專利名稱：一種米鉑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種米鉑的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景米鉑英文通用名為Miriplatin (代號(hào)為SM— 11355 )，化學(xué)名為順 [((1R，2R)-I,2-環(huán)己二胺一N，N')二 (十四烷酰氧基)]合鉑(II)及其水合物。米鉑 是由閂本住友制藥株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)的脂溶性的鉑類抗癌藥，被認(rèn)為對(duì)肝癌、惡 性淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等實(shí)體瘤有治療作用，其結(jié)構(gòu)式 如式(I):<formula>formula see original document page 3</formula>專利WO94/14470公開(kāi)了一系列脂溶性鉑絡(luò)合物的制備方法，其中米鉑的合 成方法為將(lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺與碘亞鉑酸鉀反應(yīng)制得順[((lR，2R)-l，2-環(huán)己二 胺一二碘]合鉑，懸浮在氯仿中與肉豆蔻酸銀[CH3(CH2;h2COOAg]反應(yīng)24h,經(jīng)過(guò) 濾、蒸餾、結(jié)晶等操作制得米鉑(化學(xué)反應(yīng)式如下式表示)。此方法由于順 [((1R，2R)-l，2-環(huán)己二胺—N,N')二碘]合鉑與肉豆蔻酸銀在氯仿中溶解性均極小， 兩化合物反應(yīng)速率極慢， 一般在24小時(shí)以上；另外該方法中使用了對(duì)人體有害 的溶劑氯仿。<formula>formula see original document page 3</formula>R本專利JP11 —315088和JP2004 — 83508公開(kāi)的米鉑的制備方法為將順 [((IR,2R)-l,2-環(huán)己二胺一二氯]合鉑與硝酸銀在水中反應(yīng)，過(guò)濾去除氯化銀沉淀 后制得順式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)溶液，加入氯仿和肉豆蔻酸， 加熱反應(yīng)2小時(shí)后取氯仿層，水層用氯仿提取后合并，加入低級(jí)烷醇和少量水加 熱溶解后冷卻結(jié)晶制得米鉑(化學(xué)反應(yīng)式如下式表示)。此方法使用氯仿和低級(jí) 垸醇等溶劑，對(duì)生產(chǎn)人員和環(huán)境勢(shì)必將會(huì)產(chǎn)生一定的影響。<formula>formula see original document page 4</formula>發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)上述不足之處，提供一種米鉑的制備方法，該制備方法 操作簡(jiǎn)便，不使用氯仿等毒性溶劑，所制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，成本低，該 制備方法易于工業(yè)化生產(chǎn)。一種米鉑的制備方法是采取以下方案實(shí)現(xiàn)的一種米鉑的制備方法，其特征在于以結(jié)構(gòu)式如式(II)順式-二硝酸 [(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺]合鉑(II)為起始原料，加入純化水，與化學(xué)通式為 CH3(CH2)12COOM (M-Na， K， NH4)的肉豆蔻酸鹽反應(yīng)0.5 8小時(shí)，冷卻至 室溫、過(guò)濾、干燥制得結(jié)構(gòu)式如式(I)的米鉑。反應(yīng)溫度為10 80°C;加入純 化水的重量是順式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(11)重量的5 50倍；順 式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-環(huán)己二銜合鉑(II)與肉豆蔻酸鹽的摩爾比為1: 2.0 <formula>formula see original document page 4</formula>所述的一種米鉑的制備方法中優(yōu)選反應(yīng)溫度為30 60°C，優(yōu)選加入純化水的重量是順式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(H)重量的15~30倍，順式 -二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(11)與肉豆蔻酸鹽的摩爾比優(yōu)選為1: 2.0 2.5。
肉豆蔻酸又稱十四烷酸，在水中不溶解，如直接使用肉豆蔻酸與順式-二硝 酸[(lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(n)反應(yīng)，需加入氯仿、二氯甲垸或1， 2 — 二氯 乙垸等溶劑來(lái)溶解肉豆蔻酸，這樣與順式-二硝酸[(IR,2R)-l，2-環(huán)己二胺合鈷(n) 反應(yīng)才能順利進(jìn)行。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)如果在與順式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺]合 鉑(n)反應(yīng)中不使用氯仿、二氯甲烷、1， 2—二氯乙烷等溶劑，而直接使用在水 中可以溶解的肉豆蔻酸鹽如肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻酸鉀或肉豆蔻酸銨鹽，反應(yīng)可以 順利進(jìn)行，所生成的米鉑直接從水中析出，可以直接通過(guò)過(guò)濾分離、干燥等簡(jiǎn)單 操作制得米鉑。
一種米鉑的制備方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物分離方便，無(wú)需提取、熱溶等繁瑣操作； 反應(yīng)過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，對(duì)操作人員身體和保護(hù)環(huán)境是相當(dāng)有益的。
一種米鉑的制備方法制得的米鉑質(zhì)量好，收率高，成本低，該方法易于工業(yè) 化生產(chǎn)。HPLC化學(xué)純度達(dá)99.0%以上，HPLC檢測(cè)光學(xué)純度均在99.9%以上。 所制得的米鉑經(jīng)元素分析，與理論值一致；NMR和質(zhì)譜均與結(jié)構(gòu)一致。
依照一種米鉑的制備方法所制備的米鉑制成的制劑，生產(chǎn)成本低，可以很大 程度上降低腫瘤患者的治療費(fèi)用，具有一定的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 順式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)的原料可參考專利EP567438或 EP617043等文獻(xiàn)由順[((lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺一二碘]合鉑或順[((lR,2R)-l，2-環(huán)己 二胺—二氯]合鉑與2倍摩爾量的硝酸銀在水中反應(yīng)，過(guò)濾得順式-二硝酸 [(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺]合鉑(II)溶液，經(jīng)減壓蒸餾、析晶、過(guò)濾、干燥制得順式-二硝酸[(1R，2R)-1 ，2-環(huán)己二胺]合鉑(II )。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一歩說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例 中的方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā) 明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1:
米鉑的制備向250ml反應(yīng)瓶中加入5.2g順式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(11) (0.012mol)和水100ml，攪拌，加熱至50'C，保溫至固體溶解澄清，加入肉豆 蔻酸鈉6.3g (0.025mol)， 50'C保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出的固體, 水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)8.3g，收率88.4%?；瘜W(xué)純度99.28%。 (HPLC條件用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；流 動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液[1.36g磷酸二氫鉀加入10ml四丁基氫氧化銨溶液(32%) 中，加水稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)pH值至6.0]-甲醇(70:30);流速為1.0ml/min; 檢測(cè)波長(zhǎng)為216nm。)光學(xué)純度100%。 (HPLC條件采用手性色譜柱(Daicel OD 柱,250mmx4.6mm，5(am),以正已烷(含0.1。/。的三氟乙酸) 一無(wú)水乙醇(含0.1% 的三氟乙酸)(95:5)為流動(dòng)相，流速為0.8ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為216nm。)元素分析Calcd(C34H68N204Pt.H20): C，52,22; H，9.02; N,3.58。 Found(C34H68N204Pt.H20): C，52.27; H,9.05; N,3.61。NMR和質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例2:順式-二硝酸(lR，2R)-l，2-環(huán)己二銜合鉑(II)的制備參考專利EP567438或EP617043等文獻(xiàn)所披露的方法 向lL反應(yīng)瓶中加入順[((lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺一二氯]合鉑25g (0.066mol) 和水500ml，攪拌，加入硝酸銀22.3g (0.13moi)，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，過(guò)濾去除 氯化銀固體，50'C減壓蒸餾去除大部分水(可用乙醇帶水)，冷卻至室溫，過(guò)濾 析出的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得白色目的物25.9g，收率90.6%。實(shí)施例3:米鉑的制備向500ml反應(yīng)瓶中加入2.5g順式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (5.8mmol)和水125ml,攪拌至固體溶解澄清，加入肉豆蔻酸鈉2.9g( U.6mmo1)， 室溫反應(yīng)7小時(shí)，過(guò)濾析出的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率77.2%?；瘜W(xué)純度99.27%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例4:米鉑的制備向500ml反應(yīng)瓶中加入9.1g順式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (a021mo1)和水270ml，攪拌，加熱至5(TC，保溫至固體溶解澄清，冷卻至 30°C,加入肉豆蔻酸鈉12.5g (0.05mol)， 3(TC保溫反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)濾析出的固 體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)13.8g,收率84%。化 學(xué)純度99.52%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例5:米鉑的制備向500ml反應(yīng)瓶中加入2.5g順式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (5.8mmo1)和水125ml，攪拌至固體溶解澄清，冷卻至l(TC，加入肉豆蔻酸鈉 3.6g (14.4mmo1)，室溫反應(yīng)8小時(shí)，過(guò)濾析出的固體，水洗滌濾餅，40'C真空 干燥得目的物(一水合物)3.1g，收率68.4%。化學(xué)純度99.33%，光學(xué)純度 100%。實(shí)施例6:米鉑的制備向100ml反應(yīng)瓶中加入2.5g順式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (5.8mmo1)和水12.5ml，加熱至8(TC，攪拌至固體溶解澄清，冷卻至60。C, 加入肉豆蔻酸鈉2.9g (11.6mmo1)， 60。C保溫反應(yīng)0.5小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾 析出的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.3g，收率72.8 %?；瘜W(xué)純度99.49%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例7:米鉑的制備向250ml反應(yīng)瓶中加入5.2g順式-二硝酸[(lR，2R)-I，2-環(huán)己二胺]合鉑(11)(0.012mol)和水100ml，攪拌，加熱至5(TC，保溫至固體溶解澄清，加入肉豆 蔻酸鈉9g (0.036mol), 50。C保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出的固體， 水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)8.1g，收率86.3%。化學(xué)純 度99.57%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例8:米鉑的制備向100ml反應(yīng)瓶中加入2.5g順式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (5.8mmo1)和水50ml，加熱至8(TC，攪拌至固體溶解澄清，冷卻至4(TC,加 入肉豆蔻酸鈉3.1g U2.5mmo1)， 40'C保溫反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出 的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.9g，收率86%。 化學(xué)純度99.63%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例9:米鉑的制備向100ml反應(yīng)瓶中加入2.5g順式-二硝酸[(lR，2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (5.8mmo1)和水50ml，加熱至80°C，攪拌至固體溶解澄清，冷卻至50°C，加 入肉豆蔻酸鉀3.3g U2.4mmo1)， 5(TC保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出 的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率77.2%。 化學(xué)純度99.71%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例10:米鉑的制備向250ml反應(yīng)瓶中加入5.2g順式-二硝酸[(lR，2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(11) (0.012mol)和水100ml，攪拌，加熱至50。C，保溫至固體溶解澄清，加入肉豆 蔻酸銨6.4g C0.026mo1), 50'C保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出的固體， 水洗滌濾餅，40'C真空干燥得目的物(一水合物)7.5g，收率79.9%?；瘜W(xué)純 度99.66%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例11:米鉑的制備-向IOL反應(yīng)瓶中加入180g順式-二硝酸[(lR,2R)-l,2-環(huán)己二胺]合鉑(n) (0.416mol)和水4500mi，攪拌，加熱至80'C，保溫至固體溶解澄清，冷卻至 50°C，加入肉豆蔻酸鉀243g (0.914mol)， 50。C保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫， 過(guò)濾析出的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)277g,收率 85.1%。化學(xué)純度99.54%，光學(xué)純度100%。實(shí)施例12:米鉑的制備向5L反應(yīng)瓶中加入50g順式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(H) (0.115mol)和水1500ml，攪拌，加熱至80。C，保溫至固體溶解澄清，冷卻至 50°C，加入肉豆蔻酸鈉69g (0.276mol)， 50'C保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò) 濾析出的固體，水洗滌濾餅，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)75.4g，收率 83.8%?；瘜W(xué)純度99.69%,光學(xué)純度100%。
權(quán)利要求
1、一種米鉑的制備方法，其特征在于以結(jié)構(gòu)式如式(II)順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)為起始原料，加入純化水，與化學(xué)通式為CH3(CH2)12COOM(M＝Na，K，NH4)的肉豆蔻酸鹽反應(yīng)0.5～8小時(shí)，冷卻至室溫、過(guò)濾、干燥制得結(jié)構(gòu)式如式(I)的米鉑；反應(yīng)溫度為10～80℃；加入純化水的重量是順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)重量的5～50倍；順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)與肉豆蔻酸鹽的摩爾比為1∶2.0～3.0；
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米鉑的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為30 6(TC。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米鉑的制備方法，其特征在于加入純化水的重量 是順式-二硝酸[(lR,2R)-l，2-環(huán)己二胺]合鉑(n)重量的15 30倍。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米鉑的制備方法，其特征在于順式-二硝酸 [(1R，2R)-1,2-環(huán)己二胺]合鉑(II)與肉豆蔻酸鹽的摩爾比為1: 2.0 2.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種米鉑的制備方法。所述方法是以順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)為起始原料，加入純化水，與化學(xué)通式為CH₃(CH₂)₁₂COOM(M＝Na，K，NH₄)的肉豆蔻酸鹽反應(yīng)0.5～8小時(shí)，冷卻至室溫、過(guò)濾、干燥制得米鉑。反應(yīng)溫度為10～80℃；加入純化水的重量是順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)重量的5～50倍；順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉑(II)與肉豆蔻酸鹽的摩爾比為1∶2.0～3.0。該方法不使用氯仿等毒性溶劑，操作簡(jiǎn)便，所制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，成本低，該方法易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F15/00GK101402655SQ200810195189
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者宗在偉, 王孝雯, 俊 趙, 陳衛(wèi)東, 佳 魏 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司