，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6~7,減壓濃縮，向濃縮后的反應(yīng)體系中加入蒸餾水，降溫至0~ 5°C，抽濾，真空干燥所得固體，得到具有下述結(jié)構(gòu)式(V)的16a-羥基潑尼松龍；
[0052]
[0053] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0054]
[0055]
[0056] 本發(fā)明的方法革新了合成路線，創(chuàng)新地采用21-羥基孕甾_1，4,9(11)，16(17)-四 烯-3，20-二酮醋酸酯作為反應(yīng)原料，合成了 16a-羥基潑尼松龍。本發(fā)明的方法具有反應(yīng)步 驟少、產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，單元操作簡單，單批次生產(chǎn)周期短和適于工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn) 等優(yōu)點(diǎn)。
[0057] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機(jī)溶劑為丙酮、四 氫呋喃或乙腈；
[0058]所述第一酸性催化劑為甲酸。
[0059] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機(jī)溶劑為丙酮、四 氫呋喃或乙腈；
[0060] 所述第二酸性催化劑為高氯酸或氟硼酸；
[0061] 所述溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。
[0062]本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體3的制備中，所述第三有機(jī)溶劑為N，N_二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃；
[0063]所述供氫體為巰基乙酸、3-巰基丙酸或正丁硫醇。
[0064] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述16a-羥基潑尼松龍的制備中，所述第四有機(jī)溶劑 為甲醇、乙腈或四氫呋喃；
[0065] 所述堿液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鈉甲醇溶液或碳酸氫鈉水溶液。實(shí)際中，堿液 還可以為碳酸鈉水溶液、氫氧化鉀甲醇溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸氫鉀水溶液和乙酸鉀水溶 液等具有喊性的試劑。
[0066] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機(jī)溶劑的體積與 所述反應(yīng)原料的質(zhì)量的比例為60~80:1;
[0067] 所述第一酸性催化劑與所述反應(yīng)原料的摩爾比為0.9~1.1:1;
[0068] 所述高錳酸鉀水溶液中的高錳酸鉀與所述反應(yīng)原料的摩爾比為0.9~1.2:1;
[0069]所述質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的Na2S03水溶液的體積為所述反應(yīng)原料的質(zhì)量的1~3倍。
[0070]本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機(jī)溶劑的體積與 所述中間體1的質(zhì)量的比例為4~8:1;
[0071 ] 所述第二酸性催化劑與所述中間體1的摩爾比為0.9~1.1:1
[0072] 所述溴化試劑與所述中間體1的摩爾比為1.0~1.8:1。
[0073] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述中間體3的制備中，所述第三有機(jī)溶劑的體積與 所述中間體2的質(zhì)量的比例為5:1;
[0074] 所述錫粉與所述中間體2的摩爾比為5~10:1;
[0075] 所述偶氮二異丁腈與所述中間體2的摩爾比為0.1~1:2.7;
[0076] 所述供氫體與所述中間體2的摩爾比為2~8:1;
[0077] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，在所述16a_羥基潑尼松龍的制備中，所述第四有機(jī)溶劑 的體積與所述中間體3的質(zhì)量的比例為5~15:1。
[0078] 所述堿液所含的堿性溶質(zhì)與所述中間體3的摩爾比為0.9~1.3:1。
[0079] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，采用薄層色譜分析法檢測反應(yīng)進(jìn)度。
[0080] 為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，以下通過多個(gè)具體的示例對本發(fā)明實(shí)施 例的16a-羥基潑尼松龍的合成方法進(jìn)行詳細(xì)的說明。
[0081 ] 實(shí)施例1
[0082] 中間體1合成
[0083] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1000ml四口瓶中依次加入10g(27.29mmol)3-TR、800ml丙酮及 1.38g(30.02mmol)甲酸，開動機(jī)械攪拌，將反應(yīng)體系降溫至-5°C，控制溫度不高于0°C，滴加 452ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1 %的高錳酸鉀水溶液，其中高錳酸鉀的物質(zhì)的量為28.65mmol，滴加時(shí)間 為30min，滴加完畢，采用薄層液相色譜法(TLC)檢測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)原料3-RT消失 后，加入10ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的Na 2S03水溶液，真空抽濾，降壓濃縮濾液至基本無餾分流出， 降溫至10°C，抽濾，真空干燥所得固體，得到9.40g類白色結(jié)晶固體，中間體1的摩爾收率為 86% 〇
[0084] 中間體2合成
[0085] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250ml四口瓶中依次加入9.40g(23.49mmol)中間體1和38ml四氫呋 喃，再加入3.71g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的高氯酸水溶液，其中高氯酸的物質(zhì)的量為25.84mmol，開 動機(jī)械攪拌，降溫至_5°C，控溫-5~0°C，加入7.52g(42.28mmol )N-溴代丁二酰亞胺，TLC跟 蹤檢測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)完成后，向體系加入70ml蒸餾水，繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，真空 干燥所得白色固體，得到1 〇. 95g中間體2，摩爾收率為93.8 %。
[0086] 中間體3合成
[0087] 向250ml的四口瓶中，加入37ml的N，N-二甲基甲酰胺、18ml的四氫呋喃、13.12g (110.05111111〇1)錫粉及0.138(0.821]11]1〇1)偶氮二異丁腈，開動攪拌，氮?dú)獬?11，加入3.35區(qū) (44.02mmo 1)巰基乙酸，加入10.95g(22.0lmmo 1)中間體2，控溫60~70 °C，TLC跟蹤檢測反應(yīng) 進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)完成后，抽濾除錫粉，向?yàn)V液中滴加150ml蒸餾水，降溫至5°C，攪拌1小 時(shí)抽濾，真空干燥所得固體，得到8.40g中間體3，摩爾收率為91 %。
[0088] 16a-羥基潑尼松龍的合成
[0089] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml四口瓶中依次加入8.38g(20.02mmol)中間體3和42ml甲醇， 開動攪拌，降溫至-5 °C，滴加144ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的氫氧化鈉甲醇溶液，其中氫氧化鈉的 物質(zhì)的量為18.02mmol，滴加畢，TLC跟蹤檢測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)完成后，用6ml質(zhì)量分 數(shù)為10%的冰醋酸調(diào)pH至6,濃縮除去約2/3的溶劑，滴加100ml蒸餾水，攪拌1小時(shí)，降溫至0 °C左右，抽濾，濾餅真空干燥得6.8g固體，摩爾收率為90%。
[0090] 實(shí)施例2
[0091] 中間體1合成
[0092] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2000ml四口瓶中依次加入15g(40.93mmol)3-TR、900ml四氫呋喃， 再加入1.88g(40.93mmol)甲酸，開動機(jī)械攪拌，將反應(yīng)體系降溫至0°C，控制溫度不高于5 °C，滴加194ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.0%的高錳酸鉀水溶液，其中高錳酸鉀的物質(zhì)的量為 36.84mmol，滴加時(shí)間為30min，滴加完畢，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)原料3-RT消失 后，加入30ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的Na 2S03水溶液，真空抽濾，降壓濃縮濾液至基本無餾分流出， 降溫至10°C，抽濾，真空干燥所得固體，得到13.8g類白色結(jié)晶固體，中間體1的摩爾收率為 84.5%〇
[0093] 中間體2合成
[0094] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250ml四口瓶中依次加入13.8g(34.48mmol)中間體1和83ml丙酮， 再加入5.45g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的氟硼酸水溶液，其中氟硼酸的物質(zhì)的量為31.03mmol，開動 機(jī)械攪拌，降溫至〇°C，控溫0~5°C，加入9.86g(34.48mm〇l)二溴海因，TLC跟蹤檢測反應(yīng)進(jìn) 度，當(dāng)檢測到反應(yīng)完成后，向體系加入120ml蒸餾水，繼續(xù)攪拌lh，抽濾，得白色固體，真空干 燥所得固體，得到15.52g中間體2，摩爾收率為90.5%。
[0095] 中間體3合成
[0096] 向250ml的四口瓶中，加入52ml的二甲基亞砜、26ml的四氫呋喃，再加入27.78g (234.0〇111111〇1)錫粉及1.04〖（6.361]1111〇1)偶氮二異丁腈，開動攪拌，氮?dú)獬?.511，加入 26.498(249.60臟〇1)3-巰基丙酸，加入15.528(31.20111111〇1)中間體2，控溫70~80°(：，11(：跟 蹤檢測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)檢測到反應(yīng)完成后，抽濾除錫粉，向?yàn)V液中滴加350ml蒸餾水，降溫至3 °C，攪拌1小時(shí)抽濾，真空干燥所得固體，得到11.62g中間體3，摩爾收率為89.2%。
[0097] 16a-羥基潑尼松龍的合成