一種美托洛爾鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種操作簡單、高產(chǎn)率、高質(zhì)量、低成本、環(huán)境友好的美托洛爾鹽的制備方法，本發(fā)明方法選用丙酮/水混合溶劑體系，采用反滴加方式即將美托洛爾滴加到有機酸溶液中的方式，有利于有機酸充分溶解和反應(yīng)充分進行，這樣大大縮短了反應(yīng)時間，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率。簡化了操作工序、節(jié)省了時間和成本，而且大大提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
【專利說明】
-種美托洛爾鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種美托洛爾鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美托洛爾鹽，是一種常用的β-受體阻斷劑，可用于治療高血壓、屯、絞痛、屯、律失常 和屯、肌梗塞、肥厚型屯、肌病、主動脈夾層、屯、律失常、甲狀腺機能亢進、屯、臟神經(jīng)官能癥等疾 病。由于其可提高藥物作用的選擇性，穩(wěn)定體內(nèi)血藥濃度，提高血藥濃度的谷峰比值，降低 血壓波動性，減少祀器官損傷，并減少給藥次數(shù)，方便患者服用，得到了屯、血管患者的普遍 歡迎。
[0003] 美托洛爾鹽的制備，已有很多專利文獻報道，通常是式（II)經(jīng)過成鹽反應(yīng)制備式 (I)，女曰：J曰η曰kr曰j K曰r曰mch曰nd Mehr曰等（Jan曰kr曰j KaramchandMehra.Ajit Choubey et al.Metoprolol Manufac1:u;ring process.United States,US2005/0107635A1,2005-05- 19)公開了美托洛爾酒石酸成鹽的方法，在回流下，將酒石酸丙酬溶液滴加入到美托洛爾丙 酬溶液中，滴加過程中控制嚴格控制抑值在7.1~6.3,然后回流地，冷卻至26°C，保溫化抽 濾、干燥得酒石酸美托洛爾鹽。
[0004] 李雪梅(李雪梅.一種美托洛爾的制備方法.中國，CN101607918A，2009-12-23)公 開了美托洛爾鹽的合成方法，美托洛爾與有機溶劑（乙酸乙醋，丙酬）混合，然后加入有機 酸，加熱回流2小時，停止加熱冷卻至室溫，抽濾、干燥得班巧酸美托洛爾鹽。
[0005] 盧定強等人（盧定強，趙擱等.一種制備（S)-班巧酸美托洛爾的方法.中國， CN102295569A，2011-12-28)公開了班巧酸美托洛爾成鹽的方法，美托洛爾與班巧酸混合， 然后加入有機溶劑(異丙醇，丙酬，乙醇）中溶解，冷卻析晶得班巧酸美托洛爾鹽。
[0006] 張義智等人（張義智，常建辟等.一種美托洛爾鹽的制備方法.中國， CN102503843A，2012-06-20)公開了美托洛爾鹽的制備方法，美托洛爾溶解在無水乙醇或甲 醇溶劑中，然后滴加有機酸的乙醇或甲醇溶液，在40~45°C保溫反應(yīng)4-6小時，降溫至0~5 °C，攬拌1.5-2小時，析晶、抽濾、干燥得美托洛爾鹽粗品。所得粗品美托洛爾鹽加入乙醇中， 升溫至完全溶解，過濾，濾液在攬拌下降溫至0~5°C，繼續(xù)攬拌2-3小時，析晶、抽濾、干燥得 精制美托洛爾鹽。
[0007] 米春來等人（米春來，陳凱等.一種班巧酸美托洛爾的合成方法.中國， CN103102281A，2013-05-15)公開了班巧酸美托洛爾鹽的制備方法，將美托洛爾與有機溶劑 (醇，丙酬，乙酸乙醋等），攬拌加熱至30~80°C，然后加入班巧酸，攬拌至班巧酸完全溶解， 冷卻至10°C或25°C，靜置析晶8-24小時，過濾、干燥得班巧酸美托洛爾鹽。
[000引 D'S抓ZA，化lerian，M.等人（D'S抓ZA，化lerian，M.;G冊GARE，Anil，B.Processof making salts of Metoprolol.WO/2010/058407,2010-05-27)公開了美托洛爾鹽的制備方 法，美托洛爾溶解在異丙醇或異丙醇/甲醇混合溶劑中，并加熱到50~70°C，保溫1-3小時； 隨后加入有機酸并控制抑值在5.5~6.5范圍內(nèi)，回流直到變成溶清液為止;隨后冷卻到25 ~30°C，靜置析晶1-3小時，過濾、干燥得班巧酸美托洛爾鹽。
[0009] 上述專利所公開的成鹽工藝中使用的溶劑體系為醇、丙酬或乙酸乙醋的單一或混 合體系，加料方式為將有機酸滴加到美托洛爾溶液中的方式。該工藝存在收率低、反應(yīng)時間 長、雜質(zhì)難W去除、pH值檢測工序復(fù)雜，生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品質(zhì)量低等不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡單、 高產(chǎn)率、高質(zhì)量、低成本、環(huán)境友好的美托洛爾鹽的制備方法。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，上述目的通過如下實施方案實現(xiàn)：
[0012] -種式(I)所示美托洛爾鹽的制備方法，
[0013]
[0014] 所述方法包括W下步驟：
[0015] (1)將酒石酸或班巧酸加入到混合溶劑中，升溫回流至得到溶清液；
[0016] (2)在回流條件下將美托洛爾的丙酬溶液滴加到前述溶清液中。
[0017] 根據(jù)本申請的一個實施方案，其特征在于步驟(2)完成后進行W下步驟：
[001引（3)滴加完成后保溫0.5~1小時，冷卻至0~5°C攬拌析晶1~2小時；
[0019] (4)析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)所示美托洛爾鹽。
[0020]根據(jù)本申請的一個實施方案，所述混合溶劑為水和丙酬的混合溶劑。
[0021 ] 根據(jù)本申請的一個實施方案，所述混合溶劑中水和丙酬的質(zhì)量比為1:14~1:15， 優(yōu)選約1:14.5。
[0022] 根據(jù)本申請的一個實施方案，所述美托洛爾與有機酸的摩爾比為1:1~1:0.5,優(yōu) 選1:0.8~1:0.5，最優(yōu)選1:0.8。
[0023] 根據(jù)本申請的一個實施方案，美托洛爾與全部丙酬的質(zhì)量比為1:4.5~1:6,優(yōu)選 約1:5.5。全部丙酬指的是混合溶劑中的丙酬和用于溶解美托洛爾的丙酬。
[0024] 根據(jù)本申請的一個實施方案，保溫溫度為50~65°C，保溫時間為0.5小時。
[0025] 根據(jù)本申請的一個實施方案，析晶溫度為0~5°C，攬拌析晶2小時。
[0026] 本發(fā)明的成鹽工藝中選用丙酬/水混合溶劑體系，采用反滴加方式即將美托洛爾 滴加到有機酸溶液中的方式，該工藝尚未見文獻報道。該工藝較現(xiàn)有工藝具有如下優(yōu)點：1) 丙酬/水混合溶劑體系對有機酸的溶解能力強于丙酬單一體系，有利于有機酸充分溶解和 反應(yīng)充分進行，運樣大大縮短了反應(yīng)時間，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率。2)該體系具有非常強 的除雜能力，成鹽后的產(chǎn)物直接過濾干燥，無需重結(jié)晶便得到合格產(chǎn)品，運樣不但簡化了操 作工序、節(jié)省了時間和成本，而且大大提高產(chǎn)品的質(zhì)量。3)該工藝后處理簡單，單一溶劑丙 酬易回收，運樣大大降低生產(chǎn)成本，減少Ξ廢的排放。4)該工藝去除了 pH值檢測工序，從而 簡化操作程序。
【具體實施方式】
[0027] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，本發(fā)明用W下具體實施例 進行說明，但本發(fā)明絕非限于運些例子。W下所述僅為本發(fā)明較好的實施例，僅僅用于解釋 本發(fā)明，并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當指出的是，凡在本發(fā)明的精神 和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0028] 實施例1
[0029] 先將酒石酸(0.5mo 1，75g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混合溶液 滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶1小 時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽307.22g，產(chǎn)率89.7%。
[0030] 實施例2
[0031] 先將酒石酸(0.5mol，75g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混合溶液 滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫1小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶1小時， 析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽307.57g，產(chǎn)率89.8%。
[0032] 實施例3
[0033] 先將酒石酸(0.5mo 1，75g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混合溶液 滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶2小 時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽320.24g，產(chǎn)率93.5%。
[0034] 實施例4
[0035] 先將酒石酸(0.6mol，90g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混 合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析 晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽321.61g，產(chǎn)率93.9%。
[0036] 實施例5
[0037] 先將酒石酸(0.7mol，105g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混 合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析 晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽324.69g，產(chǎn)率94.8%。
[003引實施例6
[0039]先將酒石酸(O.Smol，120g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混 合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析 晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽327.43g，產(chǎn)率95.6%。
[0040] 實施例7
[0041 ]先將酒石酸(〇.9mol，135g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)的丙酬(311.5g)溶液 滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至ο~5°C，攬拌析晶2小 時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽328.12g，產(chǎn)率95.8%。
[0042] 實施例8
[0043] 先將酒石酸（lmol，150g)、丙酬(890g)和水(61.4g)的混合體系升溫回流至酒石酸 完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(311.5g)的混合 溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶 2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽328.46g，產(chǎn)率95.9%。
[0044] 實施例9
[0045] 先將酒石酸(0.8mol，120g)、丙酬(989g)和水(68.2g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(346g)的混合 溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶 2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽329.83g，產(chǎn)率96.3%，mpl20-124°C， 純度99.86 %。
[0046] 實施例10
[0047] 先將酒石酸(0.8mol，120g)、丙酬（1088g)和水(75g)的混合體系升溫回流至酒石 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(381g)混合溶 液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶2 小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽334g，產(chǎn)率97.5%，mp 120-124°C，純度 99.87%。
[004引實施例11
[0049] 先將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(381g)體系升溫回流，然后在回 流下將酒石酸(〇.8mol，120g)、丙酬（1088g)和水(75g)的混合溶液滴加到美托洛爾/丙酬溶 液中，滴加完后，調(diào)pH值為6.1~6.3，在50~65°C條件下保溫4~5小時，冷卻至0~5°C，攬拌 析晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽291.04g，產(chǎn)率85%。
[0050] 實施例12
[0051] 先將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(381g)體系升溫回流，然后在回 流下將班巧酸(0.8111〇1，94.4肖）、丙酬（1088肖)和水(75肖）的混合溶液滴加到美托洛爾/丙酬 溶液中，滴加完后，調(diào)抑值為6.1~6.3，在50~65°C條件下保溫回流4~5小時，冷卻至0~5 °C，攬拌析晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽284.2g，產(chǎn)率83%。
[0化2] 實施例13
[0053]先將酒石酸(0.8mo 1，120g)、丙酬（1187g)和水(81.8g)的混合體系升溫回流至酒 石酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(415g)的混 合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析 晶2小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式（I)美托洛爾鹽332.9g，產(chǎn)率97.2 %，mp 120-124 °C，純度99.94%。
[0化4] 實施例14
[0055]先將班巧酸(0.8111〇1，94.4旨、丙酬（1088旨)和水(75旨）的混合體系升溫回流至班巧 酸完全溶清后，然后在回流下將式（II)化合物美托洛爾（lmol，267g)和丙酬(381g)混合溶 液滴加到溶清液中，滴加完后，在50~65°C條件下保溫0.5小時，冷卻至0~5°C，攬拌析晶2 小時，析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)美托洛爾鹽316.7g，產(chǎn)率97%。
【主權(quán)項】
1. 一種式(I)所示美托洛爾鹽的制備方法，所述方法包括W下步驟： (1) 將酒石酸或班巧酸加入到混合溶劑中，升溫回流至得到溶清液； (2) 在回流條件下將美托洛爾的丙酬溶液滴加到前述溶清液中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)完成后進行W下步驟： (3) 滴加完成后保溫0.5~1小時，冷卻至0~5 °C攬拌析晶1~2小時； (4) 析晶結(jié)束后，抽濾、干燥得到式(I)所示美托洛爾鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法其特征在于所述混合溶劑為水和丙酬的混合溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述混合溶劑中水和丙酬的質(zhì)量比為1: 14~1:15,優(yōu)選約 1:14.5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述美托洛爾與有機酸的摩爾比為1:1 ~1:0.5，優(yōu)選 1:0.8 ~1:0.5，最優(yōu)選 1:0.8。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于美托洛爾與全部丙酬的質(zhì)量比為1:4.5~1: 6,優(yōu)選約1:5.5;全部丙酬指的是混合溶劑中的丙酬和用于溶解美托洛爾的丙酬。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于保溫溫度為50~65°C，保溫時間為0.5小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于冷卻至0~fTC攬拌析晶2小時。
【文檔編號】C07C217/32GK106083614SQ201610398718
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】周國斌, 何人寶, 金逸中, 楊建平
【申請人】浙江永太藥業(yè)有限公司