一種用于治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體地，涉及一種用于治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米諾膦酸（minodronicacid)化學名為[1-羥基_2_(咪唑并[1，2-a]P比 啶-3-基）_亞乙基]1，1_雙膦酸，該化合物為日本山之內(nèi)制藥株式會社與日本小野藥品工 業(yè)株式會社聯(lián)合研發(fā)的第三代含氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物。2009年1月由日本厚生省批準 上市，用于治療骨質(zhì)疏松以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥，該化合物抗骨吸 收活性高，分別為阿侖膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和腫瘤引起 的骨質(zhì)溶解作用，因此具有廣闊的市場前景。
[0003] 目前，醫(yī)藥化工研究人員對米諾膦酸及其制備方法進行了廣泛的研究。但是，在制 備米諾膦酸的方法中，廣泛存在反應條件苛刻、反應收率不高、純化困難等缺點。
[0004]EP0354806公開了一種米諾膦酸的制備工藝，然而該專利文獻并沒有披露關(guān)鍵中 間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的來源及其制備方法，并且通過該工藝制備米 諾膦酸條件要求高且收率不高。
[0005] 文獻（ChemPharmBull, 1998, 46 (11)，pl703)公開了一種米諾膦酸的制備方法， 工藝路線如下：
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[0007] 盡管上述路線可以成功制備米諾膦酸，但是，2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生 成2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多（如2_(咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基）乙酸，使得目標產(chǎn)物難以純化），并且2-氨基吡啶反應不完全，極難處理，會帶 入后續(xù)反應到終產(chǎn)物中，直接影響產(chǎn)品安全性。
[0008] 專利申請CN101531681A公開了一種高純度的米諾膦酸及其制備方法，該制備方 法采用以下工藝：
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[0010] 上述制備方法對反應條件要求及其嚴格，并且該方法仍然沒有克服2-氨基吡啶 與4-溴乙酰乙酸乙酯生成2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多， 并且2-氨基吡啶反應不完全，極難處理等缺陷。
[0011] 專利文獻CN102875602B公開了一種米諾膦酸水合物的制備方法，該方法現(xiàn)將酮 基保護，然后再與2-氨基吡啶發(fā)生親核取代反應，然后脫酮基保護后發(fā)生環(huán)合反應，然后 在經(jīng)過水解、雙磷酸化等步驟得到目標產(chǎn)物米諾膦酸。具體工藝路線如下：
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[0013] 上述方法反應條件溫和，并且解決了副產(chǎn)物多的問題，但是反應速度緩慢，收率不 高等問題。
[0014] 隨著人口老齡化的發(fā)展，骨質(zhì)疏松等相關(guān)疾病現(xiàn)象會更加凸顯，因此，鑒于米諾膦 酸的重要性，本領域亟需收率高、反應條件溫和、副產(chǎn)物少的制備米諾膦酸的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備米諾膦酸的方法中反應速度慢、收率低、 副產(chǎn)物多并且條件苛刻等缺陷，提供一種用于治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法。
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，將3, 4-二鹵代-丁酸酯直接與2-氨基吡啶可以 直接發(fā)生反應生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯，該方法副產(chǎn)物極少，并且收 率大幅提高。同時，發(fā)明人在研究中還意外的發(fā)現(xiàn)，通過將選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中 的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成的混合物作為反應促進劑，加 入到3, 4-二鹵代-丁酸酯直接與2-氨基吡啶的反應中，能夠大大促進反應的反應速度，促 進反應向2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯進行，減少副產(chǎn)物的生成，并且少量剩 余的少量原料及反應促進劑通過簡單洗滌就可除去，產(chǎn)品易于純化，特別適合大批量生產(chǎn)。
[0017] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法， 該方法包括以下步驟：
[0018] (1)將式（I)所示的化合物與2-氨基吡啶進行反應，得式（II)所示的化合物；
[0019] (2)將步驟（1)所得的式（II)所示的化合物經(jīng)水解后得到式（III)所示的化合 物；
[0020] (3)將步驟（2)所得的式（III)所示的化合物經(jīng)磷酸化得到米諾膦酸；
[0021]
[0022] 其中，X\X2可以獨立地為鹵素，R可以為C1-C4的烷基，進一步優(yōu)選情況下，X\X2 均為溴，R為甲基或乙基。
[0023] 在本發(fā)明提供的制備方法中，為了進一步提高反應的產(chǎn)率和效率，在步驟（1)中 還包括加入反應促進劑A，所述步驟（1)反應的過程為：將式（I)所示的化合物、2-氨基吡 啶和反應促進劑A加入水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑中在65-85°C下反應3-6小時；所述 反應促進劑A由選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中 的一種或多種組成。
[0024] 優(yōu)選情況下，所述步驟（1)反應的過程為：將式（I)所示的化合物和反應促進劑A 先加入水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑，攪拌15分鐘，然后再將2-氨基吡啶中加入到反應 混合物中在70-85°C下反應3-5小時。所述2-氨基吡啶的加入方法可以為直接加入或者先 溶解于少量1，4-二氧六環(huán)然后滴入進行反應。
[0025] 優(yōu)選情況下，所述反應促進劑A由硝酸鋅以及甘氨酸組成；所述反應促進劑A中硝 酸鋅和甘氨酸的重量比為2-5 :1，進一步優(yōu)選情況下，所述反應促進劑A中硝酸鋅和甘氨酸 的重量比為4-5 :1。
[0026] 在本發(fā)明中，盡管優(yōu)選情況下，所述反應促進劑A的用量為式（I)所示的化合物重 量的5-15% ;進一步優(yōu)選情況下，所述反應促進劑A的用量為式（I)所示的化合物重量的 8-10%〇
[0027] 優(yōu)選情況下，所述混合溶劑中水與1，4-二氧六環(huán)的體積比為1:2-5 ;進一步優(yōu)選 情況下，述混合溶劑中水與1，4-二氧六環(huán)的體積比為1:2-3。
[0028] 在本發(fā)明提供的方法的步驟（1)中，2-氨基吡啶和3, 4-二鹵代-丁酸酯的用量并 沒有特別的限定，可以根據(jù)各原料的實際情況決定，例如2-氨基吡啶與3, 4-二鹵代-丁酸 酯的摩爾用量比為1. 1-1. 5:1。
[0029] 本發(fā)明提供的方法，步驟（2)水解反應可以按照本領域常規(guī)方法進行，優(yōu)選情況 下，步驟（2)的水解反應的過程為：將式（II)所示的化合物與2-4倍摩爾當量的氫氧化鈉 在水中溫度40-60°C下攪拌反應1-2小時，然后用1MHC1調(diào)節(jié)溶液pH為4-5,過濾即得式 (III)所示的化合物。
[0030] 本發(fā)明提供的方法，步驟（3)磷酸化反應可以按照本領域常規(guī)方法進行，優(yōu)選情 況下，，步驟（3)的磷酸化反應的過程為：將式（III)所示的化合物與3倍摩爾當量的亞磷 酸和3倍摩爾當量的三氯氧磷在甲苯中85-95°C下反應3-4小時，將甲苯倒出，然后加入鹽 酸繼續(xù)反應1-2小時，減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶即得米諾膦酸。
[0031] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應都可以在本領域常規(guī)使用的容器中進行，例 如燒瓶、反應釜等，容器的大小可以根據(jù)實際需要選擇，所有反應優(yōu)選在攪拌下進行，反應 過程的監(jiān)測可以使用本領域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的方法制備的米諾膦酸可以根據(jù)本領域的現(xiàn)有技術(shù)結(jié)晶成不同晶型 的產(chǎn)品，并且可以根據(jù)需要作為有效成分做成各種劑型用于治療骨質(zhì)疏松疾病。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：1.采用3, 4-二鹵代-丁酸酯與2-氨基吡 啶采用直接環(huán)合生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯，為米諾膦酸的制備開發(fā)了 新的路徑；2.采用本發(fā)明的反應促進劑A直接促進了環(huán)合反應，反應速度大大提升，收率有 效提尚（單步最尚達到94%以上），副廣物少并且該步驟廣品易于分尚和純化，特別適合大 批量生產(chǎn)。
[0034] 就本發(fā)明制備方法所帶來的有益效果，雖然理論性需要進一步進行驗證，但發(fā)明 人推測過程中步驟（1)中所采用的反應促進劑與3, 4-二鹵代-丁酸酯形成了利于環(huán)合反 應的過渡中間體，加速了其與2-氨基吡啶向生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯 的方向反應，并且后續(xù)反應后反應促進劑還能與少量未反應的2-氨基吡啶形成發(fā)生作用， 使得殘余2-氨基吡啶易于除去，不會對后續(xù)反應以及最終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。
[0035] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后