專利名稱：阿戈美拉汀在制備用于治療Smith-Magenis綜合征的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或式(I)的iV-[2-(7-甲lL^-l-萘基)乙基I乙itfe及其水 合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽在制^^用于治療Sm他-Magenis綜合征 的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀或Aq2-(7-甲liJ^l-萘基)乙基乙it^具有雙重特性， 一方面， 它是ilit繁、素能系統(tǒng)的受體的潮:動(dòng)劑，另一方面，它是5-HT2c受體的拮抗劑。這 些'^t使得它在中才M申經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，狄其是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障 礙、睡眠障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、由時(shí)差導(dǎo)致的失B詠疲勞、 礙和月*癥的治療中具有活性。
歐洲專利說明書EP0447285和EP1564 202中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其 制備和其在治療中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)A5見已發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀或Aq2-(7-曱lt^-l-萘基)乙基乙Stfe及其水合 物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽具有有價(jià)值的忱貧，這使得其可用于治療 Smith-Magenis綜^^征。
如Ann Smith等人在1982 4(Smith A.C.M.等人，1986， Am. J. Med. Genet., ^， 393-414)所描述的那樣，Smith-Magenis綜合媽SMS)是一種罕見的由于染色 ^L缺失引起的遺傳性障礙。這種尤其嚴(yán)重的障礙在兒童中會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)變形綜合
樹dysmorphicsyndrome)、樹申發(fā)育il^(尤其是涉及語言獲得的銜申發(fā)育^^)、 注意缺陷多動(dòng)癥和與嚴(yán)重的行為和睡眠障礙有關(guān)的自身攻擊(autoaggression) (Smith丄C.M.等人，1998, Am.J.Med. Genet, 1, 186-191)。
除了這些因素^卜，面對(duì)這些障礙的兒童的家庭圏必然還很苦隨，這些家庭 不僅^"受殘障，而JLi^h于極端的生活狀況(時(shí)常被擾亂的夜晚、 一直保持高 的警惕性、需要控制的兒童攻擊行為等)，在大多數(shù)情況下這導(dǎo)致家庭單位的完 全樣
發(fā)病率為每25,000個(gè)成活嬰兒中有一例。才娥臨床^MiEi^ft^斷，通it^'J 用高分辨核型證實(shí)染色體17的缺失來確診。褪黑素晝夜節(jié)賴倒最近已被證實(shí) 并JU艮可能是導(dǎo)致睡眠障礙和行為障礙的原因(De Leersnyder H. ， 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, !2(7), 29-298)。
盡管對(duì)SMS還沒有真正4^人滿意的和/JH人的治療方法，但是目前最常用的
藥物是樹申安定藥、催眠藥、樹申興奮藥、^^中郁藥、^pft病藥和卡馬西平以
控制行為障礙。這些治療^:多繼發(fā)效應(yīng)的原因，例如胃腸障礙、體重增加、血 脂異常、性功能障礙、i^i鏈動(dòng)障礙和心血管影響(Richelson E.等人，1999， J. CIin. Psychiatiy，巡(IO)， 5國14; TrentonAJ.等人，2003， CNS Drugs, 12(5)， 307-324; Freedman R等人，2003, New England Journal of Medicine, ■， 1738-1749)。 jH^卜，這些治療)ft^繁素分泌的去同步化沒有4封可活性，徵繁素分 泌的去同步化是對(duì)兒童和兒童家庭尤其具有破壞性影響的重度睡眠障礙和某些 行為障礙的原因。
目前，治療褪黑素分泌的去同步化的策略是早Ji^用p-腎上腺素負(fù)y^抗劑 (醋丁洛爾、普萘洛爾)以便阻,黑素的內(nèi)源性分泌，聯(lián)合以5tJi^用外源性褪 黑素(De Leersnyder H.等人，2003, J. Med. Genet,,迎，74-78)。但是，褪黑素 對(duì)行為障礙沒有活性。
因此，針對(duì)兒童的這種罕見病變獲得可用的新治療方法非常重要。特別是， 完善治療使其可同時(shí)，重度睡眠障礙和行為障礙^f吏兒童和兒童的家庭圏重 獲更^^理的生活質(zhì)量。
申請(qǐng)AJL已發(fā)現(xiàn)，由于阿戈美拉汀的藥理學(xué)特性，其尤其適用于該適應(yīng)癥。
事實(shí)上，阿戈美拉汀可以同時(shí)作用于行為障#紊亂的晝夜節(jié)律的再同步化。而
且，阿戈美拉汀沒有藥物相互作用，具有最佳的可接受性在已經(jīng)進(jìn)行的臨床試 ^it程中，超過4000名患者使用了阿戈美拉汀，已，J^^到優(yōu)良的臨床和生物學(xué) 耐受性。
因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀及其7jc^、晶形和與可藥用的酸或堿的加成 鹽在制備用于治療Smith-Magenis綜合征的藥物組^稱中的用途。
本發(fā)明尤其涉及如專利申請(qǐng)EP1564202中所述以晶形n的形式獲得的阿戈 美拉汀在制備用于治療Smith-Magenis綜合征的藥物組#中的用途。
藥物組合物將以適于口服、胃腸外、透皮、鼻、直腸或經(jīng)舌途^^fe用的形式、 尤其是以可注射制劑、片劑、舌下片、glossettes、明皿嚢劑、膠嚢劑、錠劑、 栓劑、乳骨劑、軟骨劑、^J^^^劑等形i^在。
除了阿戈美拉汀^卜，本發(fā)明的藥物組>^還包^-"種或多種選自稀釋劑、 潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等的賦形劑或載體。
可作為非限制性實(shí)例被^5L的有
稀釋劑#UI、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，
潤滑劑二氧化硅、滑石粉、石^旨^51其,和鉤鹽、聚乙二醇，
津給劑硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖
維素鈉和聚乙烯處咯烷酮，
崩解劑瓊脂、海藻酸x^其鈉鹽、泡騰^^物。
有效的劑對(duì)艮據(jù)患者的年^^體重、施用途徑、疾病的性質(zhì)以及^封可聯(lián)合治 療而異，為每24小時(shí)lmg至50mg阿戈美拉汀。
阿戈美4立汀的日劑量優(yōu)選為每天25mg,可增力。至每天50mg。
具體實(shí)施例方式
藥物組^y:
制備1000片片劑的處方，每片含有25mg活性成分
N-[2-(7-甲錄-l畫萘基)乙基乙鵬.................................25 g
乳糖-水合物............................................................62 g
鄉(xiāng)旨酸鎂...............................................................1.3 g
聚維酮.....................................................................
無微態(tài)二氧她......................................................0.3 g
纖維素羥乙酸鈉(cellulose sodium glycolate)........................ 30 g
鄉(xiāng)酸..................................................................2.6 g
在患有Smith-Magenis綜合征的兒童中進(jìn)行了探索性n期研究。將l-5mg/kg 阿戈美拉汀與10mg/kg醋丁洛爾(一種pi腎Ji^素負(fù)^抗劑)共同施用。主^ 析標(biāo)準(zhǔn)是在5個(gè)連續(xù)30天的周期中、在治療30天和治療3、 5和15個(gè)月后所記 錄的活動(dòng)記錄檢查(actigraphy)參數(shù)以及Achenbach問巻，這使得可對(duì)行為障礙
所獲得的結(jié)a明用阿戈美拉汀可減少夜間醒來的頻率和持續(xù)時(shí)間，伴有白 天小,續(xù)時(shí)間的減少。專:lUv員發(fā)現(xiàn)用阿戈美拉汀進(jìn)4力冶療的那些兒童的該病 變有重要的臨床改善首次記錄到平靜的深睡眠、較少的夜間醒;^a較少的早醒。
^5f膝到了與行為有關(guān)的真正狄。這些主要的^* 到了家庭，在治療 對(duì)家庭生活產(chǎn)生非常積極的結(jié)果后所述家庭要求基于同情繼續(xù)進(jìn)4t治療。
權(quán)利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽之一在制備用于治療Smith-Magenis綜合征的藥物中的用途。
2. #4^權(quán)矛決求1所述的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n的形式 ,鵬尋的。
3. 用于制備治療Smith-Magenis綜合征的藥物的藥物組*，其包含單獨(dú)的 或與一種或多種可藥用的賦形劑組合的阿戈美拉汀或其水^/、晶形和與可藥用 的酸或堿的加成鹽之一。
4. 才Nt權(quán)利要求3所述的藥物組^，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n 的形式,M^尋的。
5. 用于治療Smith-Magenis綜合征的阿戈美拉汀或N-2-(7-甲H^-l-萘基) 乙基乙,或其7K合物、晶形和與可藥用的酸或堿的加成鹽之一。
6. 用于治療Sm他-Magenis綜^^征的阿戈美^立汀的晶形EL
全文摘要
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀在制備用于治療Smith-Magenis綜合征的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101194901SQ20071030614
公開日2008年6月11日 申請(qǐng)日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者A·法比亞諾, E·莫塞爾 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室