專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種頭孢西酮鈉藥物粉針劑以及頭孢西酮鈉原料藥的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢菌素類(lèi)抗生素粉針以及其原料藥的合成方法，具體的，涉及一種頭孢西酮鈉粉針劑，以及頭孢西酮鈉的合成方法。頭孢西酮鈉(cefazedonesodium)于20世紀(jì)70年代末，由EMerck，Darmstadt實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)研制，為第一代頭孢菌素類(lèi)抗生素。1979年，由E默克公司率先在德國(guó)上市，其后，在周邊國(guó)家及韓國(guó)、羅馬尼亞、臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)上市。頭孢西酮鈉為半合成頭孢菌素類(lèi)抗生素主要通過(guò)干擾和阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，達(dá)成抑制和殺菌的目的。對(duì)臨床常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性和部分革蘭陰性菌、部分厭氧菌均有較好的抗菌活性，可用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科等敏感均引起感染的治療。頭孢西酮鈉的化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7R)-3-(5-甲基-l，3，4-噻二唑基-2-巰甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙?；坊?-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為分子式為C^H25Cl2N505S3。頭孢西酮鈉在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶解?，F(xiàn)有技術(shù)合成頭孢西酮鈉的制備方法有多種途徑，在美國(guó)專(zhuān)利US5945414中公開(kāi)了頭孢西酮的合成方法，先由戊二?；?-ACA為原料與硫醇在水溶液中在溫度為9(TC反應(yīng)2-10小時(shí)，生成的化合物經(jīng)過(guò)去?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。還有文獻(xiàn)報(bào)道，采用以7-苯基乙酰基-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯衍生物為起始原料與l-甲基四唑-5-硫醇反應(yīng)，經(jīng)水解、脫苯乙?；倥c3，5-二氯吡啶酮乙酸得頭孢西酮。反應(yīng)路線(xiàn)如下
背景技術(shù)：
：5述頭孢西酮的合成路線(xiàn)的步驟較長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，最終產(chǎn)品的收率低，使得整個(gè)合成過(guò)程的成本較高。另外，以7-ACA為原料合成頭孢西酮也有報(bào)道，首先7-ACA與l-甲基四唑-5-硫醇反應(yīng)，再與3，5-二氯吡啶酮乙酸得頭孢西酮。具體合成路線(xiàn)如下COOHN_N該合成路線(xiàn)相對(duì)變短，但是最終的頭孢西酮的產(chǎn)率偏低，其合成成本就會(huì)相應(yīng)提高，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。鑒于現(xiàn)有技術(shù)合成頭孢西酮的合成路線(xiàn)長(zhǎng)、所用原料比較貴或收率低等缺陷，本發(fā)明提供一種合成路線(xiàn)短、反應(yīng)容易控制以及產(chǎn)品的收率、純度高的合成頭孢西酮的方法，以及所得的頭孢西酮鈉經(jīng)無(wú)菌處理得到了一種頭孢西酮鈉粉針。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)發(fā)明目的提供一種頭孢西酮鈉藥物粉針劑，該粉針的組分簡(jiǎn)單，色澤均勻等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的另一發(fā)明目的提供一種頭孢西酮鈉原料藥的合成方法，該方法合成步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，最終產(chǎn)品的收率高、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個(gè)發(fā)明目的，一種頭孢西酮鈉藥物粉針劑，該粉針劑由100%頭孢西酮鈉組成。所述的頭孢西酮鈉的粒度為10-50ym，其優(yōu)選20-35ym。所述的頭孢西酮鈉粉針劑分裝時(shí)，每瓶含有頭孢西酮鈉的質(zhì)量為350-2000mg，其優(yōu)選500mg、1000mg二種規(guī)格。頭孢西酮鈉雖然能夠溶于水，但是作為注射用粉針，更希望活性藥物短時(shí)間內(nèi)溶解在注射用溶液中，從溶解速度和生產(chǎn)效率上考慮，本發(fā)明的頭孢西酮鈉的粒度控制在10-50um。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供一種頭孢西酮鈉原料藥的制備方法，采用如下技術(shù)方案(1)制備中間體I在脫水劑的作用下，7-氨基-3[(乙酰氧)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]-2-烯-2羧酸(7-ACA)與3，5-二氯吡啶酮乙酸在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合物經(jīng)后處理得到中間體I;(2)制備頭孢西酮步驟(l)得到的中間體I與2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑在溫度為50-9(TC、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合經(jīng)提純處理后得到水溶液，在水溶液中加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)PH=1-3，在水溶液中析出沉淀，所得沉淀經(jīng)處理后即得到頭孢西酮；(3)制備頭孢西酮鈉將步驟(2)得到的頭孢西酮與碳酸氫鈉在水中進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到頭孢西酮鈉固體反應(yīng)過(guò)程如下步驟(l)中的7-ACA與3，5-二氯吡啶酮乙酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)之前，先在7-ACA有機(jī)溶液中加入三乙胺。加入三乙胺的物質(zhì)的量與7-ACA的物質(zhì)的量的比為l:1-1.2。步驟(l)所述的脫水劑為二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)，加入DCC物質(zhì)的量與7-ACA的物質(zhì)的量的比為l:1-1.5，其優(yōu)選l:1.1-1.35。步驟(l)所述的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上的混合。所述的7-ACA與3，5-二氯吡啶酮乙酸的物質(zhì)的量的比為l:1-2.5，其優(yōu)選l:1-1.8，更優(yōu)選l:1-1.5。在該步反應(yīng)中在先將7-ACA溶于有機(jī)溶劑中，加入三乙胺，在脫水劑的作用下使的3，5-二氯吡啶酮乙酸的羧基容易與7-ACA的氨基進(jìn)行酰胺反應(yīng)。在比較溫和的反應(yīng)條件下即可，8本發(fā)明的7-ACA與3，5-二氯吡啶酮乙酸反應(yīng)的溫度控制在20-4CTC，其優(yōu)選20-25°C。所述的中間體I的合成方法將7-ACA溶于有機(jī)溶劑中，再加入三乙胺、DCC，將上述混合物降溫至-10-(TC，然后加入3，5-二氯吡啶酮乙酸，在溫度為20-4(TC的條件下攪拌30-90分鐘，反應(yīng)后的混合物經(jīng)后處理得到中間體I。其中，在加入3，5-二氯吡啶酮乙酸時(shí)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/201/5，其優(yōu)選1/151/8。在步驟(l)中要對(duì)滴加3，5-二氯吡啶酮乙酸的速度的進(jìn)行控制，DCC作為酰胺化反應(yīng)的縮合劑，先活化羧酸生成中間體o-?；惲螂?，O-?；惲螂逶倥c氨基結(jié)合為酰胺，同時(shí)有不溶物N，N-二環(huán)己基脲生成。該反應(yīng)速度很快，如果3，5-二氯吡啶酮乙酸一次性加入到含有DCC的溶液中，迅速形成大量的不溶物，且反應(yīng)溫度變化比較大，導(dǎo)致反應(yīng)條件不容易控制，且瞬間大量不溶物的出現(xiàn)，影響酰胺化反應(yīng)程度，導(dǎo)致中間體I的收率降低，本發(fā)明對(duì)于每l千克的3，5-二氯吡啶酮乙酸，加入速度為每分鐘滴加50-200g，整個(gè)滴加過(guò)程中，反應(yīng)體系的溫度變化很少，溫度容易控制，隨著3，5-二氯吡啶酮乙酸的不斷加入，DCC將羧酸充分活化后與氨基反應(yīng)生成中間體I，副反應(yīng)程度小，所以中間體I的收率高。但是如果滴加速度太慢，工業(yè)生產(chǎn)耗時(shí)，且長(zhǎng)時(shí)間的保持低溫狀態(tài)，耗費(fèi)能量，即生產(chǎn)成本高。步驟(l)所述后處理包括將反應(yīng)后的混合物先進(jìn)行過(guò)濾，蒸發(fā)所得濾液中的溶劑得到粘稠狀的物質(zhì)，然后粘稠狀的物質(zhì)用乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾后的濾餅再真空干燥，即得中間體I。本發(fā)明步驟(l)的酰化過(guò)程中，副反應(yīng)少，所得濾液不需要經(jīng)過(guò)硅膠柱吸附雜質(zhì)，將濾液直接蒸發(fā)溶劑后，再用乙醚重結(jié)晶，即得到純度較高的中間體I，由于少了硅膠柱除雜的過(guò)程，中間體I不會(huì)因此有所損失，所以最終中間體I的收率高，質(zhì)量收率達(dá)到90%以上。步驟(2)所述中間體I與2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑在pH6.3的溶液中反應(yīng)。所述的中間體I與2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑的物質(zhì)的量比為l:1-1.5，其優(yōu)選l:1-1.2。步驟(2)所述的頭孢西酮的合成方法將中間體I溶于碳酸氫鈉溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH在6.0-7.0之間，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入溶有2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑的有機(jī)溶劑，上述混合溶液在溫度為50-9(TC的條件下反應(yīng)l.5-4小時(shí)。步驟(2)所述的有機(jī)溶劑包括丙酮、乙酸乙酯。步驟(2)所述的提純處理包括先經(jīng)過(guò)減壓蒸發(fā)將有機(jī)溶劑除去，剩余的水溶液使用乙酸乙酯萃取，取其水層。步驟(2)所述的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、稀硫酸、稀硝酸等，其優(yōu)選鹽酸。步驟(2)所述的后處理包括將含有沉淀物的水溶液過(guò)濾，所得濾餅再用丙酮重結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾、真空干燥后得到頭孢西酮固體。步驟(3)所述的頭孢西酮與碳酸氫鈉的物質(zhì)的量的比為1:1-1.2，其優(yōu)選l:1-1.05。步驟(3)所述后處理包括將反應(yīng)后的混合溶液減壓濃縮至原溶液體積的20%-30%，然后用丙酮重結(jié)晶，結(jié)晶物經(jīng)過(guò)濾、真空干燥后即得頭孢西酮鈉。步驟(3)得到的頭孢西酮鈉固體在室溫下溶于水中，經(jīng)活性炭脫色、過(guò)濾后，濾液中加入丙酮析晶，結(jié)晶物經(jīng)過(guò)濾、干燥后即得到精制的頭孢西酮鈉。所述的活性炭的重量為頭孢西酮鈉重量的0.03-0.05倍，其優(yōu)選O.035-0.04倍。活性炭的加入量對(duì)頭孢西酮鈉的收率和純度均有影響，活性炭加入量太少，不能很好的脫色、除雜，最終頭孢西酮鈉的純度偏低，相反，活性炭加入量太多，會(huì)吸附目標(biāo)產(chǎn)物，使得頭孢西酮鈉的收率降低。在頭孢西酮鈉的水溶液中加入丙酮，有頭孢西酮鈉晶體析出，在析晶過(guò)程中溶液的濃度、降溫速度會(huì)影響析晶的效果，為了在短時(shí)間在內(nèi)得到純度較高、收率較高的頭孢西酮鈉晶體。本發(fā)明所述的析晶過(guò)程中，加入丙酮之后，溶液的溫度降低的速度在前5-7分鐘內(nèi)控制在每分鐘2-3'C，繼續(xù)降溫，然后控制在溫度(TC-5'C緩慢析出頭孢西酮鈉晶體。在頭孢西酮鈉析晶過(guò)程中，在開(kāi)始將其溫度下降速度控制在每分鐘2-3'C，使頭孢西酮鈉比較快的析出，但同時(shí)不會(huì)析出的雜質(zhì)很少，隨著頭孢西酮鈉晶體的析出，降溫速度降低，可以析出較大而純度較高的晶體。本發(fā)明得到的頭孢西酮鈉純度比較高，經(jīng)檢測(cè)，純度可達(dá)到99.4%。本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉粉針劑的組分單一，溶解性能好，穩(wěn)定性好。其活性成分頭孢西酮鈉的合成路線(xiàn)短，整個(gè)過(guò)程反應(yīng)條件比較溫和，容易控制，以7-氨基-3[(乙酰氧)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]-2-烯-2羧酸為原料，通過(guò)對(duì)反應(yīng)過(guò)程3，5-二氯吡啶酮乙酸滴加速度的控制，以及反應(yīng)物之間反應(yīng)比例的選用等，使得副反應(yīng)程度大大減少，在中間體或最終產(chǎn)物的提純過(guò)程也有很大的簡(jiǎn)化，提高了整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)物的收率，總收率達(dá)到67.7%，并且純度也相應(yīng)提高，即降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)一步詳細(xì)的介紹，但非限制本發(fā)明。實(shí)施例1中間體I的合成10將7-ACA20g(0.0735mol)投入燒瓶中，投加四氫呋喃200ml、三乙胺7.5g，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)17.2g(0.085mol)，投加二氯甲烷/DMF^/l(v/v)溶液200ml，冰浴降溫至0。C，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸17.6g(0.0793mo1)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/20加入完畢，2(TC攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液5(TC減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，5(TC真空干燥得中間體I33.lg，收率94.5%。得到中間體I的紅外特征吸收峰為3400cm—、1654.48cm—、1600cm—、1400cm—、實(shí)施例2中間體I的合成將7-ACA20g(0.0735mol)投入燒瓶中，投加二氯甲烷200ml、三乙胺7.5g，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)19.68g(0.0955mo1)，投加二氯甲烷溶液200ml，冰浴降溫至-5。C，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸19.6g(0.0882mol)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/10加入完畢，25。C攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液5(TC減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，50。C真空干燥得中間體I33.7g，收率96.4%。得到中間體I的紅外特征吸收峰為3400cm—、1654.48cm—、1600cm—、1400cm—、實(shí)施例3中間體I的合成將7-ACA20g(0.0735mol)投入燒瓶中，投加N，N-二甲基甲酰胺200ml、三乙胺7.5g，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)15.2g(0.0735mol)，投加二氯甲烷/DMF^/l(v/v)溶液200ml，冰浴降溫至(TC，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸24.47g(0.llmol)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/15加入完畢，35。C攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液5(TC減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，5(TC真空干燥得中間體I31.7g，收率90.6%。得到中間體I的紅外特征吸收峰為3400cm—、1654.48cm—、1600cm—、1400cm—]實(shí)施例4中間體I的合成將7-ACA20g(0.0735mol)投入燒瓶中，投加四氫呋喃200ml、三乙胺7.5g，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)22.7g(0.llmol)，投加二氯甲烷/DMF^/l(v/v)溶液200ml，冰浴降溫至0。C，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸29.4g(0.132mol)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的l/5加入完畢，2(TC攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液5(TC減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，5(TC真空干燥得中間體I32.7g，收率93.56%。得到中間體I的紅外特征吸收峰為1780cm—、1654.4cm—1，1600cm—、1400cm一1。實(shí)驗(yàn)例5制備頭孢西酮將20g(0.042mol)中間體I溶于飽和的碳酸氫鈉溶液中，調(diào)PH在略小于7，通氮?dú)?，加?0ml含有5.6g(0.042mol)2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的丙酮溶液，加熱至80。C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，保持Pb6.3。反應(yīng)完后，5(TC減壓蒸出丙酮，乙酸乙酯萃取兩次，每次用150ml，取水層，加入濃鹽酸調(diào)P^2，析出大量沉淀，過(guò)濾，水洗，抽干，用丙酮240ml重結(jié)晶，過(guò)濾，5(TC真空干燥得頭孢西酮20.47g，收率89.0%。實(shí)驗(yàn)例6制備頭孢西酮將20g(0.042mol)中間體I溶于飽和碳酸氫鈉溶液中，調(diào)PH在6.2，通氮?dú)?，加?0ml含有6.65g(0.0504mol)2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑的乙酸乙酯溶液，加熱至8(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，保持Pb6.3。反應(yīng)完后，5(TC減壓蒸出丙酮，乙酸乙酯萃取兩次，每次用150ml，取水層，加入稀硫酸調(diào)P^2，析出大量沉淀，過(guò)濾，水洗，抽干，用丙酮240ml重結(jié)晶，過(guò)濾，5(TC真空干燥得頭孢西酮19.8g，收率86.2%。實(shí)施例7將頭孢西酮15g(0.0274mol)溶于水中，加入碳酸氫鈉2.45g使固體溶解，加入活性炭0.65g攪拌20分鐘。過(guò)濾，濾液5(TC減壓濃縮至剩約25ml，攪拌下加入200ml丙酮，在前7分鐘內(nèi)，以2.5'C/min的速度降溫析晶，繼續(xù)降溫，然后在4'C緩慢將頭孢西酮鈉晶體析出，之后過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌，抽干，5(TC真空干燥，得13.25g頭孢西酮鈉，收率84.9%，其純度99.2%。實(shí)施例8將頭孢西酮15g(Q.0274mo1)溶于水中，加入碳酸氫鈉2.3g使固體溶解，加入活性炭120.5g攪拌20分鐘。過(guò)濾，濾液5(TC減壓濃縮至剩約25ml，攪拌下加入200ml丙酮，在前5分鐘內(nèi)，以3'C/min的速度降溫析晶，繼續(xù)降溫，然后在(TC緩慢將頭孢西酮鈉晶體析出，之后過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌，抽干，5(TC真空干燥，得13.54g頭孢西酮鈉，收率86.7%，其純度99.4%。實(shí)施例9將7-ACA20g投入燒瓶中，投加四氫呋喃200ml、三乙胺7.5g，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)17.2g，投加二氯甲烷/DMF^/l(v/v)溶液200ml，冰浴降溫至0。C，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸17.6g，5分鐘加入完畢，2(TC攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液5(TC減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，5(TC真空干燥得中間體I32.8g。將得到的32.8g中間體I溶于飽和的碳酸氫鈉溶液中，調(diào)PH略小于7，通氮?dú)猓尤?0ml含有11.8g2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑的丙酮溶液，加熱至8(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，保持PH=6.3。反應(yīng)完后，5(TC減壓蒸出丙酮，乙酸乙酯萃取兩次，每次用150ml，取水層，加入濃鹽酸調(diào)P^2，析出大量沉淀，過(guò)濾，水洗，抽干，用丙酮重結(jié)晶，過(guò)濾，5(TC真空干燥得頭孢西酮31.98g。上述得到的頭孢西酮溶于水中，加入碳酸氫鈉4.9g使固體溶解，加入活性炭0.97g攪拌20分鐘，過(guò)濾，濾液5(TC減壓濃縮至剩約25ml，攪拌下加入200ml丙酮析晶，冷藏。過(guò)濾，丙酮洗滌，抽干，5(TC真空干燥，得頭孢西酮鈉29.3g，總收率69.8%，最終產(chǎn)品純度98.9%實(shí)施例IO將7-ACA20g溶于300ml二氯甲烷、7.5g三乙胺中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)18.4g，再加入DMF溶液150ml，冰浴降溫至-l(TC，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸19.2g，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的l/8加入完畢，25。C攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。過(guò)濾，濾液50。C減壓蒸干溶劑，乙醚重結(jié)晶，冷藏結(jié)晶8小時(shí)以上，過(guò)濾，5(TC真空干燥得中間體I32.47g。將32.47g中間體I溶于飽和的碳酸氫鈉溶液中，調(diào)PI^6.2，通氮?dú)?，加?0ml含有10.5g2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑的丙酮溶液，加熱至8(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，保持P^6.3。反應(yīng)完后，5(TC減壓蒸出丙酮，乙酸乙酯萃取兩次，取水層，加入稀硫酸調(diào)P^2，析出大量沉淀，過(guò)濾，水洗，抽干，用丙酮重結(jié)晶，過(guò)濾，5(TC真空干燥得頭孢西酮32.lg。將上述得到的頭孢西酮溶于水中，加入碳酸氫鈉5.03g使固體溶解，加入活性炭0.98g攪拌20分鐘。過(guò)濾，濾液5(TC減壓濃縮至剩約25ml，攪拌下加入200ml丙酮，在前6分鐘內(nèi)，以3'C/min的速度降溫析晶，繼續(xù)降溫，然后在(TC緩慢將頭孢西酮鈉晶體析出，之后過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌，抽干，5(TC真空干燥，得28.57g頭孢西酮鈉，收率68.2%，其純度99.2%。實(shí)施例ll頭孢西酮鈉固體經(jīng)粉碎，篩選出粒徑為10-50um的固體粉末，然后分裝每瓶含有頭孢西酮鈉的質(zhì)量為500mg。實(shí)施例12頭孢西酮鈉固體經(jīng)粉碎，篩選出粒徑為20-30um的固體粉末，然后分裝每瓶含有頭孢西酮鈉的質(zhì)量為1000mg。實(shí)驗(yàn)例l本實(shí)驗(yàn)例是實(shí)施例l得到的頭孢西酮鈉進(jìn)行不同程度的粉碎，對(duì)不同粒度的頭孢西酮鈉粉針溶解性能進(jìn)行研究，分別取lg不同粒度的頭孢西酮鈉粉針各5份，溶于5mL注射用水中，每種粒度的頭孢西酮鈉完全溶解的平均時(shí)間詳見(jiàn)表l:表l不同粒度頭孢西酮鈉溶解情況粒度(lim〕120805045352010510278585129212518溶解時(shí)間(s)1。。86594826292124947952533724192692765443312528229288624535272225平均時(shí)間(s)968157483225.22323從表中數(shù)據(jù)分析得出，頭孢西酮鈉的粒度控制在10-50ym時(shí)，其溶解速度比較方便使用14，粒度太小時(shí)，工業(yè)生產(chǎn)比較費(fèi)時(shí)，且溶解速度幾乎沒(méi)有能夠再提高。實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例對(duì)頭孢西酮鈉合成過(guò)程中，步驟(1)在加入3，5-二氯吡啶酮乙酸速度對(duì)產(chǎn)品中間體I收率的影響進(jìn)行研究，其他合成頭孢西酮鈉的參數(shù)參考實(shí)施例l，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的l/n，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2:表2加入3，5-二氯吡啶酮乙酸的速度對(duì)產(chǎn)品中間體I收率的影響滴加速度(g/ming)1/21/31/51/71/81/151/201/30收率(％)89.791.295.495.796.897.897.198.4從表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，3，5-二氯吡啶酮乙酸的加入速度對(duì)中間體1的收率是有影響的，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/201/5，是本發(fā)明的最佳加入速度實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例是對(duì)頭孢西酮鈉合成過(guò)程中的步驟(3)，通過(guò)重結(jié)晶的方法精制頭孢西酮鈉，在結(jié)晶過(guò)程中降溫速度對(duì)頭孢西酮鈉純度的影響，表3是在室溫下經(jīng)活性炭吸附后的頭孢西酮鈉在前5-7分鐘內(nèi)降溫至(TC-5'C得到的頭孢西酮鈉的純度，其他合成頭孢西酮鈉的參數(shù)參考事實(shí)施例2，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3:表3頭孢西酮鈉結(jié)晶過(guò)程中溫度對(duì)其純度的影響降溫速度rC/min)22.53421.53.53時(shí)間(min)55566777純度(％)99.399.699.497.699.299.598.199.6從表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，在5-7分鐘內(nèi)控制在每分鐘2-3'C，最終^折出的頭孢西酮鈉白勺純度高。實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為實(shí)施例ll的頭孢西酮鈉與注射用水的配伍實(shí)驗(yàn)，取20瓶注射用頭孢西酮鈉(規(guī)格為O.5g)溶于注射用水50ml中，分別于O、4、8、12、24小時(shí)時(shí)檢査其性狀、pH值、澄清度、有關(guān)物質(zhì)、聚合物、含量等。其中含量以峰面積計(jì)，0小時(shí)時(shí)為100%。結(jié)果見(jiàn)下表4:表4與注射用水配伍試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.一種頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，該粉針由100％頭孢西酮鈉組成。2根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢西酮鈉粉針劑，其特征在于，所述的頭孢西酮鈉的粒度為10-50ym，其優(yōu)選20-35ym。3根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，所述的頭孢西酮鈉由如下方法制備(1)制備中間體I:在脫水劑的作用下，7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4，2，0]-2-烯-2羧酸(7-ACA)與3，5-二氯吡啶酮乙酸在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合物經(jīng)后處理得到中間體I;(2)制備頭孢西酮步驟(l)得到的中間體I與2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑在溫度為50-9(TC、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合物經(jīng)提純處理后得到水溶液，在水溶液中加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)PH=1-3，在水溶液中析出沉淀，所得沉淀經(jīng)處理后即得到頭孢西酮；(3)制備頭孢西酮鈉將步驟(2)得到的頭孢西酮與碳酸氫鈉在水中進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到頭孢西酮鈉固體反應(yīng)過(guò)程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>中間體I4根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，所述的中間體I的合成方法將7-ACA溶于有機(jī)溶劑中，再加入三乙胺、DCC，將上述混合物降溫至-IO-(TC，然后加入3，5-二氯吡啶酮乙酸，在溫度為20-4(TC的條件下攪拌30-90分鐘，反應(yīng)后的混合物經(jīng)后處理得到中間體I。5根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，在加入3，5-二氯吡啶酮乙酸時(shí)，加入速度為每分鐘加入3，5-二氯吡啶酮乙酸總量的1/201/5，其優(yōu)選1/151/8。6根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，步驟(l)所述后處理包括將反應(yīng)后的混合物先進(jìn)行過(guò)濾，蒸發(fā)所得濾液中的溶劑得到粘稠狀的物質(zhì)，然后粘稠狀的物質(zhì)用乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾后的濾餅在真空干燥，即得中間體I。7根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，步驟(3)所述后處理包括將反應(yīng)后的混合溶液減壓濃縮至原溶液體積的20%-30%，然后用丙酮重結(jié)晶，結(jié)晶物經(jīng)過(guò)濾、真空干燥后即得頭孢西酮鈉。8根據(jù)權(quán)利要求3或7所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，步驟(3)得到的頭孢西酮鈉固體溶于水中，經(jīng)活性炭脫色、過(guò)濾后，濾液中加入丙酮析晶，結(jié)晶物經(jīng)過(guò)濾、干燥后即得到精制的頭孢西酮鈉。9根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，所述的活性炭的重量為頭孢西酮鈉重量的O.03-0.05倍，其優(yōu)選O.035-0.04倍。10根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢西酮鈉藥物粉針劑，其特征在于，所述的析晶過(guò)程中，加入丙酮之后，溶液的溫度降低的速度在前5-7分鐘內(nèi)控制在每分鐘2-3'C，繼續(xù)降溫，然后控制在溫度(TC-5'C緩慢析出頭孢西酮鈉晶體。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢西酮粉針劑，該粉針劑由100％頭孢西酮鈉組成。其中頭孢西酮鈉由如下方法制備(1)在脫水劑的作用下，7-ACA與3，5-二氯吡啶酮乙酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合物經(jīng)后處理得到中間體I；(2)中間體I與2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑在溫度為50-90℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后的混合經(jīng)提純處理后得到水溶液中加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH＝1-3，在水溶液中析出沉淀，所得沉淀經(jīng)處理后即得到頭孢西酮；(3)頭孢西酮與碳酸氫鈉在水中進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到頭孢西酮鈉固體。所得粉針的組分單一，溶解性能好，其原料藥的合成路線(xiàn)短，中間體或最終產(chǎn)物后處理簡(jiǎn)單，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程收率高，純度高。文檔編號(hào)A61K31/546GK101584671SQ20091030446公開(kāi)日2009年11月25日申請(qǐng)日期2009年7月17日優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日發(fā)明者張世偉,李明華,麗范申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司