專利名稱：一種注射用欖香烯乳劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術領域，具體地說涉及一種注射用欖香烯乳劑。 欖香烯是從郁金(莪術)提取出來的一種化學混合物，有三種單體，alpha-欖香 烯、beta-欖香烯和gamma-欖香烯。其中beta-欖香烯是最主要的藥用形式，它的化學名為 1-methyl-1-vinyl-2，4-diisoprotenyl-cyclohexane，分子式為C15H24，分子量為204. 36，
結構式如下 欖香烯廣泛應用于醫(yī)學領域，尤其是它的抗癌性能突出。它已經(jīng)是治療惡性胸腹 水、惡性腦癌、呼吸道和消化道腫瘤等的一線用藥，女性生殖器腫瘤，乳癌，轉移骨癌，皮膚 癌，淋巴瘤和白血病等的二線用藥。 1993年12月欖香烯被指定為中國國家二類新藥。1994年2月欖香烯的抗癌效果 被中國國家衛(wèi)生部當局證實。該藥在中國的2年臨床試驗期間，證實欖香烯不僅能治療惡 性胸腹水，也有利于腦癌(神經(jīng)膠質瘤)，肝癌和食管癌。 欖香烯目前有直接靜脈注射劑和乳劑。欖香烯的直接靜脈注射劑目前已通過彭曉 霞、韓林華等采用循證醫(yī)學方法或獨立研究證明有一些副作用如發(fā)熱、胸痛、腹痛、消化道 反應、靜脈炎。如果給藥進入外周靜脈能引起嚴重的血管剌激或者靜脈炎。也有報道說采 用腹膜內(nèi)注射治療癌癥病人時能引起嚴重的腹痛，伴隨血壓下降，焦慮和出汗。已有一些報 道如王鳳月、王紅等發(fā)現(xiàn)欖香烯乳劑亦有胸痛、腹痛、消化道反應、靜脈炎等副作用。 本發(fā)明的目的是為了解決上述問題，提供一種穩(wěn)定、安全和無剌激性的藥物劑型。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了一種注射用欖香烯乳劑，包括治療量的欖香烯、 液體油和水。所述的欖香烯可以是alpha—欖香烯、beta—欖香烯、gamma-欖香烯或者它 們的混合物。所述液體油是指藥用的，與水不混溶的注射用油脂輔料，在室溫(20 25°C) 下是液體，或者熔點低于20°C。此處液體油優(yōu)選精制蓖麻油或者類似物。
在本發(fā)明的乳劑中所述欖香烯的濃度在5 20g/L之間，包括此范圍內(nèi)的任何值； 所述液體油的濃度為10 300g/L之間，包括此范圍內(nèi)的任何值。 本發(fā)明的乳劑有一個或更多下列屬性1.注射用；2.在合適儲存條件下穩(wěn)定； 3.靜脈無剌激性；4.含有有效藥用濃度的欖香烯；5.可過濾滅菌；6.包含的成分可被管理
機構(如美國FDA)接受；7.不引起高血脂或者其他副作用。
背景技術：

發(fā)明內(nèi)容
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為改善本發(fā)明乳劑的藥用效果，還可以在本發(fā)明乳劑中加入乳化劑和/或穩(wěn)定 劑，所述乳化劑優(yōu)選氫化大豆卵磷脂，其濃度在10 50g/L之間，包括此范圍內(nèi)的任何值； 所述穩(wěn)定劑可以是膽固醇，其濃度應選在5 20g/L之間。包括此范圍內(nèi)的任何值。
本發(fā)明還公開了上述注射用欖香烯乳劑的制備方法，將需求量的欖香烯、精制蓖 麻油、氫化大豆卵磷脂和膽固醇在容器中混合，并在75°C 8『C恒溫水浴中加熱；獲得清 亮溶液后，加入預制乳劑總量的3% 4%的注射用水，將混合物傾入組織研磨機高速攪拌 乳化；加注射用水至預制乳劑總量，再將混合物重乳化2 3次直至獲得合適的粒徑；過 濾，包封，在IO(TC條件下滅菌40分鐘即得注射用欖香烯乳劑。 在上述制備方法中，欖香烯、精制蓖麻油、氫化大豆卵磷脂和膽固醇的需求量分別 按照濃度5 20g/L、10 300g/L、10 50g/L、5 20g/L，根據(jù)預制乳劑總量計算得出。
由于欖香烯的抗癌療效確切，毒性小，制備簡單，容易從天然物質獲得，穩(wěn)定性好， 因而有利于臨床應用。除了腫瘤局部給藥外它也能用于注射給藥。此發(fā)明中采用精制蓖麻 油和氫化大豆卵磷脂等制備成欖香烯注射乳劑。其中精制蓖麻油是一種典型的不干性液體 油，流動性好，在空氣中幾乎不氧化，可以增強乳劑的穩(wěn)定性。氫化大豆卵磷脂為具有生理 活性的優(yōu)異表面活性劑，不易氧化變質，穩(wěn)定性好。因此有利于此欖香烯注射乳劑的臨床應 用。
具體實施例方式
通過以下實施例對本發(fā)明注射用欖香烯乳劑及其制備方法做進一步說明，但本發(fā)
明的保護范圍，不局限于此。 實施例1 選取處方為5g欖香烯、10g精制蓖麻油、15克氫化大豆卵磷脂、7.5g膽固醇和注射 用水。在氮氣保護下，欖香烯、膽固醇和氫化大豆卵磷脂在容器中混合，在8(TC水浴中加熱， 高速攪拌均勻。形成清亮溶液后，加入40mL加熱到同樣溫度的注射用水?；旌衔锏谷虢M織 搗碎機，高速乳化。然后，加注射用水至lOOOmL，在高壓乳勻機或膠體磨中重復乳化2 3 次直至達到合適的粒徑。過濾，包封，滅菌即得。
實施例2 選取處方為15g欖香烯、20g精制蓖麻油、30克氫化大豆卵磷脂、15g膽固醇和注射
用水。在氮氣保護下，欖香烯、膽固醇和氫化大豆卵磷脂在容器中混合，在75t:水浴中加熱，
高速攪拌均勻。形成清亮溶液后，加入40mL加熱到同樣溫度的注射用水?；旌衔锏谷虢M織 搗碎機，高速乳化。然后，加注射用水至lOOOmL，在高壓乳勻機或膠體磨中重復乳化2 3 次直至達到合適的粒徑。過濾，包封，滅菌即得。 當然，上述實施例只是本發(fā)明的兩種具體實施方案，要實現(xiàn)本發(fā)明的技術效果，還 有多種方案，這里不必一一列舉。但可以說，任何不超出本發(fā)明構思的發(fā)明創(chuàng)造，均在本發(fā) 明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
一種注射用欖香烯乳劑，包括治療量的欖香烯、液體油和水。
2. 根據(jù)權利要求l所述的注射用欖香烯乳劑，其特征在于，所述的欖香烯是alpha—欖 香烯、beta—欖香烯或gamma-欖香烯，或者它們的混合物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，所述液體油為精制蓖 麻油。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，其內(nèi)還包括乳化劑和/ 或穩(wěn)定劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，所述乳化劑為氫化大 豆卵磷脂。
6. 根據(jù)權利要求4所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為膽固醇。
7. 根據(jù)權利要求2、3、5或6所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，所述欖香烯 的濃度為5 20g/L，所述精制蓖麻油的濃度為10 300g/L，所述氫化大豆卵磷脂濃度為 10 50g/L，所述膽固醇濃度為5 20g/L。
8. 根據(jù)權利要求7所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，其包括15g/L欖香烯、 20g/L精制蓖麻油、30g/L氫化大豆卵磷脂、15g/L膽固醇和注射用水。
9. 根據(jù)權利要求7所述的一種注射用欖香烯乳劑，其特征在于，其包括5g/L欖香烯、 10g/L精制蓖麻油、15g/L氫化大豆卵磷脂、7. 5g/L膽固醇和注射用水。
10. 權利要求7所述的一種注射用欖香烯乳劑的制備方法，將需求量的欖香烯、精制 蓖麻油、氫化大豆卵磷脂和膽固醇在容器中混合，并在75°C 8『C恒溫水浴中加熱；獲得 清亮溶液后，加入預制乳劑總量的3% 4%的注射用水，將混合物傾入組織研磨機高速攪 拌乳化；加注射用水至預制乳劑總量，再將混合物重乳化2 3次直至獲得合適的粒徑；過 濾，包封，在IO(TC條件下滅菌40分鐘即得注射用欖香烯乳劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體地說涉及一種注射用欖香烯乳劑，由欖香烯、精制蓖麻油、氫化大豆卵磷脂，膽固醇和注射用水組成。上述原輔料欖香烯、精制蓖麻油、氫化大豆卵磷脂，膽固醇用水浴不斷加熱預乳化，然后重乳化直至達到合格粒徑，混合物過濾，密封，滅菌即得注射用欖香烯水包油乳劑。本乳劑由于抗癌效果確切，低毒，原料容易從天然物質中獲得，制備簡單和產(chǎn)品穩(wěn)定性高，從而可廣泛應用于臨床。
文檔編號A61K31/01GK101732253SQ20081016223
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月27日 優(yōu)先權日2008年11月27日
發(fā)明者吳學森, 曾昭武, 謝恬 申請人:杭州師范大學;大連華立金港藥業(yè)有限公司