酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸 鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚 酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、天冬氨酸 鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-氨 基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業(yè)已知的方法制備。
[0047] "藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用 的、與無機(jī)堿或有機(jī)堿所形成的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨 鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂 鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下的鹽:伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包 括天然的被取代胺類、環(huán)狀胺類及堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三 乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙 醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、 甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優(yōu)選的有機(jī)堿包括異丙 胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿及咖啡因。這些鹽可通過本專業(yè)已知的方法 制備。
[0048] "多晶型物"是指本發(fā)明的某些化合物在固體狀態(tài)下由于存在兩種或兩種以上不 同分子排列而產(chǎn)生的不同固體結(jié)晶相。本發(fā)明的某些化合物可以存在多于一種晶型，本發(fā) 明旨在包括各種晶型及其混合物。
[0049] 通常，結(jié)晶化作用會產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。本發(fā)明中使用的術(shù)語"溶劑化 物"是指包含一個或多個本發(fā)明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以是 水，該情況下的溶劑化物為水合物?；蛘撸軇┛梢允怯袡C(jī)溶劑。因此，本發(fā)明的化合物可以 以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以 及相應(yīng)的溶劑化形式。本發(fā)明化合物可形成真實的溶劑化物，但在某些情況下，也可以僅保 留不定的水或者水加上部分不定溶劑的混合物。本發(fā)明的化合物可以在溶劑中反應(yīng)或者從 溶劑中沉淀析出或結(jié)晶出來。本發(fā)明化合物的溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0050] 本發(fā)明還包括上述化合物的前藥。在本申請中，術(shù)語"前藥"表示可在生理學(xué)條件 下或通過溶劑分解而被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前藥"是指 本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的代謝前體。當(dāng)被給予有需要的個體時，前藥可以不具有 活性，但在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生本發(fā)明的 母體化合物，例如通過在血液中水解來實現(xiàn)。前藥化合物通常在哺乳動物生物體內(nèi)提供溶 解度、組織相容性或緩釋的優(yōu)點。前藥包括已知的氨基保護(hù)基和羧基保護(hù)基。具體的前藥制 備方法可參照Saulnier, M. G·，et al·，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，4，1985-1990;Greenwald， R. B·， et al·， J. Med. Chem. 2000， 43， 475〇
[0051] 在本申請中，"藥物組合物"是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活 性化合物輸送至哺乳動物(例如人）的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包括藥學(xué)上可接受的載體。藥物 組合物的目的是促進(jìn)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。
[0052] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的 物質(zhì)（如載體或稀釋劑），并且相對無毒，即該物質(zhì)可施用于個體而不造成不良的生物反應(yīng) 或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
[0053] 在本申請中，"藥學(xué)上可接受的載體"包括但不限于任何被相關(guān)的政府管理部門許 可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染 料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
[0054] 本發(fā)明所述"腫瘤"，"細(xì)胞增殖異常相關(guān)疾病"等包括但不限于白血病、胃腸間質(zhì) 瘤、組織細(xì)胞性淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列 腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌、腦癌、骨癌、食道癌、黑色素 瘤、腎癌、口腔癌等疾病。
[0055] 本文所用術(shù)語"預(yù)防的"、"預(yù)防"和"防止"包括使病患減少疾病或病癥的發(fā)生或惡 化的可能性。
[0056] 本文所用的術(shù)語"治療"和其它類似的同義詞包括以下含義： (i) 預(yù)防疾病或病癥在哺乳動物中出現(xiàn)，特別是當(dāng)這類哺乳動物易患有該疾病或病癥， 但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時； (ii) 抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展； (iii) 緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態(tài)消退;或者 (iv) 減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。
[0057] 本文所使用術(shù)語"有效量"、"治療有效量"或"藥學(xué)有效量"是指服用后足以在某種 程度上緩解所治療的疾病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果 可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治 療的"有效量"是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物 的量?？墒褂弥T如劑量遞增試驗的技術(shù)測定適合于任意個體病例中的有效量。
[0058] 本文所用術(shù)語"服用"、"施用"、"給藥"等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進(jìn)行 生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注 射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注）、局部給藥和經(jīng)直腸給藥。本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技術(shù)，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed. ; Pergamon; and Remington's， Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton，Pa中討論的那些。在優(yōu)選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施 用。
[0059] 本文所使用術(shù)語"藥物組合"、"藥物聯(lián)用"、"聯(lián)合用藥"、"施用其它治療"、"施用其 它治療劑"等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分 的固定和不固定組合。術(shù)語"固定組合"是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用 至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同藥劑。術(shù)語"不固定組合"是指以單獨實體的形 式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少 一種協(xié)同制劑。這些也應(yīng)用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
[0060] 本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團(tuán)可能需 要由適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。這樣的官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基及羧酸。合適的羥基保護(hù)基包 括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、脒基及胍基的保護(hù)基包括叔 丁氧羰基、芐氧羰基等。合適的巰基保護(hù)基包括-C(0)_R"（其中R"為烷基、芳基或芳烷基）、 對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧基保護(hù)基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
[0061] 保護(hù)基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和如本文所述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來引入和除去。保 護(hù)基的使用詳述于Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999)，4th Ed.，Wiley中。保護(hù)基還可為聚合物樹脂。
[0062] 下面結(jié)合具體實施例、進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解、這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法、通常按照常規(guī)條 件、或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明、否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量 份數(shù)。
[0063] 實施例制備通用方法：
氮氣保護(hù)下，3-胺基苯基氨基甲酸叔丁酯（2.1克，10毫摩爾），三乙胺（1.2克，12毫摩 爾)溶于THF(20毫升），干冰丙酮浴冷卻至-70°C，滴加丙烯酰氯(0.99克，11毫摩爾），混合物 自然升溫至室溫攪拌8小時。減壓濃縮除去大部分THF，殘余物加入水(20毫升），用乙酸乙酯 (20毫升X 3)萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(淺 灰色固體，1.6克，粗品）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1).
0 °C下，往實施例1A( 1.6克，約6毫摩爾）的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加三氟乙酸(5 毫升），滴加完畢后，混合物在20 °C下攪拌1小時。減壓蒸除大部分溶劑和剩余的三氟乙酸， 得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(棕色油狀體，2.1克，粗品）。LCMS (ESI) m/z: 163 (M+1).
0 °C下，固體2,3_二氫苯并呋喃-7-胺(5克，37毫摩爾)溶解于DMF(60毫升）中，分批加 入NBS(7.2克，41毫摩爾），攪拌10分鐘