專利名稱：：一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物合成及制劑領(lǐng)域，更具體的說，本發(fā)明涉及的是一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑及其制備方法。氯法拉濱(clofarabine，商品名為Clolar)是第二代嘌呤核苷酸類似物，由美國Genzyme公司研發(fā)，2004年12月28日美國FDA快速審批并批準(zhǔn)其用于治療兒童難治性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，患者此前至少已接受過2種療法治療而無效者。本品2005年1月已在美國首次上市，作為目前唯一可以特異性用于兒童白血病的化療藥，其治療白血病總緩解率高，且耐受好，無不可預(yù)知的不良反應(yīng)。第二年，2006年5月，歐盟委員會批準(zhǔn)本品上市，用于治療ALL并可用于治療兒童ALL。氯法拉濱，其化學(xué)名稱2-氯-9-(2-去氧-2-氟-{3-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺；2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuraiiosyl)-9H-purin-6-amiiie，分子式申請?zhí)枮镃N200610113470.4，名稱為"一種高純度氯法拉濱的制備方法"中公開了一種氯法拉濱的制備方法，包括將2-氯腺嘌呤及l(fā)-溴-2-脫氧-2-氟-3，5-二-0-苯甲?；?a-D-阿拉伯糖，在堿性條件和適當(dāng)溫度下于溶劑中反應(yīng)后分離，得到基本純的2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3，5-二-0-苯甲?；?e-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤，在堿性條件下水解得到高純度氯法拉濱。按照該申請中的方法，通過控制中間體合成中的反應(yīng)條件來控制其異構(gòu)體的生成，然后分出基本純的化合物中間體，再經(jīng)水解脫羥基保護(hù)基合成氯法拉濱，避免在生成異構(gòu)體后
背景技術(shù)：
：C10HUC1FN503，分子303.68，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:再精制去除，進(jìn)而較容易地制備高純度的氯法拉濱。雖然該方法可以有效減少氯法拉濱產(chǎn)品中"a-型異構(gòu)體"雜質(zhì)的含量，避免了多次純化的后續(xù)步驟，但是其產(chǎn)品的收率還是偏低申請?zhí)枮镃N200610045474.3，名稱為"氯法拉濱組合物"的專利申請中公開了一種含有氯法拉濱的藥物組合物，具體地說，涉及一種含有氯法拉濱的非腸胃道給藥的組合物。本發(fā)明的氯法拉濱組合物，含有臨床有效劑量的氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的助溶劑，所述的助溶劑為煙酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉濱與助溶劑的重量比例為l:0.25-40。所制備的氯法拉濱組合物，具有良好的溶解度和穩(wěn)定性，便于運(yùn)輸、貯存和使用。申請?zhí)枮镃N200710130904.6，名稱為"一種氯法拉濱凍干粉針劑及其制備方法"，含有氯法拉濱以及至少一種生物可接受的賦形劑，氯法拉濱和賦形劑的重量配比為l:1050，所述的賦形劑選自甘露醇和乳糖中的一種，優(yōu)選的是甘露醇，其制備方法為"取氯法拉濱加注射用水使溶，再加入賦形劑，攪拌混勻，過濾，灌裝，部分加塞，裝盤，預(yù)開啟冷凍機(jī)，利用導(dǎo)熱油對板層制冷，直至板層溫度達(dá)到-40-45'C，迅速將灌裝于無菌西林瓶中的氯法拉濱溶液送入至凍干機(jī)，關(guān)閉箱門，并保持板層溫度-40-45'C使樣品溫下降，當(dāng)樣品達(dá)到-40卩時(shí)，停止板冷，開啟冷凝器，同時(shí)利用摻冷繼續(xù)保持該品溫3小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)-40°C，開啟真空系統(tǒng)，保溫結(jié)束后開始分四階段升華干燥，壓塞，出箱，軋口。該申請中不需要加入增溶劑，也不需要用過量的酸來提高氯法拉濱溶解度，單純靠改變其凍干曲線來獲得凍干粉針劑，其澄清度和復(fù)溶性都不好。申請?zhí)枮?00610113476.1，名稱為"氯法拉濱的靜脈給藥制劑及其制備方法"的專利申請中公開了一種氯法拉濱或其可藥用鹽的經(jīng)脈注射液及其制備方法，其涉及的注射液配方中輔料主要是氯化鈉或葡萄糖，并且注射液具有高的熱穩(wěn)定性，用于兒童難治性及復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病的治療。申請?zhí)枮?00810067081.1，名稱為"氯法拉濱的合成方法"的專利申請中公開了一種氯法拉濱的合成方法。它以l-乙?；?2，3，5-三-氧-苯甲酰基-e-D-呋喃核糖為起始原料，經(jīng)與溴化氫的二氯甲烷溶液發(fā)生重排反應(yīng)、再與磺酰氯和咪唑反應(yīng)，在氟化氫水溶液的醋酸溶液中發(fā)生溴代反應(yīng)，最后在氫氧化鋰條件下脫苯甲?；Ｗo(hù)即得氯法拉濱。由于氯法拉濱微溶于水，溶解度僅為1.52.0mg/mL，且其水溶液在放置的過程中會有微粒析出。在現(xiàn)有技術(shù)中，通常在處方中加入大劑量的增溶劑或者用特定的酸提高氯法拉濱溶解度的制劑方案，但是，增溶劑吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油等都有一定的溶血性，有的增溶劑如聚氧乙烯蓖麻油還會引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，引發(fā)的疼痛往往需要額外加入苯甲醇。同時(shí)，由于現(xiàn)有技術(shù)所提供的氯法拉濱凍干粉針劑，由于其在水中的溶解度低，因而所得到的凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性不好，不適合貯存。針對現(xiàn)有氯法拉濱凍干粉針劑所存在的缺陷，研究人員經(jīng)過多次試驗(yàn)研究，旨在找到一種高質(zhì)量的氯法拉濱組合物凍干粉針劑，有鑒于此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑穩(wěn)定性好，產(chǎn)品復(fù)溶性好。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑包括氯法拉濱10-30重量份、甘露醇100-300重量份、碳酸氫鈉20-60重量份、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水凍干后制成。本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，由氯法拉濱20重量份、甘露醇200重量份、碳酸氫鈉40重量份、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水凍干后制成。本發(fā)明所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸。本發(fā)明所述的凍干包括所述的凍干包括啟動凍干機(jī)，在-40-45'C預(yù)凍4-6小時(shí)后，啟動真空泵，1822小時(shí)內(nèi)程序升溫至81(TC，真空干燥1012小時(shí)，再升溫到30-35。C干燥2-4小時(shí)。本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，其穩(wěn)定性好，產(chǎn)品復(fù)溶性好。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫、高濕、強(qiáng)光照射條件對氯法拉濱組合物影響不大，說明本發(fā)明所述的氯法拉濱凍干粉針劑較穩(wěn)定。由于氯法拉濱在水中極微溶解，考慮加入一定量的助溶劑。試驗(yàn)表明，氯法拉濱在堿性環(huán)境下能增加其溶解度，并且由氯法拉濱原料堿破壞結(jié)果可知氯法拉濱對堿穩(wěn)定，故考慮加入碳酸氫鈉作為助溶劑，經(jīng)過篩選試驗(yàn)表明，如本發(fā)明所述碳酸氫鈉的量，加入處方量氯法拉濱，其在溶解以及放置過程中無主藥析出。本發(fā)明中，針對現(xiàn)有技術(shù)中氯法拉濱組合物，其作為凍干粉針劑使用時(shí)，其產(chǎn)品復(fù)溶性不好以及產(chǎn)品在使用時(shí)澄清度不好的缺陷，對現(xiàn)有技術(shù)的凍干工藝進(jìn)行了改進(jìn)，使得所制備的產(chǎn)品復(fù)溶性和澄清度好，且產(chǎn)品穩(wěn)定。本發(fā)明的另一目的在于提供一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的制備方法，所述的方法步驟簡單，可操作性強(qiáng)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種制備氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，所述的方法包括(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至60-9(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙?，得到混合溶液；?yōu)選所述的溶液的溫度為70-8(TC;(3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再加入活性炭進(jìn)行吸附，之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。本發(fā)明所述的步驟(3)具體包括在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.5-7.5，然后加入活性炭進(jìn)行吸附，其中活性炭的用量為溶液體積的0.03%0.06%，保溫?cái)嚢?0-50分鐘，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量。本發(fā)明所述的步驟(4)具體包括將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。本發(fā)明所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，在-40-45'C預(yù)凍4-6小時(shí)后，啟動真空泵，1822小時(shí)內(nèi)程序升溫至810。C，真空干燥1012小時(shí)，再升溫到30-35。C干燥2-4小時(shí)。本發(fā)明所述的氯法拉濱按照如下方法制備①化合物2的制備將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值后，萃取分液，合并有機(jī)相進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2;<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>②化合物4的制備先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53'C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入甲醇中，在203(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻，過濾，洗滌，干燥得到化合物4;234③氯法拉濱的制備將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，攪拌反應(yīng)后，得到橙黃色溶液，然后將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱，待固體溶解后冷卻，過濾，棄濾液，得到所述的氯法拉濱；4本發(fā)明所述的步驟①具體包括將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加33-38%溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入30-100mL水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7.5-8.5后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水碳酸鈉進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2。本發(fā)明所述的步驟②具體包括先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53'C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，用二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，其中乙酸乙酯與正己烷的體積比為l:5，攪拌40-80分鐘后，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入至甲醇中，在2(T3(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用甲醇和正己烷淋洗，其中甲醇與正己烷的體積比為1:1，最后干燥得到化合物4。本發(fā)明所述的步驟③具體包括將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，在30-35i:攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)后，得到橙黃色溶液，然后用醋酸將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱至63'C，待固體溶解后冷卻至-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到所述的氯法拉濱。下面對本發(fā)明的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述一種制備氯法拉濱組合物凍干粉針劑的方法，所述的方法包括(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；本發(fā)明中，先稱取處方量的氯法拉濱，將其混合均勻，由于氯法拉濱只能微溶于水，因此需要加入助溶劑，將助溶劑與氯法拉濱先混合均與，使其更容易溶解于水中。試驗(yàn)表明，氯法拉濱在堿性環(huán)境下能增加其溶解度，并且由氯法拉濱原料堿破壞結(jié)果可知氯法拉濱對堿穩(wěn)定，故考慮加入碳酸氫鈉作為助溶劑，經(jīng)過篩選試驗(yàn)表明，如本發(fā)明所述碳酸氫鈉的量，加入處方量氯法拉濱，其在溶解以及放置過程中無主藥析出。(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至60-9(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙猓玫交旌先芤?；?yōu)選所述的溶液的溫度為70-8(TC;由于氯法拉濱在水中極微溶解，但在加熱狀態(tài)下(60°C-90°C)可增加其溶解度，而且在該溫度下，氯法拉濱對熱穩(wěn)定，因此可選擇60-9(TC注射用水作為凍干溶劑。如果高于此溫度區(qū)間，則容易使氯法拉濱部分分解，產(chǎn)生其它雜質(zhì)，影響藥性的發(fā)揮，而如果低于該溫度區(qū)間，則會造成溶解不徹底的現(xiàn)象。在進(jìn)行氯法拉濱的溶解時(shí)，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄嚢?，攪拌速度?00-150轉(zhuǎn)/分鐘，可以加快氯法拉濱的溶解，并且使其溶解更充分更徹底。待其完全溶解后，再加入賦形劑甘露醇，試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中采用甘露醇作賦形劑時(shí)，其凍干成品的外觀最佳，為白色固體，質(zhì)地均勻，成型好。(3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再加入活性炭進(jìn)行吸附，10之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；本發(fā)明中，在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.5-7.5。用鹽酸將溶液調(diào)至上述pH值區(qū)間，篩選指標(biāo)為樣品凍干后的外觀、復(fù)溶性及溶解后澄清度，由結(jié)果可知，在上述pH值區(qū)間的溶液均對本發(fā)明影響不大，其澄清度合格，產(chǎn)品外觀為白色疏松固體，其溶解時(shí)間小于27秒。該步驟中活性炭的用量為溶液體積的O.03%0.06%，保溫?cái)嚢?0-50分鐘，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量。由于活性炭對氯法拉濱有一定吸附作用，隨著活性炭加入量的增加，其吸附程度增加。因此需要控制活性炭的因此對活性炭的用量進(jìn)行篩選，實(shí)驗(yàn)表明，0.03%0.06%的活性炭用量可以起到除熱原的目的。加入活性炭后進(jìn)行保溫?cái)嚢?，攪拌時(shí)間為20-50分鐘，攪拌速度為160-180轉(zhuǎn)/分鐘，使得活性炭可以盡可能的吸附熱原。(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱組合物凍干粉針劑。本發(fā)明所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，在-40-45'C預(yù)凍4-6小時(shí)后，啟動真空泵，1822小時(shí)內(nèi)程序升溫至810。C，真空干燥1012小時(shí)，再升溫到30-35。C干燥2-4小時(shí)。采用上述凍干工藝，考察其凍干成型性和復(fù)溶性，試驗(yàn)表明本發(fā)明所述的組合物作為凍干粉針劑使用時(shí)，其外觀為白色固體，成型性好，溶解時(shí)間少于27秒且澄清度合格。本發(fā)明所述的氯法拉濱按照如下方法制備①化合物2的制備將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值后，萃取分液，合并有機(jī)相進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2;11具體來說，將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加30-35%溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入20-50mL水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7.5-8.5后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水碳酸鈉進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2。本發(fā)明中在該步驟的反應(yīng)中，在化合物1中滴加30-35%溴化氫醋酸溶液，使得化合物l的溴化在很溫和的條件下進(jìn)行，使得其反應(yīng)均勻，避免了現(xiàn)有技術(shù)中直接加入化合物l中而導(dǎo)致局部濃度過高從而發(fā)生副反應(yīng)，采用滴加30-35%溴化氫醋酸溶液的方法，避免了上述缺陷，使得化合物2產(chǎn)品的收率得到了很大的提高。本發(fā)明中滴加30-35%溴化氫醋酸溶液優(yōu)選為勻速滴加，其每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/1201/60。②化合物4的制備先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53'C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入甲醇中，在203(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻，過濾，洗滌，干燥得到化合物4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>具體來說，先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53。C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，用二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在現(xiàn)有技術(shù)的制備化合物4的過程中，通常將該步驟所得到的黃色油狀液體進(jìn)一步進(jìn)行濃縮至干，從而得到淺黃色粉末狀的固體，然后再將該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到灰白色粉末狀固體，而本發(fā)明中，在該步驟中，將黃色油狀液體不進(jìn)行濃縮，而是直接將其進(jìn)行重結(jié)晶處理，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，大大簡化了生產(chǎn)步驟，從而可以降低生產(chǎn)成本。在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，其中乙酸乙酯與正己烷的體積比為l:5，攪拌40-80分鐘后，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入至甲醇中，在203(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用甲醇和正己烷淋洗，其中甲醇與正己烷的體積比為1:1，最后干燥得到化合物4。本發(fā)明中，在制備化合物4的過程中，將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合反應(yīng)，得到然后再與化合物2的二氯甲烷溶液混合進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4的黃色油狀液體，然后將其進(jìn)行重結(jié)晶，得到化合物4，而在現(xiàn)在技術(shù)中，則首先將化合物3與乙腈、叔丁醇鉀和氫化鈣混合反應(yīng)、然后再與化合物2的二氯甲烷溶液混合進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀液體后進(jìn)行濃縮至固體，然后再進(jìn)行重結(jié)晶得到化合物4。本發(fā)明中，在制備化合物4時(shí)，加入了叔戊醇，使得該化合物4的制備反應(yīng)較現(xiàn)有技術(shù)更加完全，從而使得在得到化合物4的黃色油狀液體后，不需要將其濃縮至固體，將黃色液體進(jìn)行重結(jié)晶處理即可得到純度很高的化合物4③氯法拉濱的制備將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，攪拌反應(yīng)后，得到橙黃色溶液，然后將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱，待固體溶解后冷卻，過濾，棄濾液，得到所述的氯法拉濱；4具體來說，將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，在30-35i:攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)后，得到橙黃色溶液，然后用醋酸將該溶液調(diào)節(jié)PH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱至63。C，待固體溶解后冷卻至-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到所述的氯法拉濱。本發(fā)明中，該步驟為將化合物4進(jìn)行重結(jié)晶的過程，首先將化合物4與甲醇及甲醇鈉在30-35'C攪拌進(jìn)行反應(yīng)6-8小時(shí)，然后用醋酸將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，而現(xiàn)有技術(shù)則在該步驟中通過過濾，濾餅洗滌得到白色固體。本發(fā)明用柱層析處理后，能將溶液中的目標(biāo)產(chǎn)物盡可能的提取出來，從而能保證所得到的化合物4即氯法拉濱的收率和純度。本發(fā)明的有益效果是13(1)本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，其作為凍干粉針劑使用時(shí)為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，其穩(wěn)定性好，產(chǎn)品復(fù)溶性好。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫、高濕、強(qiáng)光照射條件對氯法拉濱凍干粉針劑影響不大，說明本發(fā)明所述的氯法拉濱組合物凍干粉針劑較穩(wěn)定。(2)本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的制備方法，針對氯法拉濱在水中溶解度很小的特點(diǎn)，通過加入助溶劑碳酸氫鈉，以及用高溫的注射用水將氯法拉濱溶解，并對現(xiàn)有技術(shù)的凍干工藝進(jìn)行改進(jìn)，所制備的氯法拉濱組合物凍干粉針劑其穩(wěn)定性好，產(chǎn)品復(fù)溶性好，且很穩(wěn)定。(3)本發(fā)明中氯法拉濱的制備方法，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對制備的步驟進(jìn)行改進(jìn)，使得氯法拉濱的收率和純度都較現(xiàn)有技術(shù)得到了提高。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本實(shí)施例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑及其制備方法。一、氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑處方規(guī)格20mg/瓶原料名稱用量氯法拉濱(折干折純)20g甘露醇200g碳酸氫鈉40g鹽酸適量注射用水加至10000ml制成IOOO瓶二、制備方法(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入處方量80%的注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至6(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙猓玫交旌先芤海?3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6，再加入活性炭進(jìn)行吸附，活性炭的加入質(zhì)量為溶液體積的O.05%，保溫?cái)嚢?0分鐘之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處14(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱組合物。所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，將精濾液在-45'C預(yù)凍6小時(shí)后，啟動真空泵，18小時(shí)內(nèi)程序升溫至8'C，真空干燥10小時(shí)，再升溫到35'C干燥2小時(shí)，得到所述的氯法拉濱組合物。實(shí)施例2此實(shí)施例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的處方及其制備方法一、氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑處方規(guī)格10mg/瓶原料名稱投料量氯法拉濱(折干折純)10g甘露醇200g碳酸氫鈉40g鹽酸適量注射用水加至10000ml制成IOOO瓶二、制備方法(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入處方量70%的注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至7(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙?，得到混合溶液?3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.5，再加入活性炭進(jìn)行吸附，活性炭的加入質(zhì)量為溶液體積的0.03%，保溫?cái)嚢?0分鐘之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；15將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，將精濾液在-4(TC預(yù)凍4小時(shí)后，啟動真空泵，22小時(shí)內(nèi)程序升溫至1(TC，真空干燥12小時(shí)，再升溫到3(TC干燥4小時(shí)，得到所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。實(shí)施例3此實(shí)施例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的處方及其制備方法一、氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑處方規(guī)格30mg/瓶原料名稱投料量氯法拉濱(折干折純)30g甘露醇300g碳酸氫鈉60g鹽酸適量注射用水加至10000ml制成IOOO瓶二、制備方法(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入處方量80%的注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至8(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙猓玫交旌先芤海?3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，再加入活性炭進(jìn)行吸附，活性炭的加入質(zhì)量為溶液體積的0.06%，保溫?cái)嚢?0-50分鐘之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，將精濾液在-42'C預(yù)凍5小時(shí)后，啟動真空泵，20小時(shí)內(nèi)程序升溫至9。C，真空干燥ll小時(shí)，再升溫到33。C干燥3小時(shí)，得到氯法拉濱組合物凍干粉針劑。實(shí)施例4此實(shí)施例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的處方及其制備方法一、此實(shí)施例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的處方規(guī)格20mg/瓶原料名稱投料量氯法拉濱(折干折純)20g甘露醇200g碳酸氫鈉40g鹽酸適量注射用水加至10000ml制成IOOO瓶二、制備方法(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入處方量75%的注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至9(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙?，得到混合溶液?3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.5，再加入活性炭進(jìn)行吸附，活性炭的加入質(zhì)量為溶液體積的0.06%，保溫?cái)嚢?0分鐘之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱組合物。所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，將精濾液在-45'C預(yù)凍6小時(shí)后，啟動真空泵，21小時(shí)內(nèi)程序升溫至1(TC，真空干燥ll小時(shí)，再升溫到3(TC干燥2小時(shí)，得到氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。實(shí)施例5本實(shí)施例涉及氯法拉濱的制備方法。①化合物2的制備在1000毫升單口燒瓶中將45.3克化合物1(2-脫氧-2-氟-l，3，5-三苯甲酰基-D-阿垃伯呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升質(zhì)量百分比濃度為33%的溴化氫醋酸溶液，滴加為勻速滴加，其滴加速度為每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/120。滴加完畢后室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液中加入50毫升水，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pl^8后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再進(jìn)行旋除溶劑后得到37.7克化合物2(黃色油狀液體)。②化合物4的制備在1000毫升的三口燒瓶中，將15.l克化合物3與73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.l克叔丁醇鉀和3.73克氫化鈣進(jìn)行混合，得到混合物，將該混合物在5(TC下攪拌40分鐘，加入37.7克(88.9毫摩爾)化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在5(TC下攪拌反應(yīng)19小時(shí)，之后冷卻到27'C，再加入210毫升二氯甲烷，過濾，用58毫升二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體。在上述黃色油狀液體中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用44毫升乙酸乙酯正己烷=1:5的混合液洗滌，得到的濾餅加入到292毫升甲醇中，在25。C下攪拌16小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到23.l克化合物4(土黃色固體)。③氯法拉濱的制備在250毫升的配有冷凝管的單口燒瓶中加入23.l克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇鈉，進(jìn)行混合，在35'C攪拌反應(yīng)7小時(shí)，得到橙黃色透明溶液，用醋酸中和pb7，減壓旋除溶劑，經(jīng)柱層析得到13.7克白色固體，然后將該白色固體溶于267毫升甲醇中，攪拌加熱到63°C，待固體全部溶解后冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到12.5克氯法拉濱。實(shí)施例6本實(shí)施例涉及氯法拉濱的制備方法。①化合物2的制備在1000毫升單口燒瓶中將45.3克化合物1(2-脫氧-2-氟-l，3，5-三苯甲?；?D-阿垃伯18呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升質(zhì)量百分比濃度為30%的溴化氫醋酸溶液，滴加為勻速滴加，其滴加速度為每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/90。滴加完畢后室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液中加入55毫升水，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pl^8后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再進(jìn)行旋除溶劑后得到36.5克化合物2(黃色油狀液體)。②化合物4的制備在1000毫升的三口燒瓶中，將14.6克化合物3與73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.l克叔丁醇鉀和3.65克氫化鈣進(jìn)行混合，得到混合物，將該混合物在48'C下攪拌50分鐘，加入36.5克化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在48。C下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，之后冷卻到26'C，再加入210毫升二氯甲烷，過濾，用58毫升二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體。在上述黃色油狀液體中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用44毫升乙酸乙酯正己烷=1:5的混合液洗滌，得到的濾餅加入到292毫升甲醇中，在3(TC下攪拌16小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到22.2克化合物4(土黃色固體)。③氯法拉濱的制備在250毫升的配有冷凝管的單口燒瓶中加入22.2克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇鈉，進(jìn)行混合，在3(TC攪拌反應(yīng)8小時(shí)，得到橙黃色透明溶液，用醋酸中和pb7，減壓旋除溶劑，經(jīng)柱層析得到13.l克白色固體，然后將該白色固體溶于267毫升甲醇中，攪拌加熱到63°C，待固體全部溶解后冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到11.9克氯法拉濱。實(shí)施例7本實(shí)施例涉及氯法拉濱的制備方法。①化合物2的制備在1000毫升單口燒瓶中將45.3克化合物1(2-脫氧-2-氟-l，3，5-三苯甲?；?D-阿垃伯呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升質(zhì)量百分比濃度為35%的溴化氫醋酸溶液，滴加為勻速滴加，其滴加速度為每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/60。滴加完畢后室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液中加入50毫升水，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pl^8后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再進(jìn)行旋除溶劑后得到37.5克化合物2(黃色油狀液體)。19②化合物4的制備在1000毫升的三口燒瓶中，將14.6克化合物3與73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.l克叔丁醇鉀和3.71克氫化鈣進(jìn)行混合，得到混合物，將該混合物在53'C下攪拌30分鐘，加入37.5克化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在53'C下攪拌反應(yīng)18小時(shí)，之后冷卻到26'C，再加入210毫升二氯甲烷，過濾，用58毫升二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體。在上述黃色油狀液體中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用44毫升乙酸乙酯正己烷=1:5的混合液洗滌，得到的濾餅加入到292毫升甲醇中，在3(TC下攪拌16小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到22.8克化合物4(土黃色固體)。③氯法拉濱的制備在250毫升的配有冷凝管的單口燒瓶中加入22.8克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇鈉，進(jìn)行混合，在35'C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，得到橙黃色透明溶液，用醋酸中和pb7，減壓旋除溶劑，經(jīng)柱層析得到13.4克白色固體，然后將該白色固體溶于267毫升甲醇中，攪拌加熱到63°C，待固體全部溶解后冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到12.l克氯法拉濱。試驗(yàn)例l本試驗(yàn)例涉及氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的處方篩選及質(zhì)量檢測一、處方篩選I凍干溶劑的選擇氯法拉濱在水中極微溶解，但在加熱狀態(tài)下(80°C-90°C)可增加其溶解度，同時(shí)由氯法拉濱原料熱破壞結(jié)果可知本品對熱穩(wěn)定，因此可選擇8(TC注射用水作為凍干溶劑。8CTC注射用水20ml可以溶解20mg氯法拉濱，但如果溶劑加入量不足20ml，溶解不完全，而且在放冷時(shí)氯法拉濱會析出，擬采用較少的溶劑進(jìn)行凍干，因此選擇注射用水作為溶劑時(shí)考慮加入一定量的助溶劑。II助溶劑的篩選氯法拉濱在堿性環(huán)境下能增加其溶解度，并且由氯法拉濱原料堿破壞結(jié)果可知氯法拉濱對堿穩(wěn)定，故考慮加入一定的碳酸氫鈉作為助溶劑，以下對碳酸氫鈉的加入量進(jìn)行篩選。分別稱取碳酸氫鈉適量，加入處方量的氯法拉濱，用8(TC注射用水10ml注射用水溶解，觀察其溶解情況及放置過程中是否有主藥析出，試驗(yàn)結(jié)果見表l。表l助溶劑篩選試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由結(jié)果可知，40mg的;炭酸氫鈉加10mL80°C注射用水即可溶解處方量的氯法拉濱。因此確定碳酸氫鈉的加入量為40mg。III凍干溶劑量的確定稱取碳酸氫鈉40mg和20mg的氯法拉濱，再加入不同體積的8(TC注射用水，再加入適量鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0，考察主藥的溶解性和藥液的pH值，試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2溶劑量篩選試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由結(jié)果可知，10mL8(TC的注射用水即可溶解處方量的氯法拉濱。確定凍干溶劑量為10mL。IV賦形劑的篩選考慮到氯法拉濱的理化性質(zhì)及臨床適應(yīng)癥，我們選擇甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷作為賦形劑進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)，賦形劑的加入量均為氯法拉濱主藥量的io倍，以凍干品的外觀為篩選指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3處方的賦形劑選擇結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>成品支數(shù)181917凍干品外觀白色固體成型性較好白色固體，質(zhì)地均勻，成型好白色固體但有萎縮現(xiàn)象結(jié)果表明采用甘露醇作賦形劑時(shí)其凍干成品的外觀最佳，故確定本發(fā)明的氯法拉濱采用甘露醇作為賦形劑。V賦形劑用量的篩選以不同劑量的甘露醇作為賦形劑參照上述組合物處方制備樣品，以凍干品的外觀為篩選指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果見表4。表4賦形劑用量篩選試驗(yàn)結(jié)果處方編號456甘露醇用量(mg/支)100150200凍干品外觀成型性不好成型性不好質(zhì)地均勻，成型好由結(jié)果可知，200mg甘露醇即可使凍干品夕卜觀最佳。為了盡可能減少賦形劑用量，確定賦形劑用量為200mg。VIpH值的篩選將氯法拉濱組合物作為凍干粉針劑使用時(shí)，其pH值范圍4.5.5，對本品pH值范圍的選擇試驗(yàn)，按照上述處方6制備樣品，以鹽酸將溶液調(diào)至幾種不同的pH值，篩選指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)樣品凍干后的外觀、復(fù)溶性及溶解后澄清度，結(jié)果見表5。表5pH值篩選試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號123pH4.56.07.5澄清度合格合格合格凍干品外觀白色疏松固體白色疏松固體白色疏松固體溶解時(shí)間(s)262423由結(jié)果可知，這3個pH值的溶液均對本品工藝影響不大，將本品的pH值暫定為4.5-7.5。vn除熱原方法的篩選工藝中采用活性炭吸附法對本品除熱原，我們采用考察了不同活性炭用量的除熱原的效果，測定結(jié)果見表6。表6活性炭除熱原試驗(yàn)結(jié)果活性炭用量細(xì)菌內(nèi)毒素檢査變化趨勢(％)0抓1000.05%符合要求91.970.1%符合要求78.76根據(jù)以上結(jié)果，活性炭對本品有一定吸附作用，隨著活性炭加入量的增加，其吸附程度增加，0.05%的活性炭用量可以起到除熱原的目的，并考慮生產(chǎn)成本，因此采用0.05%活性炭作為生產(chǎn)處方用量，同時(shí)氯法拉濱按110%投料，以消除活性炭對氯法拉濱標(biāo)示含量的影響W凍干工藝的篩選根據(jù)多年經(jīng)驗(yàn)，初步確定凍干工藝-451:預(yù)凍4小時(shí)后，啟動真空泵，20小時(shí)內(nèi)程序升溫至1(TC，I(TC真空干燥IO小時(shí)，再升溫到35'C干燥2小時(shí)。凍干曲線見圖8-l。參照上述工藝，制備一批樣品，考察其凍干成型性和復(fù)溶性，結(jié)果見表7。表7工藝篩選的試驗(yàn)結(jié)果分裝支數(shù)成品支數(shù)凍干品外觀溶解時(shí)間(s)澄清度2018白色固體、成型較好21合格試驗(yàn)例2本試驗(yàn)例涉及氯法拉濱的制備方法一、化合物2的制備步驟中，滴加溴化氫醋酸溶液的速度對化合物2的收率的影響(1)樣品準(zhǔn)備按照實(shí)施例1中化合物2的制備方法制備化合物2，得到樣品1;按照實(shí)施例1中化合物2的制備方法，只是滴加溴化氫醋酸溶液的速度不同，其滴加速度為每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/90，得到的化合物2為樣品2;按照實(shí)施例1中化合物2的制備方法，只是滴加溴化氫醋酸溶液的速度不同，其滴加速度為每分鐘的滴加溶液量為滴加的溶液總量的1/60，得到的化合物2為樣品3;按照實(shí)施例1中化合物2的制備方法，只是溴化氫醋酸溶液一次性直接加入混合物中，而不進(jìn)行滴加，得到的化合物2為對照品1。(2)分別稱取樣品l、樣品2、樣品3和對照品1的質(zhì)量，并計(jì)算收率，其結(jié)果如表8所示23表8攪拌速度對化合物2收率的影響試驗(yàn)結(jié)果序號樣品l樣品2樣品3對照品l滴加速度1/1201/901/60一次性全部加入化合物2的質(zhì)量(克)37.737.437.035.4化合物2的收率(％)91.590.889.885.8由上表可以看出，采用本發(fā)明的滴加溴化氫醋酸溶液，能顯著提高化合物2的收率二、化合物4的制備中，叔戊醇的加入對化合物4的生成反應(yīng)收率的影響(1)樣品的準(zhǔn)備按照實(shí)施例1中化合物4的制備方法制備化合物4，得到樣品4，做三次；按照現(xiàn)有技術(shù)的方法，即其余與實(shí)施例l相同，不同的是，在反應(yīng)時(shí)，加入叔丁醇鉀和乙腈，反應(yīng)得到的濾液進(jìn)行濃縮后至干，得到的對照品2即按照中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2006.37(8)"氯法拉濱的合成"中相應(yīng)的步驟制備。(2)試驗(yàn)結(jié)果表9本發(fā)明中化合物4收率與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行比較的結(jié)果序號樣品4樣品4樣品4對照品2化合物4的質(zhì)量(克)23.122.922.512.1化合物4的收率(％)49.248.747.925.8由上表可以看出，本發(fā)明中化合物4的合成中收率七M(jìn)導(dǎo)到了大的提高。2權(quán)利要求1.一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，其特征在于，所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑包括氯法拉濱10-30重量份、甘露醇100-300重量份、碳酸氫鈉20-60重量份、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水凍干后制成；優(yōu)選所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑由氯法拉濱20重量份、甘露醇200重量份、碳酸氫鈉40重量份、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水凍干后制成。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干包括啟動凍干機(jī)，在-40-45'C預(yù)凍4-6小時(shí)后，啟動真空泵，1822小時(shí)內(nèi)程序升溫至81(TC，真空干燥1012小時(shí)，再升溫到30-35。C干燥2-4小時(shí)。3.方法，其特征在于，所述的方法包括(1)分別稱取處方量的氯法拉濱和碳酸氫鈉，將其混合均勻，得到氯法拉濱和碳酸氫鈉的固體混合物；(2)在步驟(1)所得到的固體混合物中加入注射用水，邊攪拌邊加熱，使溶液的溫度上升至60-9(TC，保溫?cái)嚢枋构腆w混合物溶解；再加入處方量的甘露醇，保溫?cái)嚢枋蛊淙芙?，得到混合溶液；?yōu)選所述的溶液的溫度為70-8(TC;(3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再加入活性炭進(jìn)行吸附，之后過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量；(4)用微孔濾膜處理步驟(3)所得的產(chǎn)物，得到精濾液；(5)將精濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟(3)具體包括在步驟(2)所得的混合溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.5-7.5，然后加入活性炭進(jìn)行吸附，其中活性炭的質(zhì)量為溶液體積的0.03%0.06%，保溫?cái)嚢?0-50分鐘，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量。5根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟(4)具體包括將步驟(3)所得的產(chǎn)物先過O.45ym微孔濾膜趁熱初濾，再經(jīng)O.22ym微孔濾膜過濾除菌，得精濾液。6根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯法拉濱組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟(5)具體包括啟動凍干機(jī)，在-40-45'C預(yù)凍4-6小時(shí)后，啟動真空泵，1822小時(shí)內(nèi)程序升溫至81(TC，真空干燥1012小時(shí)，再升溫到30-35。C干燥2-4小時(shí)7根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的氯法拉濱按照如下方法制備①化合物2的制備將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值后，萃取分液，合并有機(jī)相進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2;②化合物4的制備先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53'C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入甲醇中，在2(T3(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻，過濾，洗滌，干燥得到化合物4;③氯法拉濱的制備將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，攪拌反應(yīng)后，得到橙黃色溶液，然后將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱，待固體溶解后冷卻，過濾，棄濾液，得到所述的氯法拉濱;8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟①具體包括將化合物l溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加30-35%溴化氫醋酸溶液，室溫?cái)嚢?8-32小時(shí)后，得到反應(yīng)物混合溶液，再向該混合溶液用加入30-100mL水，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7.5-8.5后，萃取分液，合并有機(jī)相用無水碳酸鈉進(jìn)行干燥，濃縮后得到化合物2。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟②具體包括先將化合物3與乙腈、叔戊醇、叔丁醇鉀和氫化鈣混合，得到混合物；該混合物在48-53'C反應(yīng)30-50分鐘，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53'C反應(yīng)18-20小時(shí)，冷卻到26-3(TC后，加入二氯甲烷，過濾，用二氯甲烷淋洗濾餅，減壓旋除溶劑得到黃色油狀液體；在上述黃色油狀液體中加入乙酸乙酯和正己烷，其中乙酸乙酯與正己烷的體積比為l:5，攪拌40-80分鐘后，過濾，洗滌濾餅后，得到的濾餅加入至甲醇中，在2(T3(TC下攪拌15-18小時(shí)，冷卻到-l(TC，過濾，濾餅用甲醇和正己烷淋洗，其中甲醇與正己烷的體積比為1:1，最后干燥得到化合物4。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的步驟③具體包括將化合物4與甲醇及甲醇鈉混合，在30-35i:攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)后，得到橙黃色溶液，然后用醋酸將該溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，除去溶劑，經(jīng)柱層析得到白色固體，然后將該固體溶于甲醇中，攪拌加熱至63'C，待固體溶解后冷卻至-l(TC，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌，棄濾液，得到所述的氯法拉濱。全文摘要本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑由氯法拉濱10-30重量份、甘露醇100-300重量份、碳酸氫鈉20-60重量份、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水凍干后制成。本發(fā)明所述的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑，為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，其穩(wěn)定性好，產(chǎn)品復(fù)溶性好。本發(fā)明還提供了一種氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑的制備方法，所述方法簡單，可操作性強(qiáng)。文檔編號A61K47/10GK101584672SQ20091030448公開日2009年11月25日申請日期2009年7月17日優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日發(fā)明者張明法,李明華,高菲菲申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司