米鉑的精制
[0043] 本實施例所用米鉑粗品采用日本專利JP11-315088的制備方法制備，純度 97. 18%(HPLC檢測），最大單雜 1.86%，總雜 3. 71 %。
[0044] 精制工藝：
[0045] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液60ml(DMF:正丁醇=2 : 1)，升溫至 145°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0046] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 10g，以25轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌30分鐘， 過濾，收集濾液；
[0047] 3)濾液在1. 5小時內(nèi)降溫至80 °C，在30分鐘內(nèi)滴加甲苯20ml，然后以15轉(zhuǎn)/分 鐘速度保溫攪拌1小時；
[0048] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至25 °C，析出晶體，養(yǎng)晶3小時；
[0049]5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在1小時內(nèi)降溫至5°C，再次養(yǎng)晶3小時，抽濾，洗滌，干燥，得固體 4. 40g，收率88 %，純度99. 97 % (HPLC檢測），最大單雜0. 05 %，總雜小于0. 05 %。
[0050] 實施例2 :米鉑的精制
[0051] 本實施例所用米鉑粗品國際專利W0 94/14470公開的制備方法制備，純度 95.89%(HPLC檢測），最大單雜 1.71%，總雜 3. 35 %。
[0052] 精制工藝：
[0053] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液60ml(DMF:正丁醇=3 : 1)，升溫至 140°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0054] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 05g，以20轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌40分鐘， 過濾，收集濾液；
[0055] 3)濾液在1小時內(nèi)降溫至90°C，在20分鐘內(nèi)滴加甲苯15ml，然后以10轉(zhuǎn)/分鐘 速度保溫攪拌2小時；
[0056] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至30 °C，析出晶體，養(yǎng)晶2小時；
[0057] 5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在2小時內(nèi)降溫至_5°C，再次養(yǎng)晶4小時，抽濾，洗滌，干燥，得固 體4. 30g，收率86 %，純度99. 96 % (HPLC檢測），最大單雜0. 07 %，總雜小于0. 07 %。
[0058] 實施例3:米鉑的精制
[0059] 本實施例所用米鉑粗品歐洲專利0193936A1公開的制備方法制備，純度96. 76% (HPLC檢測），最大單雜1. 58 %，總雜2. 96 %。
[0060] 精制工藝：
[0061] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液50ml(DMF:正丁醇=1 : 1)，升溫至 150°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0062] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 15g，以30轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌20分鐘， 過濾，收集濾液；
[0063]3)濾液在2小時內(nèi)降溫至70°C，在40分鐘內(nèi)滴加甲苯25ml，然后以20轉(zhuǎn)/分鐘 速度保溫攪拌〇. 5小時；
[0064]4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至20°C，析出晶體，養(yǎng)晶4小時；
[0065]5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在1. 5小時內(nèi)降溫至0°C，再次養(yǎng)晶2小時，抽濾，洗滌，干燥，得固 體4. 50g，收率90 %，純度99. 98 % (HPLC檢測），最大單雜0. 06 %，總雜小于0. 08 %。
[0066] 實施例4:米鉑的精制
[0067] 本實施例所用米鉑粗品采用中國專利201010185779. 0的制備方法制備，純度 93.61%(HPLC檢測），最大單雜 1.23%，總雜 2. 41 %。
[0068] 精制工藝：
[0069] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液75ml(DMF:正丁醇=1.5 : 1)，升溫 至135°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0070] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 05g，以25轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌25分鐘， 過濾，收集濾液；
[0071] 3)濾液在1. 5小時內(nèi)降溫至85°C，在25分鐘內(nèi)滴加甲苯15ml，然后以18轉(zhuǎn)/分 鐘速度保溫攪拌1. 5小時；
[0072] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至23 °C，析出晶體，養(yǎng)晶1小時；
[0073] 5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在2小時內(nèi)降溫至5°C，再次養(yǎng)晶1小時，抽濾，洗滌，干燥，得固體 4. 20g，收率84 %，純度99. 97 % (HPLC檢測），最大單雜0. 07 %，總雜小于0. 09 %。
[0074] 實施例5:米鉑的精制
[0075] 本實施例所用米鉑粗品購自山東鉑源藥業(yè)有限公司，純度89. 55% (HPLC檢測）， 最大單雜1. 09%，總雜2. 21%。
[0076] 精制工藝：
[0077] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液35ml(DMF:正丁醇=2.5 : 1)，升溫 至130°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0078] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 10g，以28轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌35分鐘， 過濾，收集濾液；
[0079]3)濾液在2小時內(nèi)降溫至75°C，在35分鐘內(nèi)滴加甲苯15ml，然后以13轉(zhuǎn)/分鐘 速度保溫攪拌2小時；
[0080] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至28 °C，析出晶體，養(yǎng)晶4小時；
[0081] 5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在1小時內(nèi)降溫至0°C，再次養(yǎng)晶1小時，抽濾，洗滌，干燥，得固體 4. 15g，收率83 %，純度99. 96 % (HPLC檢測），最大單雜0. 06 %，總雜小于0. 09 %。
[0082] 實施例6 :米鉑的精制
[0083] 本實施例所用米鉑粗品購自蕪湖諾威化學(xué)技術(shù)有限公司，純度95. 12% (HPLC檢 測），最大單雜0.97%，總雜1.89%。
[0084] 精制工藝：
[0085] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液45ml(DMF:正丁醇=2 : 1)，升溫至 155°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0086] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 15g，以22轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌30分鐘， 過濾，收集濾液；
[0087] 3)濾液在1. 5小時內(nèi)降溫至70°C，在30分鐘內(nèi)滴加甲苯15ml，然后以10轉(zhuǎn)/分 鐘速度保溫攪拌2小時；
[0088]4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至25°C，析出晶體，養(yǎng)晶4小時；
[0089]5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在1小時內(nèi)降溫至5°C，再次養(yǎng)晶4小時，抽濾，洗滌，干燥，得固體 4. 35g，收率87 %，純度99. 98 % (HPLC檢測），最大單雜0. 05 %，總雜小于0. 08 %。
[0090] 實施例7 :米鉑的精制
[0091] 本實施例所用米鉑粗品購自南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司，純度96. 23% (HPLC檢測），最大單雜1. 31%，總雜2. 35%。
[0092] 精制工藝：
[0093] 1)配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液70ml(DMF:正丁醇=2.5 : 1)，升溫 至160°C，加入米鉑粗品5. 00g，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；
[0094] 2)溶液澄清后，加入活性炭0. 15g，以25轉(zhuǎn)/分鐘的速度繼續(xù)保溫攪拌30分鐘， 過濾，收集濾液；
[0095]3)濾液在2小時內(nèi)降溫至90°C，在35分鐘內(nèi)滴加甲苯30ml，然后以20轉(zhuǎn)/分鐘 速度保溫攪拌1. 5小時；
[0096] 4)反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫至30 °C，析出晶體，養(yǎng)晶1小時；
[0097] 5)養(yǎng)晶結(jié)束后，在1. 5小時內(nèi)降溫至-5°C，再次養(yǎng)晶4小時，抽濾，洗滌，干燥，得 固體4. 25g，收率85 %，純度99. 99 % (HPLC檢測），最大單雜0. 07 %，總雜小于0. 08 %。
[0098] 實施例8-14所采用的米鉑粗品與實施例1相同，米鉑粗品與混合溶液的比例如實 施例所述，區(qū)別在于采用的溶劑配比不同，得到的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)結(jié)果和收率，如表1所示。 [0099]表1:不同溶劑配比精制米鉑
[0100]
[0101] 試驗例：穩(wěn)定性試驗
[0102] 取本發(fā)明實施例1-3所得產(chǎn)品，于6±2°C條件下放置，考察穩(wěn)定性，至長期12個 月，三批產(chǎn)品中雜質(zhì)A、C、D、E、F、S，S-異構(gòu)體及cis-異構(gòu)體均未檢出，有關(guān)物質(zhì)其他雜質(zhì) 中最大單雜與總雜未發(fā)生明顯變化。具體結(jié)果見表2:
[0103]
[0104] 表2中所列雜質(zhì)名稱及結(jié)構(gòu)式如下：
[0105]
【主權(quán)項】
1. 一種米鉑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟： 1) 配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液，升溫，加入米鉑粗品，保溫攪拌至完全溶 解，得米鉑粗品溶液； 2) 溶液澄清后，加入活性炭繼續(xù)保溫攪拌，過濾，收集濾液； 3) 濾液降溫，加入甲苯，保溫攪拌； 4) 反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫，析出晶體，養(yǎng)晶； 5) 養(yǎng)晶結(jié)束繼續(xù)緩慢降溫，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，干燥，得到米鉑精品。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1)所述的二甲基甲酰胺和正丁醇的混 合溶液中，二甲基甲酰胺與正丁醇的體積比為1~3 : 1。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1)所述的升溫是指將混合溶液升溫至 130 ~160。。。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1)所述的米鉑粗品與混合溶液的固液 比為lg:7~15ml。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟2)中加入活性炭的質(zhì)量為米鉑粗品的 1~3% ;保溫攪拌速度為20~30轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌時間為20~40分鐘。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟3)所述的甲苯與步驟1)中正丁醇的體 積比為0. 5~1. 5 : 1 ;所述的加入甲苯是指控制滴加速度，在20~40分鐘內(nèi)滴加完畢。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟3)所述的降溫是指控制時間在1~2 小時內(nèi)降溫至70~90°C ;保溫攪拌速度為10~20轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌時間為0. 5~2小時。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟4)所述的再次降溫所述的溫度為20~ 30°C，養(yǎng)晶時間為1~4小時。9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟5)所述的緩慢降溫是指控制時間在 1~2小時內(nèi)降溫至-5~5°C，養(yǎng)晶時間為1~4小時。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥物米鉑(Miriplatin)的制備方法：配制二甲基甲酰胺和正丁醇的混合溶液，升溫，加入米鉑粗品，保溫攪拌至完全溶解，得米鉑粗品溶液；溶液澄清后，加入活性炭繼續(xù)保溫攪拌，過濾，收集濾液；濾液降溫，加入甲苯，保溫攪拌；反應(yīng)結(jié)束后，再次降溫，析出晶體，養(yǎng)晶；養(yǎng)晶結(jié)束繼續(xù)緩慢降溫，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，干燥，得到米鉑精品。本發(fā)明提供的制備方法操作簡單，收率較高，米鉑純度達(dá)到99.9％以上，最大單雜控制在0.1％以下，總雜控制在0.2％以內(nèi)。
【IPC分類】C07F15/00
【公開號】CN105153238
【申請?zhí)枴緾N201510578745
【發(fā)明人】高峰, 李文婷, 彭紅梅
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月12日