一種多取代喹啉類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)稠環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種多取代喹啉類化 合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 喹啉是一種非常重要的有機雜環(huán)化合物，其廣泛存在于多種天然產物、藥物以及 農業(yè)化工產品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料構建和催化劑的設計之中。 因此，發(fā)展功能化喹啉類化合物的合成策略就成為了有機、醫(yī)藥領域的研宄熱點。
[0003] 喹啉類化合物的合成常采用經典的環(huán)化方法，例如Combes法、Skraup法、 Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、環(huán)化也是合成喹啉類化合物的一種 有用方法。
[0004] 近年來，現(xiàn)有技術中也報道了許多有關喹啉類化合物的合成工藝，例如：
[0005] San Khong 等（"One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines"，J. Org. Chem.，2012, 77, 8257-8267)報道了一種活化的炔類化合物與鄰對甲苯磺酰胺苯甲醛 類化合物反應制備多取代喹啉類化合物的方法，其反應式如下：
[0006]
[0007] Bartolo Gabriele 等（"Versatile Synthesis of Quinoline-3-Carboxylic Esters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of l-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-01s"，J. Org. Chem.，2008, 73, 4971-4977)公開了一種多取代喹 啉類化合物的合成方法，其采用PdI2-KI的催化體系實現(xiàn)了物料的環(huán)化，其反應式如下：
[0008]
[0009] 如上所還，盡官現(xiàn)，忟不干已洤報迫J多柙哩啉關化甘物的甘肷丄乙，1M這些方 法還遠遠不能滿足化工、醫(yī)藥領域的應用需求。基于這些問題的考量，本發(fā)明人通過對有機 合成方法學的深入研宄，旨在提出一種多取代喹啉類化合物的合成方法，通過采用多元復 合體系以期能改善目標產物的合成收率，拓寬工業(yè)化生產的應用率，具有廣泛的市場開拓 前景。

【發(fā)明內容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研宄和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內容涉及一種下式（II)所示多取代喹啉類化合 物的合成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括：在惰性氣氛下，在復合溶劑中，于催化劑、堿和吡啶類助劑存在下， 下式（I)化合物發(fā)生自身成環(huán)反應，從而得到所述式（II)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R為C1-C6烷基、硝基或鹵素；
[0016] Rn R2各自獨立地為未取代或帶有取代基的C ^C6烷基、未取代或帶有取代基的苯 基或者未取代或帶有取代基的噻吩基，所述取代基選自C1-C 6烷基或鹵素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元 素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽、L-脯氨酸乙酯 鹽酸鹽、L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、叔丁醇鉀、二乙醇胺、二異丙醇胺中的任意一種，最優(yōu)選為二異丙醇胺。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述吡啶類助劑為4, 4' -聯(lián)吡啶、2, 2' -聯(lián)吡啶、 4,4' -二甲基_2,2' -聯(lián)吡啶中的任意一種，最優(yōu)選為4,4' -二甲基_2,2' -聯(lián)吡啶。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復合溶劑為體積比5:1的有機溶劑與離子液體 的混合物，其中，所述有機溶劑為DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二甲基亞砜）、苯、甲苯 或NMP (N-甲基吡咯烷酮）中的任意一種，最優(yōu)選為DMF ;所述離子液體為N-乙基吡啶四氟 硼酸鹽、N-乙基吡啶六氟磷酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為N-乙基吡啶四氟硼酸鹽。
[0023] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有特別的限定，本領域技術人員可根據(jù)常規(guī)技術 知識進行合適的選擇或者確定，例如可以選擇使得反應能夠充分進行且易于后處理的使用 量，在此不再一一贅述。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可為 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0. 5-0. 8,非限 定性地例如可 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7 或 1:0. 8。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與吡啶類助劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為60-90 °C，例如可為60 °C、70°C、80 °C或 90 °C 〇
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為4-8小時，例如可為4小時、6小時或8小 時。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述惰性氣氛例如可為氮氣氣氛或氬氣氣氛。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應完畢后，趁熱過 濾，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有機 相，將有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過200-300目的硅膠柱色譜純化，以體 積比為1:2的丙酮和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到式（II)化合物。
[0031] 如上所述，本發(fā)明提供了一種多取代喹啉類化合物的合成方法，所述方法通過催 化劑、堿、助劑和溶劑的選擇和組合，從而以高產率得到了目的產物，在醫(yī)藥中間體和有機 合成技術領域具有良好的應用前景和工業(yè)化生產潛力。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0033] 實施例1
[0034]
[0035] 在氮氣氣氛下，室溫下向適量復合溶劑（為體積比5:1的DMF與N-乙基吡啶四氟 硼酸鹽的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、4mmol催化劑L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽、 50mmol堿二異丙醇胺和IOmmol吡啶類助劑4, 4'-二甲基-2, 2'-聯(lián)吡啶，然后攪拌升溫至 60°C，并在該溫度下攪拌反應8小時。
[0036] 反應完畢后，趁熱過濾，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，將有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過200-300 目的硅膠柱色譜純化，以體積比為1:2的丙酮和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到上式 (Π )化合物，產率為98. 4%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ ： 8. 8 5 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 8. 46 (dd, J = 9. 2, 2. 5Hz, 1H), 8. 31 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 7. 9, I. 5Hz, 2H), 7. 96 (s, 1H), 7. 56-7 ? 50 (8H) 〇
[0038] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 327. 2。
[0039] 實施例2
[0040]
[0041] 在氮氣氣氛下，室溫下向適量復合溶劑（為體積比5:1的DMF與N-乙基吡啶四氟 硼酸鹽的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、8mmol催化劑L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽、 65mmol堿二異丙醇胺和20mmol吡啶類助劑4, 4'-二甲基-2, 2'-聯(lián)吡啶，然后攪拌升溫至 70°C，并在該溫度下攪拌反應6小時。
[0042] 反應完畢后，趁熱過濾，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，將有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過200-300 目的硅膠柱色譜純化，以體積比為1:2的丙酮和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到上式 (Π )化合物，產率為98. 1%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ : 8. 23 (dd, J = 12. 0, 4. 0Hz，1H)，8. 19 (d，J = 4Hz，2H)， 7· 84 (s，1H)，7· 53 (7