定量的栓塞材料加入①中，混合均勻； ③將磁共振成像水溶性造影劑加入到②中，混合均勻； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在①步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入③組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入③組合物中，混合均勻； 另一種制備方法為: ①將生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水和磁共振成像水溶性造影劑混合均勻； ②將一定量的栓塞材料加入①中，混合混勻； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在①步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入②組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入②組合物中，混合均勻。
8.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其中，包括磁共振成像非水溶性造影劑的液體栓塞組合物的制備方法如下: ①將生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑和水混合均勻； ②將一定量的栓塞材料加入①中，混合均勻； ③加入磁共振成像非水溶性造影劑，混合均勻； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在①步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入③組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入③組合物中，混合均勻。
9.權(quán)利要求1的組合物在制備治療和診斷腫瘤、血管畸形和止血的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61L31/18GK103536972SQ201310512226
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月5日
【發(fā)明者】范田園, 柳盈盈, 杜玲然, 盧曉靜 申請人:北京大學(xué)