專利名稱：(a)c－abl激酶活性的ATP－競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的，特別是用于治療增殖性疾病或延緩其惡化的(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合；涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游?、特別是人類的方法，包括將包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合施與動(dòng)物；包含這種組合的藥物組合物；該組合在制備用于治療增殖性疾病或延緩其惡化的藥物中的用途；和包含所述組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
已知嘌呤和嘧啶類似物的單個(gè)化合物以及選擇性的組合可增加緩解率，特別是對(duì)于患有復(fù)發(fā)性白血病的兒科患者。
例如，Ara-C，一種嘧啶類似物，是脫氧胞苷的2’-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。該化合物的抗白血病活性已被長(zhǎng)期確立并且它是治療患有急性或慢性白血病以及非-何杰金氏淋巴瘤的兒童和成年患者的重要藥劑。6-巰基嘌呤(6-MP)是一種次黃嘌呤的嘌呤類似物，它與次黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)次黃苷酸磷酸化酶。6-MP和ara-C的組合可降低急性成髓細(xì)胞白血病(AML)患者中白血病細(xì)胞的存活，其方式與在氟達(dá)拉濱磷酸鹽和ara-C的組合中觀察到的類似。
伊達(dá)比星(4-脫甲氧基柔紅菌素)，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，也已知在急性非-淋巴細(xì)胞性白血病中是有用的，而且在慢性粒細(xì)胞白血病原始細(xì)胞危象或者在抗急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)中也是有用的。
這些藥物和其它化療劑通常組合使用，主要是成對(duì)的使用。
另外，c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑近來(lái)被發(fā)現(xiàn)在治療白血病，特別是慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)中是有用的。以前主要包括使用羥基脲、單獨(dú)或與ara-C一起使用的α-干擾素或干細(xì)胞移植的CML的療法并不令人滿意，因?yàn)榛颊卟荒褪芑蛘呷狈?duì)這種疾病的效果。
在大多數(shù)CML病例中，一種典型的t(9；22)易位將bcr基因的5’端和abl基因的3’端并置，得到一種獨(dú)特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl。這種組成型活性細(xì)胞質(zhì)激酶不僅能夠轉(zhuǎn)化鼠科纖維原細(xì)胞和造血細(xì)胞系，而且在轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入老鼠骨髓時(shí)能引起一種類似CML的慢性骨髓增殖疾病。
p210bcr/abl激酶在大多數(shù)CML病例中的存在，加上這種激酶牽連于CML發(fā)病機(jī)理中的證據(jù)，使這種融合蛋白成為治療CML的一個(gè)有吸引力的靶。以前的努力確定了多種p210bcr/abl激酶抑制劑。
研究的最為廣泛的p210bcr/abl抑制劑是STI571(以前稱作CGP 57148，化學(xué)名)。針對(duì)ATP-結(jié)合位點(diǎn)的試劑STI571目前已經(jīng)上市，例如，在美國(guó)以商標(biāo)名為Gleevec的產(chǎn)品面市。這種試劑是一種可逆抑制劑，它占據(jù)p210bcr/abl的ATP結(jié)合袋且以一種無(wú)活性的構(gòu)象穩(wěn)定該激酶。臨床前研究證明了STI571也抑制c-abl的激酶活性、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體和c-kit受體。I期研究表明STI571具有強(qiáng)烈的抗慢性期CML的活性，但具有有限的抗表達(dá)p190bcr/abl的急性淋巴細(xì)胞性白血病和CML的原始細(xì)胞危象期的活性。STI571單獨(dú)和與常規(guī)的細(xì)胞毒性試劑結(jié)合的其它臨床前和臨床研究目前正在進(jìn)行之中。
考慮到用諸如上面提到的那些化療劑治療增殖性疾病、特別是白血病所伴隨的相對(duì)高的毒性，因此設(shè)計(jì)新的治療計(jì)劃或者新的組合仍然是個(gè)目標(biāo)，它們?cè)瓌t上可以低劑量的單個(gè)化合物進(jìn)行治療，從而使與單獨(dú)使用高毒性化合物有關(guān)的毒性降低。另外，用于治療增殖性疾病的具改良功效的新的治療方案和組合仍然有長(zhǎng)期存在的需要。此外，特定的增殖性疾病/和或特定的患者群(例如，與性別或特別是與年齡有關(guān)的，如在用于兒童或老人的情況下，或者用已知的化療劑或它們的組合難以醫(yī)治其增生性細(xì)胞的患者)可能需要更特別的甚至是單獨(dú)的治療方案。
發(fā)明概述令人驚訝的是，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同時(shí)、分別或相繼使用的(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它的抗腫瘤劑的組合，特別是用于治療增殖性疾病或延緩其惡化，顯示出上面提到的所期望的許多優(yōu)點(diǎn)。
出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在此所定義的組合的抗腫瘤效果，即特別是延緩增殖性疾病惡化或治療增殖性疾病、特別是治療腫瘤或者更特別是治療白血病，比單獨(dú)使用組合伙伴中的任意一種所達(dá)到的效果更好，即比僅使用在以所定義的組分(a)或組分(b)的兩種或多種組合伙伴的治療效果更好。另一個(gè)益處是可以使用更低劑量的活性成分，例如，所需要的劑量不僅通常更少而且應(yīng)用的頻率更低，或者使用所述劑量以減小副作用的發(fā)生率，從而可提高生活質(zhì)量，降低死亡率和/或降低發(fā)病率。這符合待治療患者的期望和要求。
具體而言，所述的組合可顯示出協(xié)同作用，因而與只用兩種或多種其它抗腫瘤劑(b)的組合相比，可提高療效和/或降低各個(gè)組分的使用劑量。


圖1表示對(duì)于CEM/0細(xì)胞的聯(lián)合指數(shù)(CI)-Fa(受累分?jǐn)?shù))圖，其源自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)加氟達(dá)拉濱加ara-C的中值效應(yīng)圖，條件是這些藥物被認(rèn)為不相互排斥(在相互排斥的情況下獲得相同的曲線)。CI＝1時(shí)的直線代表相加作用，在該直線下面發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，在該直線上面發(fā)現(xiàn)拮抗作用。治療48小時(shí)，首先給予STI571，4小時(shí)后給予氟達(dá)拉濱并在24小時(shí)時(shí)增加ara-C。
圖2表示對(duì)于CEM/0細(xì)胞的聯(lián)合指數(shù)(CI)-Fa(受累分?jǐn)?shù))圖，其源自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)加氟達(dá)拉濱加ara-C的中值效應(yīng)圖，條件是這些藥物被認(rèn)為不相互排斥(在相互排斥的情況下獲得相同的曲線)。CI＝1時(shí)的直線代表相加作用，在該直線下面發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，在該直線上面發(fā)現(xiàn)拮抗作用。治療48小時(shí)，首先給予氟達(dá)拉濱，然后4小時(shí)后給予STI571并在24小時(shí)時(shí)給予ara-C。
圖3表示對(duì)于CEM/0細(xì)胞(圓點(diǎn))或CEM/ara-C/I/ASNase-0.5-2(三角形)的聯(lián)合指數(shù)(CI)-Fa(受累分?jǐn)?shù))圖，其源自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)加氟達(dá)拉濱加ara-C的中值效應(yīng)圖，條件是這些藥物被認(rèn)為不相互排斥(在相互排斥的情況下獲得相同的曲線)。CI＝1時(shí)的直線代表相加作用，在該直線下面發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，在該直線上面發(fā)現(xiàn)拮抗作用。治療48小時(shí)，首先給予氟達(dá)拉濱，然后在4小時(shí)后給予STI571，然后在24小時(shí)時(shí)給予ara-C。
圖4表示對(duì)于CEM/0細(xì)胞的聯(lián)合指數(shù)(CI)-Fa(受累分?jǐn)?shù))圖，其源自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)加伊達(dá)比星加ara-C的中值效應(yīng)圖，條件是這些藥物被認(rèn)為是相互不排斥(在相互排斥的情況下獲得相同的曲線)。CI＝1時(shí)的直線代表相加作用，在該直線下面發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，在該直線上面發(fā)現(xiàn)拮抗作用。治療72小時(shí)，首先給予STI571，4小時(shí)后給予伊達(dá)比星并在24小時(shí)時(shí)增加ara-C。
發(fā)明詳述在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它的抗腫瘤劑的組合，用于同時(shí)、分別或相繼使用，其特別用于是在溫血?jiǎng)游?、特別是人中延緩增殖性疾病或治療增殖性疾病。
在另一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游?、特別是人的方法，該方法包括將包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合施用于所述動(dòng)物，優(yōu)選以組分(a)和(b)在治療所述疾病中具有聯(lián)合治療活性的方式組合；特別地以在治療所述疾病中藥學(xué)上有效的劑量施用。
本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它的抗腫瘤劑的組合以及任選地至少一種可藥用載體的藥物組合物，優(yōu)選同時(shí)、分別或相繼使用，其特別用于在需要所述治療的溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人中治療增殖性疾病或延緩其惡化。
本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及同時(shí)、相繼或分別使用的(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它的抗腫瘤劑的組合的用途，用于治療增殖性疾病或延緩其惡化；和/或用于制備延緩增殖性疾病惡化或治療所述疾病的藥物制劑。
本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及包含同時(shí)、按時(shí)間順序交錯(cuò)或(次優(yōu)選地)分別使用的(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的市售成套包裝成產(chǎn)品，其特別用于治療增殖性疾病或延緩其惡化。
在本公開(kāi)內(nèi)容中上下文中所用的通用術(shù)語(yǔ)，除非另外指明，優(yōu)選具有以下含義義關(guān)于組分(a)和(b)，非常優(yōu)選下列含義組分(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑優(yōu)選為c-abl激酶、特別是p210bcr/abl210kDa融合蛋白的小分子量(Mr<1500)抑制劑，或其藥用鹽，特別是2-苯基氨基嘧啶類的所述抑制劑，優(yōu)選EP 0 564 409中所述的化合物，最優(yōu)選(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，尤其是其甲磺酸鹽(單甲磺酸鹽)形式(以下稱為“STI571”)；或者在本發(fā)明的一個(gè)更寬方面，是2-噻吩-喹喔啉類的所述抑制劑，優(yōu)選6，7-二甲氧基-2-噻吩-3-基-喹喔啉，特別是其鹽酸鹽形式(RPR101511A)，其也可以抑制VEGF、PDGF、EGF和相關(guān)上皮分泌的生長(zhǎng)因子的分泌。
c-abl激酶、特別是例如bcr/abl激酶的抑制可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法(參見(jiàn)，例如Nature Medicine，2，561-566(1996)或Gombacorti等，BloodCeus，Mdecules and disence，23，380-394(1997))測(cè)定，該抑制測(cè)定可鑒別c-abl激酶抑制劑。
組分(b)組分(b)優(yōu)選包含兩種或多種、更優(yōu)選兩種或三種、最優(yōu)選兩種不同于組分(a)的抗腫瘤劑，在后一種情況中導(dǎo)致三種藥物的組合。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤劑”包括但不限于芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、抗腫瘤性抗代謝藥、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物、促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑、抗雄激素藥、雙膦酸鹽和曲妥單抗、核苷酸還原酶、抑制劑，優(yōu)選拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑或嘧啶或嘌呤核苷類似物。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“嘧啶或嘌呤核苷類似物”包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或阿糖胞苷(ara-C)(它是優(yōu)選的)，還有6-硫鳥(niǎo)嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(特別是和抗ALL的ara-C組合)和/或噴司他了。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類(antracycline)的阿霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星和奈蒽柔比星、蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼霉素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為VM 26-BRISTOLTM的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為ADRIBLASTINTM的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為FARMORUBICINTM的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為ZAVEDOSTM的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為NOVANTRONTM的形式施用。優(yōu)選伊達(dá)比星。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生，所抑制底物雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于甾族化合物，尤其是依本類坦和福類司坦以及特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和，非常特別地，來(lái)曲唑。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“抗雌激素”涉及在雌激素受體水平上對(duì)抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于他莫者芬、氟維司群、雷洛苷芬和鹽酸雷洛昔芬。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于拓?fù)涮婵?、伊立替康?-硝基喜樹(shù)堿和大分子喜樹(shù)堿共軛物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。
術(shù)語(yǔ)“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫烷烷類的紫杉醇和多西他賽、長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿，特別是硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿，特別是硫酸長(zhǎng)春新堿，以及長(zhǎng)春烯堿、discodermolide和埃博霉素(epothilone)。Discodermolide可以例如US 5,010,099中所公開(kāi)的那樣獲得。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)碎酰胺和苯丙氨酸氮芥。
術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤性抗代謝藥”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、甲氨喋呤和依達(dá)曲沙。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鉑化合物”包括但不限于碳鉑、順鉑和草酸鉑。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不限于降低表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和/或蛋白激酶C活性的化合物和對(duì)它們的活性具有另一種機(jī)理的抗血管生成化合物。優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)涉及不同于c-abl激酶活性的蛋白激酶活性的抑制劑或者涉及酪氨酸磷酸化抑制劑，在后一種情況中優(yōu)選具附加條件，即至少一種其它抗腫瘤劑不同于c-abl抑制劑或酪氨酸磷酸化抑制劑。
降低VEGF活性的化合物特別是抑制VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、抑制VEGF受體的化合物和與VEGF結(jié)合的化合物，具體而言，是在WO 98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中一般性和詳細(xì)公開(kāi)的那些化合物、蛋白和單克隆抗體；M.Prewett等在Canler Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770頁(yè)，1996年12月中、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中，和J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21頁(yè)，1999中所述的那些化合物、蛋白和單克隆抗體；在WO 00/37502和WO 94/10202中所述的化合物、蛋白和單克隆抗體；M.S.O’Reilly等，Cell79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM，和M.S.O’Reilly等，Cell88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；降低表皮生長(zhǎng)因子(EGF)活性的化合物特別是抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物、抑制EGF受體的化合物和與EGF結(jié)合的化合物，具體而言，是在WO 97/02266、EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983和特別是WO 96/33980中一般性和詳細(xì)公開(kāi)的那些化合物；或者，降低蛋白激酶C活性的化合物特別是EP 0 296 110中所公開(kāi)的那些星孢素衍生物(WO 00/48571中所述的藥物制劑)，所述化合物是蛋白激酶C抑制劑。
酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選為小分子量(Mr＜1500)化合物或其藥用鹽，特別是選自亞芐基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物(參見(jiàn)Levitzki，F(xiàn)ASEB J.6，3275-82(1992))，更特別是選自下組的任一種化合物酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG99；酪氨酸磷酸化抑制劑AG213；酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748；酪氨酸磷酸化抑制劑AG490；酪氨酸磷酸化抑制劑B44；酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對(duì)映體；酪氨酸磷酸化抑制劑AG555；AG494；酪氨酸磷酸化抑制劑AG556(參見(jiàn)Levitsky等，TiPS12，171(1991)；Ohmichi，Biochem.32，4650(1993)；Gazit等，J.Med.Chem.32，2344；Levitski等，Scienle267，1782(1995)；Gazit等，J.Med.Chem.39，4905(1996)；Gazit等，J.Med.Chem.34，189(1991)；Wang等，J.Immunol.162，3897(1999)，以及特別是下式的AG957
和最特別是下式的adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸余剛烷基酶；NSC680410，Adaphostin) 或者(對(duì)于所提及的每種化合物，當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時(shí))它們的鹽。
在每種引用了專利申請(qǐng)和科學(xué)出版物的情況下，特別是關(guān)于各個(gè)化合物權(quán)利要求以及其工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物、最終產(chǎn)物中的目標(biāo)物質(zhì)、藥物制劑和權(quán)利要求書(shū)的，在此將這些出版物引入本申請(qǐng)作為參考。也包括其中所公開(kāi)的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，如溶劑合物和多晶型物。在此公開(kāi)的組合物中用作活性成分的化合物可分別如所引用的文獻(xiàn)所述進(jìn)行制備和施用。
其它抗血管生成化合物有沙立度胺(THALOMID)、SU5416和塞來(lái)昔布(西樂(lè)葆)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、性瑞林和醋酸性瑞林。在此所用的術(shù)語(yǔ)“抗雄激素藥”包括但不限于比卡魯胺。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雙膦酸鹽”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來(lái)膦酸。
“曲妥單抗”可以例如以其市售形式、例如商標(biāo)名為HERCEPTINTM的形式施用。
核苷酸還原酶抑制劑特別是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-一酮衍生物，如P.Nandy等，Acta Oncologica 33(8)，953-961(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
由代碼號(hào)、通用名或商標(biāo)名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“TheMerck Index”的現(xiàn)行版本或者得自數(shù)據(jù)庫(kù)，如專利國(guó)際(如IMS世界出版物)，或者上下文中提到的出版物。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。
需要了解的是對(duì)組分(a)和(b)的提及意指也包括所包含的任意一種活性物質(zhì)(c-abl激酶抑制劑或抗腫瘤劑)的可藥用鹽。如果組分(a)和/或(b)所包含的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(如羧基)的活性物質(zhì)可以與堿成鹽。包含在組分(a)和/或(b)中的活性物質(zhì)或者其藥用鹽也可以以水合物形式被使用或包含用于結(jié)晶的其它溶劑。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，即最優(yōu)選的組合伙伴(a)，優(yōu)選以其單甲磺酸鹽形式(STI571)用于本發(fā)明。
增殖性疾病特別是白血病或淋巴瘤，優(yōu)選急性白血病或慢性白血病的急性期，特別是急性T-淋巴細(xì)胞白血病，但也可涉及表達(dá)VEGF和相關(guān)的生長(zhǎng)因子并因此依賴于自分泌生長(zhǎng)環(huán)的實(shí)體瘤，如人惡性膠質(zhì)瘤、人成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，和/或起源于分泌VEGF、PDGF、EGF和/或相關(guān)的生長(zhǎng)因子的神經(jīng)元嵴衍生細(xì)胞、器官或組織的相關(guān)的實(shí)體瘤。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)體瘤”尤指乳腺癌、結(jié)腸癌和通常地胃腸道癌、肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌癥、頭和頸部癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌，如宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌或膀胱癌；霍奇金病或卡波西肉瘤。取決于腫瘤類型和所用的具體組合，腫瘤體積可被減小。在此公開(kāi)的組合也適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)或發(fā)展。
同時(shí)施用可以例如以兩種或多種活性成分的固定組合形式進(jìn)行，或者通過(guò)同時(shí)施用獨(dú)立配制的兩種或多種活性成分進(jìn)行。相繼使用(施用)優(yōu)選意指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用組合中的一個(gè)(或多個(gè))成分，在不同的時(shí)間點(diǎn)施用其它成分，即以按時(shí)間順序交錯(cuò)的方式施用，優(yōu)選這樣的方式組合使得所述比獨(dú)立施用單個(gè)化合物顯示更高的功效(尤其是顯示協(xié)同作用)。分別使用(施用)優(yōu)選意指在不同的時(shí)間點(diǎn)彼此獨(dú)立地施用組合中的各組分，優(yōu)選意指組分(a)和(b)這樣施用使兩種化合物的可測(cè)量的血藥濃度不以交迭的方式(同時(shí))出現(xiàn)交迭。
兩種或多種相繼、分別或同時(shí)施用的組合也是可能的，優(yōu)選這樣組合使組合的組藥物顯示的聯(lián)合療效超過(guò)組合的組藥物被獨(dú)立使用時(shí)得到的效果，所述的組藥物被獨(dú)立使用的時(shí)間間隔足夠長(zhǎng)以致于它們的療效不存在相互作用，特別優(yōu)選不存在協(xié)同作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可以是(a)c-able激酶抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的固定組合，或者一種以上單獨(dú)的藥物制劑的組合，其中各藥物制劑分別以單獨(dú)形式包含一種(或一種以上)這些活性成分(例如組分包)。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含(a)c-able激酶抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑，以及可藥用載體的藥物制劑。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“延緩惡化”意指將所述組合施用于處于前期或早期的、待治療疾病的首次表現(xiàn)或復(fù)發(fā)的患者，其中所述患者被診斷為例如相應(yīng)疾病的前兆或所述患者處于如在醫(yī)療期間的一種狀態(tài)或處于由意外事件引發(fā)的一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下可能將發(fā)展為相應(yīng)的疾病。
“聯(lián)合治療活性”意指各化合物以這樣的時(shí)間間隔被單獨(dú)(以按時(shí)間順序交錯(cuò)的方式，特別是以特定順序的方式)施用即它們優(yōu)選地在待治療的溫血?jiǎng)游?、特別是人中仍然顯示出(優(yōu)選協(xié)同的)相互作用(聯(lián)合療效)。情況是否如此可特別通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)測(cè)定，顯示兩種化合物至少在某些時(shí)間間隔中都存在于所治療的患者的血液中。
“藥學(xué)上有效的”優(yōu)選涉及治療上或在更寬意義上即還有預(yù)防上可有效對(duì)抗增殖性疾病、特別是白血病、優(yōu)選以上所定義的白血病的量?！八帉W(xué)上有效的”藥物組合特別是那些可導(dǎo)致患有骨髓和淋巴增殖性疾病如白血病和淋巴瘤的患者的疾病的完全緩沖期(CR)延長(zhǎng)的組合。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“市售成套包裝”或“產(chǎn)品”特別定義“組分包”，含義是以上所定義的組分(a)和(b)可獨(dú)立地給藥或者通過(guò)使用含有不同量的組分(a)和(b)的不同的固定組合給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。另外，這些術(shù)語(yǔ)包括包含(特別是組合了)作為活性成分的組分(a)和(b)以及它們的同時(shí)、相繼(按時(shí)間順序交錯(cuò)的，以特定的時(shí)間順序，優(yōu)先地)或(次優(yōu)選)分別使用以延緩增殖性疾病惡化或治療增殖性疾病的說(shuō)明書(shū)的市售成套包裝。組分包的各組分可以例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)，即對(duì)于組分包中的任何組分在不同的時(shí)間點(diǎn)并且以相等或不等的時(shí)間間隔施用。非常優(yōu)選地，時(shí)間間隔這樣選擇使組分聯(lián)合使用對(duì)所治療的疾病的效果大于僅使用組合伙伴(a)和(b)任何一種所獲得的效果(如根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法、例如在實(shí)施例中描述的聯(lián)合指數(shù)測(cè)定或利用isobolograms所測(cè)定的那樣)。在聯(lián)合制劑中用于進(jìn)行給藥的聯(lián)用成分(a)與聯(lián)用成分(b)的總量的比例可以進(jìn)行變化，例如，為了符合所治療的患者亞人群的需要或單個(gè)患者的需要(這些患者由于具體的疾病、年齡、性別、體重等的不同而具有不同的需要)而進(jìn)行變化。優(yōu)選至少可以獲得一種有益效果，例如聯(lián)用成分(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，特別是高于相加的作用，從而使該效果可以在每一種聯(lián)用藥物的較低劑量下達(dá)到，該劑量低于在沒(méi)有進(jìn)行聯(lián)合的單個(gè)藥物進(jìn)行治療時(shí)所能耐受的劑量，產(chǎn)生額外增加的有利作用，例如較少的副作用、以聯(lián)用成分(a)和(b)中一種或兩種的非有效劑量獲得聯(lián)合治療效果，并且十分優(yōu)選聯(lián)用成分(a)和(b)具有強(qiáng)的協(xié)同作用(聯(lián)合指數(shù)大于4)。
在使用組分(a)和(b)的組合和商業(yè)包裝的兩種情況中，同時(shí)、相繼或分開(kāi)使用的任一種組合都是可能的，意指組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)施用，接著施用具有更低宿主毒性的僅僅一種組分，既可以在隨后的時(shí)間點(diǎn)長(zhǎng)期地(如超過(guò)3至4周的每日給藥)施用并接著施用另一種組分，也可以在更后的時(shí)間點(diǎn)施用兩種組分的組合(在后來(lái)的藥物聯(lián)合治療過(guò)程以達(dá)到最佳的抗腫瘤效果)等等。
以上定義或提到的組分(a)和(b)的組合，治療溫血?jiǎng)游锏陌ㄊ┯眠@些兩種組分的方法，包含用于同時(shí)、分開(kāi)或相繼使用的這兩種組分的藥物組合物，該組合用于治療增殖性疾病或延緩其惡化的用途或在制備用于這些目的的藥物制劑中的用途或含有所述組分(a)和(b)的組合的商業(yè)產(chǎn)品，在下文中也被稱為本發(fā)明的組合(因而這個(gè)術(shù)語(yǔ)指每個(gè)能合適地取代該術(shù)語(yǔ)的可以通過(guò)已確定的測(cè)試模型、尤其是這里描述的如在實(shí)施例中的測(cè)試模型證實(shí)，與僅用單獨(dú)的聯(lián)用成分或僅用組分(b)的組合(兩種或多種不同于c-abl激酶抑制劑的抗腫瘤劑)所觀察到的效果相比，本發(fā)明的組合導(dǎo)致更有效地治療增殖性疾病或延緩其惡化。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇一種相關(guān)的測(cè)試模型去證明上下文提到的治療適應(yīng)癥和有益效果。本發(fā)明的組合的藥理學(xué)活性可以，例如，用臨床實(shí)驗(yàn)或下文具體描述的測(cè)試方法來(lái)測(cè)定。
適宜的臨床實(shí)驗(yàn)是，例如，開(kāi)放標(biāo)簽的、非隨機(jī)化的、對(duì)具有惡化的實(shí)體瘤的患者的劑量增加實(shí)驗(yàn)(I期)。這樣的實(shí)驗(yàn)證明了本發(fā)明的組合的(A)安全性和(B)活性成分的協(xié)同作用。對(duì)于增殖性疾病的有益效果可以直接通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改變而確定。具體地講，這些實(shí)驗(yàn)適合于比較單一療法或僅使用兩種或多種非c-abl激酶抑制劑(組分(b))的抗腫瘤劑的療法的效果和使用本發(fā)明的組合產(chǎn)生的效果。優(yōu)選將聯(lián)合成分(a)以固定的劑量給藥，而聯(lián)合成分(b)的劑量逐漸增大直到達(dá)到組合療法的最大耐受劑量，或者相反。在本實(shí)驗(yàn)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)患者接受聯(lián)合成分(a)的每日劑量?？稍诶?至8周后通過(guò)評(píng)估增殖性疾病的狀況來(lái)測(cè)定這些實(shí)驗(yàn)的治療效果，例如，在白血病的情況下，通過(guò)測(cè)定異常白細(xì)胞的數(shù)量，和通過(guò)單核細(xì)胞染色和/或通過(guò)例如利用FACS-LPC MRD或PCR測(cè)定最小殘余疾病(MRD)?；蛘撸?dāng)該治療方案的安全性被確立后，可以采用安慰劑對(duì)照的雙盲實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這里提到的本發(fā)明的組合的益處。
本發(fā)明的組合也可與其它療法，如外科介入療法、過(guò)熱療法和/或放射療法結(jié)合使用。
本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案在下面的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，更多的通用術(shù)語(yǔ)可被上面給出的更具體的定義獨(dú)立地或完全地取代，因而導(dǎo)致本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案。
優(yōu)選的本發(fā)明的組合包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，或其藥用鹽，和(b)至少兩種其它的抗腫瘤劑，可獨(dú)立地為游離形式或?yàn)樗幱每山邮茺}形式，優(yōu)選以上所定義的抗腫瘤劑。
更優(yōu)選的本發(fā)明的組合包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，或其藥用鹽，和(b)兩種或三種、優(yōu)選兩種選自嘌呤核苷類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的其它抗腫瘤劑，可獨(dú)立地為游離形式或?yàn)榭伤幱名}形式。
還更優(yōu)選的本發(fā)明的組合包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，或其藥用鹽，和(b)兩種選自伊達(dá)比星、氟達(dá)拉濱和ara-C的其它抗腫瘤劑，可獨(dú)立地為游離形式或?yàn)榭伤幱名}形式。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的包含以下組分的組合(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，或其藥用鹽，和(b)兩種其它的抗腫瘤劑，特別是選自嘌呤核苷類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，最特別是選自伊達(dá)比星、氟達(dá)拉濱和ara-C，可獨(dú)立地為游離形式或?yàn)榭伤幱名}形式，其中的組合是這樣的組合組分(a)在組分(b)之前、特別是2至48小時(shí)之前施用。
在前面描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的任一段中，最優(yōu)選的是其中用在組分(a)和組分(b)中的活性化合物被單獨(dú)地配制或者為組分包形式的那些本發(fā)明的組合，在所述的兩種情況下都基于已經(jīng)(如市售)可獲得的藥物制劑。
藥物制劑和方法包含組分(a)和/或(b)的藥物制劑、就組分(b)而言，其中包含的抗腫瘤劑的固定組合或用于組合使用的一種或多種這些抗腫瘤劑的獨(dú)立制劑可以是本領(lǐng)域已知的這些組分的標(biāo)準(zhǔn)制劑。
藥物組合物包含約0.00002至約95％、尤其是(如在準(zhǔn)備好使用的輸液稀釋液中)0.0001到0.02％、或(例如在注射或灌輸濃縮物或尤其是腸胃外配方情況下)約0.1％至約95％、優(yōu)選約1％至約90％的活性成分(重量/重量，在每種情況中)。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，如是安瓿劑、小瓶、糖錠劑、片劑、輸液袋包或膠囊劑形式。
本發(fā)明的組合中所用的每種組合伙伴的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的疾病、所治療的病癥的嚴(yán)重性而變化。因此，本發(fā)明的組合的劑量范圍可根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，包括施用途徑和患者的腎功能及肝功能。具有普通技能的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定和開(kāi)具預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病情惡化所需的單個(gè)活性成分的有效量。實(shí)現(xiàn)活性成分濃度在產(chǎn)生功效且無(wú)毒的范圍內(nèi)的最佳精確度需要基于活性成分對(duì)靶位點(diǎn)有效性的動(dòng)力學(xué)的掌握。
c-abl激酶抑制劑和構(gòu)成組分(a)和(b)部分的另外的(其它)抗腫瘤劑在下面的藥物制劑/組合物的定義中被稱為“活性成分”本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的溶解、凍干、混合、制?；虺尚头椒ê团c適宜的載體材料組合制備。
活性成分的溶液劑和混懸劑，以及尤其是等張水性溶液劑或混懸劑可用于活性成分的胃腸外施用，也可以是例如只包含活性成分或包含活性成分和藥用載體如甘露醇的凍干組合物，使用前制備所述的溶液劑或混懸劑。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓劑的鹽和/或緩沖，并以本身已知的方法、例如通過(guò)常規(guī)的溶解或凍干方法被制備。溶液劑或混懸劑可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。于油中的混懸劑包含常規(guī)用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作為油組分。
注射或輸液組合物可在無(wú)菌條件下用常規(guī)方法制備；也用同樣的方式將組合物導(dǎo)入安瓿或小瓶中并密封容器。
輸液劑優(yōu)選必須具有與體液相等或基本相等的滲透壓。因此，水性介質(zhì)優(yōu)選含有具有使輸液劑的滲適壓體液相等或基本上相等的作用的等張劑。
等張劑可選自本領(lǐng)域已知的那些等張劑中的任一種，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。輸液制劑可以用水性介質(zhì)稀釋。用作稀釋液的水性介質(zhì)的量根據(jù)輸液劑中所需的活性成分濃度選擇。
輸液劑可以包含其它通常用于靜脈內(nèi)施用的制劑中的賦形劑。所述賦形劑包括抗氧劑。輸液劑可以如下制備將安瓿或小瓶的制劑與水性介質(zhì)，如在適合的容器如輸液袋或瓶中的5％w/v的葡萄糖的WFI溶液或特別是0.9％的氯化鈉溶液混合。輸液劑一旦制成，優(yōu)選立即使用或在制成的短時(shí)間內(nèi)如6小時(shí)內(nèi)使用。盛裝輸液劑的容器可以選自于不與輸液劑反應(yīng)的任何常規(guī)容器。雖然優(yōu)選使用塑料容器例如塑料輸液袋，但用在前面提到的玻璃類制得的玻璃容器也是適合的。
用于胃腸外例如口服施用的藥物組合物可通過(guò)如下方法獲得將活性成分和固態(tài)載體混合，如果需要，將得到的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入適宜的賦形劑后將混合物加工成片劑、糖錠劑芯或?qū)⑺鏊幬锝M合物裝入粉末吸入器中以通過(guò)吸入施用。也可能將藥物摻入可使活性成分以所標(biāo)定的量擴(kuò)散或被釋放的塑料載體中。
合適的載體尤其是填充劑如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品，和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑如淀粉例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉或馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，刪解劑如上面提到的淀粉，還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其鹽如藻酸鈉。另外的賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
片芯可具有合適的、任選腸溶的包衣，方法是通過(guò)使用特別是可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液或者在適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對(duì)制備腸溶衣，使用合適的纖維素制品的溶液，如醋酸纖維鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。可向片劑或片劑包衣中加入染料或色素，例如為了識(shí)別目的或?yàn)榱酥甘静煌瑒┝康幕钚猿煞帧?br> 用于口服施用的藥物組合物還包括由明膠組成的硬膠囊劑，和由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇組成的密封的軟膠囊劑。硬膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選地穩(wěn)定劑的混合物的顆粒。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸于適宜的液體賦形劑如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可以向其中加入穩(wěn)定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類穩(wěn)定劑和洗滌劑。
在與一種或多種其它活性成分組合的情況下，兩種或多種組分或兩種或多種獨(dú)立制劑(例如在組分包中)的固定組合可如上所述進(jìn)行制備，或者使用市售的且本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制劑中的其它活性成分，且本發(fā)明的化合物和任何其它的化學(xué)療法間隔地施用，所述間隔可使得在治療增殖性疾病、尤其是白血病(特別是以上所定義的白血病)中產(chǎn)生聯(lián)合的、特別是平行的、額外的或優(yōu)選協(xié)同的效應(yīng)。
與長(zhǎng)效的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑組合的化學(xué)療法的劑量是例如本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)療法中所用的那些劑量，例如在R.T.Skeel，Handtook ofCanler Chemotherapy，第5版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia等，1999中所述的劑量，或者，考慮到協(xié)同作用，稍微低一些的劑量例如分別為不組合劑量的5至60％；每種情況的劑量取決于患者的狀態(tài)、年齡、性別、體重和其它相關(guān)特性。它們可被單獨(dú)配制，尤其是用在已知的藥物組合物中，優(yōu)選以包含每種活性化合物的藥物制劑的成套組件(組分包)形式或者以固定組合物形式組合。
以下列出了一些優(yōu)選劑量的實(shí)例
C-abl激酶抑制劑、特別是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽施用于人的劑量?jī)?yōu)選為約2.5至1500mg/天，更優(yōu)選5至900mg/天且最優(yōu)選400mg/天。除非在此另外聲明，所述化合物優(yōu)選以每天1至4個(gè)劑量施用?？梢蚤L(zhǎng)期進(jìn)行施用，例如數(shù)年，優(yōu)選不超過(guò)三個(gè)月，并且優(yōu)選與組分(b)平行施用。
對(duì)于嘧啶或尤其是嘌呤核苷，特別地，日劑量可以是60mg/d/m2至400mg/m2時(shí)，例如在2至7天中使用，對(duì)于噴司他丁，每?jī)芍苁褂谩＠?，?duì)于氟達(dá)拉濱，特別是對(duì)于兒科白血病患者，優(yōu)選的劑量為在5至30分鐘中給予一個(gè)大劑量5至11mg/m2，然后連續(xù)滴注15至45、例如30.5mg/m2/天48小時(shí)，優(yōu)選地，之后在5至30分鐘中施用ara-C的負(fù)荷劑量300至400、例如390mg/m2，然后連續(xù)輸注40至110、例如101mg/m2h72小時(shí)。對(duì)于成年白血病患者，(可耐受的)ara-C總劑量不應(yīng)超過(guò)500至1000mg/m2/dx 3-4天。高度建議對(duì)這些患者不使用ara-C的大劑量或僅使用大量減量的大劑量。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是對(duì)在急性白血病(尤其是T-淋巴細(xì)胞白血病)的情況下，作為組分(a)以100至800mg/天(在較長(zhǎng)一段時(shí)間如3個(gè)月中每天施用)的劑量口服施用STI571，與施用氟達(dá)拉濱平行進(jìn)行，氟達(dá)拉濱與ara-C(以及組分(b)平行施用或優(yōu)選地在其之前(例之前1至2天)施用，例如在施用ara-C前施用兩天(例如使用前面段落中所優(yōu)選的氟達(dá)拉濱和Ara-C的施用方案。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，作為組分(a)以100至800mg/天(在較長(zhǎng)一段時(shí)間如3個(gè)月內(nèi)每天施用)的劑量口服施用STI571，與下面段落中提供的優(yōu)選劑量的伊達(dá)比星平行施用，與前面段落中提供的優(yōu)選劑量的ara-C平行施用。
在拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑中，阿霉可以以約10至100mg/m2天、例如25或75mg/m2天的劑量例如作為單劑量施用于人；表阿霉素可以以約10至200mg/m2天的劑量施用于人；伊達(dá)比星可以以約0.5至50mg/m2天、例如8mg/m2天的劑量施用于人，施用三天；和米托蒽醌可以以約2.5至25mg/m2天、例如10-14mg/m2天的劑量施用于人，施用5至8天。
法曲唑可以以約0.5至約10mg/天、優(yōu)選約1至約2.5mg/天的劑量口服施用于人。依西美坦可以以約5至約200mg/天、優(yōu)選約10至約25mg/天的劑量口服施用于人，或以約50至500mg/天、優(yōu)選約100至約250mg/天的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。如果藥物以單獨(dú)的藥物組合物被施用，那么它可以以GB2,177,700中公開(kāi)的形式被施用。福美司坦可以以約100至500mg/天、優(yōu)選約250至約300mg/天的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。阿那曲唑可以以約0.25至20mg/天、優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天的劑量口服施用于人。氨魯米特可以以約200至500mg/天的劑量施用于人。枸櫞他莫昔芬可以以約10至40mg/天的劑量施用于。長(zhǎng)春堿(非高度推薦，因?yàn)榭赡馨l(fā)生繼發(fā)性惡性病)可以以約1.5至10mg/m2天的劑量施用于人。硫酸長(zhǎng)春新堿可以以約0.025至0.05mg/千克體重*周的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。長(zhǎng)春烯堿可以以約10至50mg/m2天的劑量施用于人。磷酸依托泊苷可以以約25至115mg/m2天、例如56.8或113.6mg/m2天的劑量施用于人。替尼泊苷可以以約每?jī)芍芗s75至150mg的劑量施用于人。紫杉醇可以以約50至300mg/m2天的劑量施用于人。多西他賽可以以約25至100mg/m2天的劑量施用于人。環(huán)磷酰胺可以以約50至1500mg/m2天的劑量施用于人。苯丙氨酸氮芥可以以約0.5至10mg/m2天的劑量施用于人。5-氟尿嘧啶可以以約50至1000mg/m2天、例如500mg/m2天的劑量口服施用于人?？ㄅ嗨麨I可以以約10至1000mg/m2天的劑量施用于人。鹽酸吉面他濱(非高度推薦，因?yàn)榭赡馨l(fā)生繼發(fā)性惡性病)可以以約1000mg/周的劑量施用于人。甲氨喋呤可以以約5至500mg/m2天的劑量施用于人。拓?fù)涮婵悼梢砸约s1至5mg/m2天的劑量施用于人。伊立替康可以以約50至350mg/m2天的劑量施用于人。碳鉑可以以約每四周約200至400mg/m2的劑量施用于人。順鉑可以以約每三周約25至75mg/m2的劑量施用于人。草酸鉑可以以每?jī)芍芗s50至85mg/m2的劑量施用于人。阿侖膦酸可以以約5至10mg/天的劑量口服施用于人。氯膦酸可以例如以約750至1500mg/天的劑量施用于人。依替膦酸可以以約200至400mg/天的劑量施用于人。伊班膦酸可以以每三至四周約1至4mg的劑量施用于人。利塞膦酸可以以約20至30mg/天的劑量施用于人。帕米膦酸可以以每三至四周約15至90mg的劑量施用于人。替魯膦酸可以以約200至400mg/天的劑量施用于人。曲妥單抗可以以約1至4mg/m2周的劑量施用于人。比卡魯胺可以以約25至50mg/m2天的劑量施用于人。
酪氨酸磷酸化抑制劑、特別是Adaphostin施用于溫血?jiǎng)游镉绕涫侨说膭┝績(jī)?yōu)選為約1至6000mg/天，更優(yōu)選25至5000mg/天，最優(yōu)選50至4000mg/天。除非在此另外聲明，該化合物優(yōu)選每天施用1至5次，特別是1至4次。
組分(a)和(b)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如在此引用的任一參考文獻(xiàn)中所述的方法，和/或它們是市售可得的。最優(yōu)選的組合物伙伴(a)STI571可以如WO 99/03854中所述進(jìn)行制備和施用。
實(shí)施例下面的例子幫助闡述本發(fā)明而不限制它的范圍材料和方法CCRF-CEM/0人白血病細(xì)胞系由DCT、Tumor Bank、NCI、NIH、Fredrick、MD獲得。CEM/ara-C/I/ASNase細(xì)胞系(抗ara-C和L-天冬酰胺酶的藥物)通過(guò)用幾種高劑量的ara-C連續(xù)處理而獲得并部分抗ara-C。簡(jiǎn)言之，在我們的實(shí)驗(yàn)室中抗ara-C系通過(guò)將CEM/0(野生型)系暴露于0.1或者1uM ara-C 24小時(shí)而形成。溫育后，將存活細(xì)胞進(jìn)行洗滌并制成每10厘米400個(gè)細(xì)胞的軟瓊脂平板用于細(xì)胞集落生長(zhǎng)。處理過(guò)程用高一個(gè)對(duì)數(shù)的(one-log higher)ara-C濃度(1至10uM)在24小時(shí)內(nèi)在選擇的菌落中重復(fù)一次或兩次，接著做軟瓊脂平板。另外，從軟瓊脂中分離培養(yǎng)出的CEM細(xì)胞菌落被培養(yǎng)在加富的RPMI-1640(10％FCS+1％氨基酸+1％HEPES緩沖液)中且每天用Coulter計(jì)數(shù)器和顯微鏡/血球計(jì)對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物的等分試樣進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。在用Trypan排出試驗(yàn)核驗(yàn)生命力后，將細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖。一旦開(kāi)始生長(zhǎng)，動(dòng)力學(xué)(細(xì)胞系生長(zhǎng)的斜面)與親代細(xì)胞系重疊，表明復(fù)制半衰期(通過(guò)外推細(xì)胞循環(huán)周期)沒(méi)有改變。這些細(xì)胞培養(yǎng)物在開(kāi)始對(duì)數(shù)線性生長(zhǎng)前的延滯期與ara-C-抗性程度有關(guān)。用低濃度ara-C處理三次的細(xì)胞生長(zhǎng)中沒(méi)有時(shí)間延滯，并且對(duì)藥物的抗性增大多個(gè)數(shù)量級(jí)，從2倍至大于108倍抗性(CEM/ara-C/I單克隆)(Martin-Aragon S等，Anticancer Res.，20卷139-150頁(yè)，2000年)。沒(méi)有對(duì)這些細(xì)胞系進(jìn)行進(jìn)一步的ara-C處理，且它們似乎維持抗ara-C的相關(guān)度而與處理的持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)(持續(xù)的藥物抗性克隆歸因于ara-C對(duì)DNA高甲基化的后生效應(yīng))。上面提到的細(xì)胞系對(duì)ara-C的敏感度約比野生型CEM/0細(xì)胞系對(duì)ara-C的敏感度小1％(Yee等，Am.Assoc.Cancer Res.，34卷，416頁(yè)(摘要#2484)和Antonsson等，Cancer Research，47卷3672-8頁(yè)(1978年))。最后，用0.5至1IU/ml(白血病患者的治療水平)天然大腸桿菌天冬酰胺酶處理CEM/ara-C/I克隆24小時(shí)而篩選可進(jìn)一步抗天冬酰胺酶(Capizzi II方案)的雙重抗性克隆CEM/ara-C/I/ASNase。洗滌細(xì)胞并制成軟瓊脂平板用于菌落生長(zhǎng)。得到的克隆中，有一種是用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)的CEM/ara-C/I/ASNase克隆(也參見(jiàn)Majlessipour等，Anticancer Res.，21卷，11-22頁(yè)(2001年))。藥理學(xué)和酶學(xué)的脫氧胞苷激酶(dCk)測(cè)定在單克隆衍生的培養(yǎng)物中進(jìn)行。進(jìn)行這些測(cè)定以按照Antonsson等，Cancer Res.47卷3672-8頁(yè)(1987年)和Avramis等，Cancer Res.49卷241-7頁(yè)(1989年)中所描述的方法測(cè)定與野生型CEM/0細(xì)胞相比對(duì)ara-C的敏感度和dCk活性的相對(duì)百分比。
測(cè)定測(cè)試化合物(STI571、ara-C、氟達(dá)拉濱、伊達(dá)比星)對(duì)CEM/0或CEM/ara-C/I/ASNase的IC50。采用24-孔平板(2ml/孔，Costar，Mark II，No.3424)檢測(cè)IC50值。將化合物溶解于二甲亞砜(DMSO)且最終濃度不超過(guò)1％。藥物溶液經(jīng)0.22微米×13毫米微孔過(guò)濾器(Millipore GSWP)除菌。儲(chǔ)備液(10-2M)用加富的RPMI1640生長(zhǎng)培養(yǎng)基稀釋。進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)照以解釋DMAO的任何影響。每孔接受0.9ml的包含2×105個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞混懸液。處理孔接受包含藥物STI571的DMSO含量低于1％的0.1毫升的培養(yǎng)液RPMI，以致當(dāng)用量被加至1ml時(shí)(0.9+0.1ml)其將達(dá)到所需的1ml細(xì)胞混懸液中10或0.1μM的所需濃度。每種殘留藥物濃度(10-4至10-9M)被制成三份平板且在具有95％空氣和5％CO2的氣流中于37℃溫育，對(duì)于氟達(dá)拉濱+STI571然后是ara-C，溫育48小時(shí)；或?qū)τ谝吝_(dá)比星+ara-C、STI571+氟達(dá)拉濱+ara-C或伊達(dá)比星(在更低的藥物濃度)或其它任何組合，溫育72h。在所需的溫育期后細(xì)胞用Coulter計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。另外進(jìn)行MTT試驗(yàn)。在用臺(tái)盼藍(lán)染料排出試驗(yàn)校正細(xì)胞生命力后，用控制百分比評(píng)估細(xì)胞等分試樣中的結(jié)果。
簡(jiǎn)言之，用恒定比率的“藥物A”(任何單一藥物或具有已確定的協(xié)同作用的兩種藥物的組合)和“藥物B”(任何單一藥物或具有已確定的協(xié)同作用的兩種藥物的組合)進(jìn)行檢測(cè)。在一種方法中，藥物A和藥物B間(如果一種或兩種都是藥物組合，它們?cè)谧詈蟮挠?jì)算中作為一個(gè)藥物來(lái)表示)所有可能的藥物比率均被測(cè)定。用中值效應(yīng)原理(MEP)檢測(cè)藥物A或藥物B單獨(dú)以及它們以恒定的比率組合的對(duì)角組合，如對(duì)照(C)，0.01、0.05、0.1、0.5、1μM或nM單位和0.01∶0.01、0.05∶0.05、0.1∶0.1、0.5∶0.5和1∶1的按1∶1的組合比率。組合比率是恒定的，但不僅僅是1∶1，也可以是1∶10或10∶1等。
采用由下表顯示的兩個(gè)平板(每一格相當(dāng)于一個(gè)孔)作為例子

A藥物A，濃度(A后面的數(shù)字)單位為μM或nMB藥物B，濃度(B后面的數(shù)字)單位為μM或nM
其代表兩個(gè)24孔平板，它被用于一式三份(單獨(dú)的)測(cè)定。當(dāng)發(fā)現(xiàn)藥物組合在殺傷細(xì)胞方面很有效時(shí)，設(shè)置更高或在大部分情況下更低的藥物濃度的額外的平板。另外，藥物溫育時(shí)間可被改變(例如如果發(fā)現(xiàn)高的細(xì)胞毒性可縮短時(shí)間)。有利地，細(xì)胞殺傷超過(guò)50％，但由于評(píng)估ED50值的程序僅從低于(0至49)或高于50％(51至99％)細(xì)胞殺死的值中進(jìn)行評(píng)估的局限，并不是所有值都超過(guò)50％。導(dǎo)致細(xì)胞程序死亡起效很快的藥物組合(如STI+Fludara+ara-C)在48小時(shí)被中止，其它持續(xù)至72小時(shí)(見(jiàn)圖)。沒(méi)有細(xì)胞培養(yǎng)被維持超過(guò)72小時(shí)(因?yàn)槟菚r(shí)生長(zhǎng)培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)物變得有限)。數(shù)據(jù)經(jīng)由MEP標(biāo)準(zhǔn)程序分析。
該模型的一個(gè)變通模型用下表顯示，其中，每一24孔板被用于6種濃度的每種藥物或一式三份的藥物組合加上對(duì)照(6x)。第三個(gè)平板用于測(cè)定恒定比率的藥物組合藥物A加上藥物B，兩個(gè)分別以藥物A和藥物B命名。結(jié)果通過(guò)MEP以同樣的方式處理。


A藥物A，濃度(A后面的數(shù)字)單位為μM或nMB藥物B，濃度(B后面的數(shù)字)單位為μM或nM所用的藥物組合在下文的實(shí)施例中詳細(xì)給出進(jìn)行概率分析以獲得ED50值。在2至3天的時(shí)間內(nèi)用每孔的活細(xì)胞數(shù)對(duì)時(shí)間作圖。采用Isobologram和中值效應(yīng)原理獲得ED50值(參見(jiàn)Avramis等，Cancer Res.49卷241-7頁(yè)(1989年)；和Chou，用于定量協(xié)同作用及拮抗作用的中值效應(yīng)原理和聯(lián)合指數(shù)，Chou，T.C.，和Rideout，D.C.(編著)，“化療劑中的協(xié)同作用和拮抗作用”，科學(xué)出版社，Orlando(1991年)，61-90頁(yè))。對(duì)彼此不排斥和/或只有協(xié)同作用的情況，通過(guò)將CI標(biāo)于Y軸并將fa(受累分?jǐn)?shù))標(biāo)于X軸而繪制中值效應(yīng)圖(見(jiàn)圖1至圖4)。
Isobologram方法Isobologram方法包括使用下面的方程式CI＝(Ac/Ae)+(Bc/Be)其中CI是聯(lián)合指數(shù)，Ae和Be是藥物A和藥物B單獨(dú)使用時(shí)對(duì)某體系的抑制達(dá)到x％(例如50％)所需的劑量，而Ac和Bc是抑制系統(tǒng)的x％的組合中的化合物濃度。
中值效應(yīng)方程式中值效應(yīng)原理包括使用下面的方程式fa/fu(D/Dm)m其中D是劑量，fa是受劑量D影響的體系的分?jǐn)?shù)，fu是不受劑量D影響的體系的分?jǐn)?shù)，Dm是產(chǎn)生中值效應(yīng)(與IC50類似)所需的劑量，m是表示劑量-效果曲線的S型的Hill-型系數(shù)，fa+fu＝1，D＝Dm[fa/(1-fa)]1/m，log(fa/fu)＝mlog(D)+mlog(Dm)。
對(duì)彼此排斥的藥物(具有同樣的作用機(jī)理)的CI的計(jì)算CI＝(D)1/(Dx)1+(D)2/Dx)2對(duì)彼此不排斥的藥物(具有不同的作用機(jī)理)的CI(聯(lián)合指數(shù))的計(jì)算CI＝(D)1/Dx)1+(D)2/Dx)2+(D)1x(D2/(Dx)1x(Dx)2對(duì)于彼此排斥或不排斥的藥物，當(dāng)CI＜1時(shí)，表明有協(xié)同作用；當(dāng)CI＝1時(shí)，表明相加作用；和當(dāng)CI＞1時(shí)，表明拮抗作用。
在下表中，處于“協(xié)同作用”的任何值若在1和2之間則被認(rèn)為是相加的，高于2.5被認(rèn)為是中度協(xié)同的，高于4至5被認(rèn)為是高度協(xié)同的。低于1的任何值被認(rèn)為是拮抗的(意指組合藥物攻擊同樣的靶或意指(通常在用高的藥物濃度時(shí)發(fā)現(xiàn))在誘導(dǎo)細(xì)胞毒性中存在飽和步驟)。
實(shí)施例1N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)與氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷(ara-C)組合-對(duì)CEM/0細(xì)胞的作用如果在總計(jì)48小時(shí)的處理過(guò)程中，對(duì)CEM/O細(xì)胞施用STI571并且在4小時(shí)后施用氟達(dá)拉濱和ara-C，得到圖1中圖形所示的聯(lián)合指數(shù)(CI)-受累分?jǐn)?shù)關(guān)系。假設(shè)藥物之間沒(méi)有相互排斥作用，與氟達(dá)拉濱加ara-C的組合對(duì)相比，三種藥物的組合獲得了以下的協(xié)同系數(shù)

由這些數(shù)據(jù)可見(jiàn)在ED50和ED70下STI571和氟達(dá)拉濱和ara-C之間發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，但在ED90下未發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用。
實(shí)施例2N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)與氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷(ara-C)組合且先給予氟達(dá)拉濱-對(duì)CEM/0細(xì)胞的作用如果在總計(jì)48小時(shí)的處理過(guò)程中，對(duì)CEM/O細(xì)胞施用氟達(dá)拉濱并且在4小時(shí)后施用STI571和ara-C，得到圖2中圖形所示的聯(lián)合指數(shù)(CI)-受累分?jǐn)?shù)關(guān)系。假設(shè)藥物之間沒(méi)有相互排斥作用，與氟達(dá)拉濱加ara-C的組合對(duì)相比，三種藥物的組合獲得了以下的協(xié)同系數(shù)

可見(jiàn)與實(shí)施例1相比，在ED50和ED70時(shí)，氟達(dá)拉濱處理先于STI處理4小時(shí)，發(fā)現(xiàn)更小的藥物協(xié)同作用，在ED90下，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用。
實(shí)施例3N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)與氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷(ara-C)組合且先給予氟達(dá)拉濱-對(duì)耐藥性CEM/ara-C/I/ASNase-0.5-2細(xì)胞的作用為了比較對(duì)野生型CEM/0細(xì)胞的作用和對(duì)ara-C耐藥性CEM/ara-C/I/ASNase-0.5-2細(xì)胞的作用，測(cè)定了先施用氟達(dá)拉濱、然后在4小時(shí)后施用STI571和ara-C的加合物的效果被測(cè)出。圖3(三角形)表示本實(shí)驗(yàn)的CI/Fa圖(為了對(duì)比，也包括圖2中的數(shù)據(jù)并用圓點(diǎn)表示)。計(jì)算協(xié)同作用，在ED50下測(cè)得111.2-倍的作用，證明在耐藥性細(xì)胞系中存在藥物協(xié)同作用。
實(shí)施例4N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽(STI571)與伊達(dá)比星和ara-C組合-對(duì)CEM/0細(xì)胞的作用如果將STI571和伊達(dá)比星加ara-C被施用于CEM/0-細(xì)胞以進(jìn)行總計(jì)72小時(shí)的處理，得到圖4中圖形所示的聯(lián)合指數(shù)(CI)-受累分?jǐn)?shù)關(guān)系。假設(shè)藥物沒(méi)有相互排斥作用，與氟達(dá)拉濱加ara-C的組合對(duì)相比，三種藥物的組合獲得了以下的協(xié)同系數(shù)

因此，已經(jīng)高度協(xié)同的伊達(dá)比星加ara-C方案增強(qiáng)了STI571的作用，尤其是在ED90下藥物協(xié)同作用顯著增加。
由以上實(shí)施例可知STI571與其它細(xì)胞毒性組合不僅對(duì)Ph+-有效，而且對(duì)其它白血病也有效。
實(shí)施例5用STI/氟達(dá)拉濱/ara-C或STI/伊達(dá)比星/ara-C組合進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的概況用急性粒細(xì)胞白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)或特別是慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。獲得了所要求的許可。
方案變體a)對(duì)于用STI571/氟達(dá)拉濱/ara-C組合進(jìn)行的治療，從第1天起，以遞增方式以200、400或600mg/天的劑量每天口服施用STI571。劑量水平1第1天口服施用200mgSTI，30分鐘后在15分鐘中施用負(fù)荷大劑量的氟達(dá)拉濱(10mg/m2)，然后以30mg/m2/24小時(shí)連續(xù)輸注(CI)48小時(shí)。
第2天再次口服施用200mgSTI571，并以與第一天相同的劑量繼續(xù)施用氟達(dá)拉濱CI。
第3天(48.1小時(shí))，再次口服施用200mgSTI571被經(jīng)口施用，并施用負(fù)荷大劑量的ara-C(最大耐受劑量(＝MTD，例如對(duì)于兒童為390mg/m2/天)的75％)，然后以MTD(對(duì)于兒童MTD＝100mg/m2/天的75％)連續(xù)輸注24小時(shí)。
第4天，再次口服施用仍是200mgSTI571，并以第三天所給定的劑量繼續(xù)施用ara-CCI。
第5天，再次口服施用200mgSTI571，并以第三天所給定的劑量繼續(xù)施用ara-CCI。
在以后各天中，繼續(xù)每天口服施用，STI571(200mg/天)，施用較長(zhǎng)一段時(shí)間(至少30天)。
劑量水平2進(jìn)行與劑量水平1下給出的同樣的治療，不同的是每天口服施用400mgSTI。
劑量水平3進(jìn)行與劑量水平1下給出的同樣的治療，不同的是每天口服施用600mg STI。
劑量水平4進(jìn)行與劑量水平1下給出的同樣的治療，不同的是ara-C的劑量現(xiàn)在是100％的MTD(大劑量和CI均如此)。
劑量水平5進(jìn)行與劑量水平1下給出的同樣的治療，不同的是STI571的劑量是400mg(口服施用)且ara-C的劑量現(xiàn)在是100％的MTD。
劑量水平6進(jìn)行與劑量水平1下給出的同樣的治療，不同的是STI571的劑量是600mg(口服施用)且ara-C的劑量現(xiàn)在是100％的MTD。
對(duì)于每個(gè)劑量水平，開(kāi)始時(shí)考察至少4名患者以確保每項(xiàng)研究結(jié)束時(shí)至少3名患者是可評(píng)價(jià)的。
在治療前和在72小時(shí)(或ara-C施用后24小時(shí))檢測(cè)骨髓抗擊物(參見(jiàn)下面)，并在24-28天檢查骨髓應(yīng)答和進(jìn)行MRD檢測(cè)。
如果評(píng)價(jià)未提供任何禁忌癥，則在約28天后在適宜水平上重復(fù)進(jìn)行治療。
在開(kāi)始施用負(fù)荷大劑量和連續(xù)輸注后4小時(shí)和停用ara-C后20小時(shí)和48小時(shí)采集用于ara-C穩(wěn)態(tài)濃度測(cè)定的血漿樣品。
對(duì)于成年患者，靜脈內(nèi)輸注時(shí)將ara-C的劑量減少至500mg/m2/天并在安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上逐步增加至750和1000mg/m2/天。繼續(xù)以上述劑量口服施用STI571。
方案變體b)對(duì)于用STI571/伊達(dá)比星/氟達(dá)拉濱/ara-C組合進(jìn)行的治療，以200、400或600mg/天的劑量每天口服施用STI571，在第“0”、“1”和“2”天，然后靜脈內(nèi)施用8mg/m2/天的大劑量伊達(dá)比星并如方案變體a)中那樣施用氟達(dá)拉濱。平行地，在第“0”天，在15分鐘中施用250mg/m2的ara-C的負(fù)荷劑量，然后以65mg/m2/h連續(xù)輸注ara-C72小時(shí)。繼續(xù)以上述劑量口服施用STI571。大體上可類似于方案變體b)逐步增加劑量。
常識(shí)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)在ALL或AML患者的下列任一種情況中認(rèn)為已發(fā)生完全應(yīng)答(CR)(a)患者具有有外周計(jì)數(shù)回收(ANC 1,000/mm3且血小板計(jì)數(shù)100,000/mm3)的M1骨髓(＜5％胚細(xì)胞)；或者(b)治療前患者具有無(wú)外周計(jì)數(shù)回收的M1骨髓。在下列任一種情況中認(rèn)為已發(fā)生部分應(yīng)答(PR)(a)患者具有有外周計(jì)數(shù)回收(ANC 1,000/mm3且血小板計(jì)數(shù)100,000/mm3)的M2骨髓；或者(b)治療前患者具有無(wú)外周計(jì)數(shù)回收的M1骨髓。將臨床毒性根據(jù)國(guó)家癌癥研究所的癌癥治療的一般毒性劃分量表劃分等級(jí)。這是一種I-IV等級(jí)的量表，其中IV被定義為威脅生命。各種毒性的具體限度取決于器官系統(tǒng)。
對(duì)于骨髓檢測(cè)，獲得兩組骨髓抽出物，一份在STI571治療開(kāi)始前獲得(對(duì)照)而第二份在治療后節(jié)三天獲得。應(yīng)該在第24至28天抽取第三份抽出物以用于評(píng)價(jià)CR、PR或無(wú)應(yīng)答(NR)。骨髓抽吸物應(yīng)在局部麻醉下從所治療的患者中獲得，置于涂有肝素的試管中并放在冰浴中。應(yīng)用此限制是因?yàn)榕呒?xì)胞在由患者獲得樣本后1-2小時(shí)內(nèi)被分離、提取和測(cè)試，不依賴于提取樣本的時(shí)間，目的是保持白血病細(xì)胞的完整的酶活性。用兩種濃度的ara-C，即200μM和1mM對(duì)治療前的樣本體外測(cè)試，并且用高氯酸提取細(xì)胞用于ara-CTP測(cè)定。
ara-C、氟達(dá)拉濱、伊達(dá)比星和STI571血藥濃度的測(cè)定遵循標(biāo)準(zhǔn)方法(參見(jiàn)，例如Avramis等，Clin.Carcer Res.4，45-52，1998；和Dinndorf等，J.Clin.Oncol.15(8)，2780-85，1997)。
權(quán)利要求
1.用于同時(shí)、分別或相繼使用的(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其藥用鹽，且(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑選自彼此獨(dú)立地為游離形式或可藥用鹽形式的嘌呤核苷類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其藥用鹽，且(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑選自彼此獨(dú)立地為游離形式或可藥用鹽形式的伊達(dá)比星、氟達(dá)拉濱和ara-C。
5.治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，包括向?dòng)物施用包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合，其中(a)和/或(b)中所包括的活性化合物彼此獨(dú)立地為游離形式或可藥用鹽形式，所施用的劑量是治療所述疾病的藥學(xué)有效劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中組分(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或它其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中組分(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其藥用鹽，且組分(b)是兩種或多種選自彼此獨(dú)立地為游離形式或可藥用鹽形式的嘌呤核苷類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中組分(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-或其藥用鹽，且組分(b)包括兩種或多種選自去甲柔紅霉素、氟達(dá)拉濱和ara-C的化合物，它們彼此獨(dú)立地以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的增殖性疾病是白血病。
10.藥物組合物，其包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合以及任選地至少一種可藥用載體，其用于在需要所述治療的溫血?jiǎng)游锾貏e是人中治療增殖性疾病或延緩其惡化。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中組分(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中組分(a)是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽，且組分(b)包括兩種或三種、優(yōu)選兩種選自嘌呤核苷類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑或其可藥用鹽的其它抗腫瘤劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中組分(a)是(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽，且組分(b)包括兩種或多種彼此獨(dú)立地為游離形式或可藥用鹽形式的選自伊達(dá)比星、氟達(dá)拉濱和ara-C的化合物。
14.一種市售成套包裝，其包含(a)c-abl激酶活性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的商業(yè)包裝，其中落入(a)和/或(b)項(xiàng)下的活性化合物是彼此獨(dú)立地為游離形式或以可藥用鹽的形式，作同時(shí)的、按時(shí)間順序交錯(cuò)的或(次優(yōu)選)分開(kāi)使用，以延緩惡化或治療增殖性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于同時(shí)、分別或相繼使用，尤其是用于治療增殖性疾病或延緩其惡化的(a)c－abl激酶活性的ATP－競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和(b)兩種或多種其它抗腫瘤劑的組合。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1713922SQ03804899
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者I·A·阿夫拉米斯, V·I·阿夫拉米斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 洛杉磯兒童醫(yī)院