專利名稱：β-欖香烯吲哚衍生物及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及新的3 -欖香烯吲哚衍生物及其制備方法，涉及合成所述P -欖香烯吲哚衍生物的中間體及其制備方法，并涉及所述b-欖香烯吲哚衍生物的應用。
背景技術：
欖香烯乳是一種廣譜抗癌藥，具有選擇性抑制腫瘤細胞增殖和提高免疫功能的雙重效應，主要成分為￠-欖香烯。欖香烯對癌細胞有較強的親和力，但水溶性差，目前僅以乳劑用于臨床。欖香烯乳劑的穩(wěn)定性差，用作靜脈注射給藥有明顯的血管刺激性，并需要較高的濃度才能起到治療作用，限制了其在臨床上的應用，僅作為二線抗癌藥物用于聯(lián)合化療。為提高￠-欖香烯的抗腫瘤活性、改善水溶性，已對其進行了一系列結構修飾工作，合成了 ￠-欖香烯芳雜環(huán)衍生物(徐莉英，陶淑娟，張興忠，等.￠-欖香烯芳雜環(huán)衍生物的合成及體外抗癌活性研究[J].2006,16 (5) : 277-280.)和3 -欖香烯胺類衍生物(徐莉英，王憲明，于志瀛，等.b-欖香烯胺類衍生物的合成及抗癌活性研究[J].中國藥物化學雜志，2009,19 (4) =247-260. )，2007年張興忠等合成了一系列@ -欖香烯的氨基酸衍生物(張興忠，徐莉英，陶淑娟，等.P -欖香烯醇酯類化合物的合成及抗癌活性研究[J].中國藥物化學雜志,2007,17⑴13-17.)，并研究了這些衍生物的抗癌活性。結果表明所有目標化合物的抗癌活性均高于母體化合物3-欖香烯。對人胃癌SGC-7901細胞的IC5tl值比b-欖香烯低2-5倍；對人宮頸癌HeLa細胞的IC5tl值比b-欖香烯低3-8倍；對人早幼粒性白血病HL-60細胞的IC5tl值比P -欖香烯低2_10倍。這一結果說明通過在￠-欖香烯結構中引入含有氮原子的極性基團來改善其水溶性，確實可以增強體外抗癌活性?？拱C制研究表明欖香烯含氮衍生物可以抑制HL-60細胞生長并誘導HL-60細胞凋亡；下調C-FLIP (FLICE-like inhibitory protein)蛋白的水平并且誘導活性氧的產(chǎn)生，進而激活Caspase-8來激活外源性途徑誘導HL-60細胞發(fā)生凋亡或通過誘導活性氧的產(chǎn)生誘導細胞凋亡(Yu Zhiying, Wang Rui, Xu Liying, Dong Jinhua,Jing Yongkui. N- (b-Elemene-13-yl)tryptophan methyl ester induces apoptosis andsynergizes with arsenic trioxide through a hydrogen peroxide dependent pathwayin human leukemia cells. Cancer Letters, 2008, 269(1): 165-173.)。還可抑制 AKT(下調 p-mTOR)和 mTOR (下調 p_P70S6K)的活性(XU L Y，TAO S J, WANG X M, et al.The synthesis and anti-proliferative effects of -elemene derivatives with mTORinhibition activity[J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(15): 5351-5356.)。其中P -欖香烯的色氨酸及色氨酸甲酯衍生物表現(xiàn)出較高的體外抗癌活性(張興忠.欖香烯衍生物的合成及抗癌活性研究[D].沈陽沈陽藥科大學，2005.)。色氨酸及色氨酸甲酯都含有吲哚乙胺結構，推測在￠-欖香烯結構中引入吲哚乙胺結構片段可能有利于提高其抗腫瘤活性。而國內外大量研究也表明吲哚類結構有抗癌作用例如長春堿、褪黑素等(曹靜.吲哚類化合物抗腫瘤作用研究進展[J].齊魯藥事，2006，25(9) : 546-547.)以及一些微管蛋白聚合酶抑制劑和蛋白酪氨酸激酶抑制劑(見Shawver LK, LipsonKE, Fong TAT, et al. Receptor tyrosine kinases as targets for inhibition ofangiogenesis[ J ]. Drug Discovery Today. 1997, 2: 50-63 ;Sun L, Tran N, Liang C,et al. Identification of substituted 3_[ ( 4, 5, 6, 7-tetrahydro-l//-indol-2-yl)methylene ] -I, 3-dihydroindol-2-ones as growth factor receptor inhibitorsfor VEGF-R-( Flk-I /KDR )，F(xiàn)GF-R1, and PDGF-RP tyrosine kinases[ J ]. ^ Med.Chem. 2000, 43: 2655-2663.)。鑒于欖香烯與吲哚類化合物都有抗腫瘤活性，本專利設計在￠-欖香烯的13位引入吲哚乙胺結構，合成了 ￠-欖香烯吲哚衍生物，期望能在提高親水性的同時，增強抗癌活性，從而發(fā)現(xiàn)具有欖香烯作用特點的抗癌新藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于設計在￠-欖香烯結構中引入吲哚環(huán)，合成結構新穎的￠-欖香烯吲哚衍生物，對此類化合物構效關系進行探討，尋找水溶性好、活性高的3 -欖香烯吲哚衍生物，創(chuàng)制P -欖香烯抗癌新藥。本發(fā)明提供P -欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類，結構如下式
權利要求
1.欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類，其特征在于，具有如下結構特征
2.按照權利要求I所述P-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類，其特征在于R為H，CH3, C2H5 ； R1S F，Cl，Br及苯基，其中環(huán)己烷骨架有三個手性中心。
3.按照權利要求I所述￠-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類，其特征在于所述的藥用鹽為欖香烯吲哚衍生物的鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，甲磺酸鹽，丁二酸鹽，檸檬酸鹽，蘋果酸鹽，乳酸鹽，富馬酸鹽或馬來酸鹽。
4.按照權利要求3所述b-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽，其特征在于，所述的藥用鹽為為3 -欖香烯吲哚衍生物的鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，檸檬酸鹽。
5.一種如權利要求I所述￠-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于通過氯代b-欖香烯中間體與吲哚乙氨和取代吲哚乙胺反應得到相應的P -欖香烯吲哚衍生物，所述的取代吲哚乙胺為苯環(huán)上連有F，Cl, Br, CH3, OCH3, NH2, OH, NO2及苯基；氨基N上連有 CH3, C2H5。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物是由權利要求I所述的3 -欖香烯吲哚衍生物和藥學上可被接受的賦形劑組成的。
7.權利要求1-6任何一項所述3-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類在制備抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及β-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類，其具有如下結構特征，其中R為H，CH3,C2H5；R1為F，Cl，Br，CH3，OCH3，NH2，OH，NO2及苯基，其中環(huán)己烷骨架有三個手性中心。本發(fā)明還涉及該化合物及其藥用鹽的制備方法以及含有該化合物的組合物。本發(fā)明的β-欖香烯吲哚衍生物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法簡單可行，易操作。
文檔編號A61K31/4045GK102746212SQ201110096130
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權日2011年4月18日
發(fā)明者徐莉英, 武芳莉, 董金華 申請人:沈陽藥科大學