一種米鉑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種米鉑的制備與純化方法。本發(fā)明所提供的制備方法為：在C1-C4烷基醇、氯代甲烷和水的混合溶劑中，二硝酸[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺]合鉑與十四酸鹽反應，得到米鉑。本發(fā)明提供的制備方法具有操作簡單、反應溫度低、時間短、成本低等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所提供的純化方法為：米鉑在氯代甲烷、C1-C4烷基醇和水的混合溶劑中進行重結(jié)晶；該純化方法操作簡便，可得到純度大于99.5%的米鉑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種米鉑的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物米鉬的制備與純化方法，屬于藥物化學【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 米鉬（]\^1^1&衍11)，化學名為（57?-4-2)-[(11?，210-1，2-環(huán)己二胺，州']雙 (十四烷酸-〇)合鉬，是由日本住友公司開發(fā)的一種新型脂溶性鉬類抗腫瘤藥物，其一水合 物于2009年在日本獲批準上市，臨床主要上用于肝癌的治療，其結(jié)構式如式I所示：

【權利要求】
1. 一種米鉬的制備方法，其特征是在c「c4烷基醇、鹵代甲烷和水的混合溶劑中，二硝 酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺]合鉬與十四酸鹽反應，得到米鉬。
2. 權利要求1所述的制備方法，其中十四酸鹽包括十四酸的鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，優(yōu)選 十四酸鈉。
3. 權利要求1或2所述的制備方法，其中烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇 中的一種或一種以上的混合溶劑，進一步優(yōu)選乙醇、正丁醇中的一種或兩種。
4. 權利要求1-3中任一權利要求所述的制備方法，其中鹵代甲烷包括一氯甲烷、二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳，優(yōu)選二氯甲烷。
5. 權利要求1-4中任一權利要求所述的制備方法，其中水、鹵代甲烷與(；-(；烷基醇 的體積比為1:(〇· 2?5): (0.1?1)，優(yōu)選1:(0. 2?1): (0.1?1)，進一步優(yōu)選1: (0.5?0.7): (0· 2?0· 5)。
6. 權利要求1-5中任一權利要求所述的制備方法，其中二硝酸[(1R，2R)-1，2-環(huán)己二 胺]合鉬與水的質(zhì)量比為1: (5?100)，優(yōu)選1: (5飛0)，進一步優(yōu)選1: (8?20)。
7. 權利要求1-6中任一權利要求所述的制備方法，其中十四酸鹽與二硝酸 [(1R，2R)-1,2-環(huán)己二胺]合鉬的摩爾比為（2. (Γ3. 0):1. 0,優(yōu)選（2. 2?2. 4): 1.0。
8. 權利要求1-7中任一權利要求所述的制備方法，其中反應溫度為20°C ~45°C，優(yōu)選 30°C ~45°C。
9. 一種權利要求1的制備方法，進一步包括米鉬的純化，其包括以下步驟： (1) 30°C?45°C下，米鉬溶解于鹵代甲烷、烷基醇和水的混合溶劑； (2) 視需要，趁熱過濾； (3) 濾液冷卻至_20°C?20°C，攪拌析晶； (4) 分離，晶體于30°C?50°C下真空干燥或鼓風干燥。
10. 權利要求9所述的制備方法，其中步驟（1)的(^-(；烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、 正丁醇中的一種或一種以上的混合溶劑，進一步優(yōu)選乙醇、正丁醇中的一種或兩種；步驟 ⑴的混合溶劑中，水、鹵代甲烷與C「C 4烷基醇的體積比為1:(1~900):(1~900);進一步優(yōu) 選1: (f 100) : (f200);更進一步優(yōu)選1: (f 40):(廣80);步驟（1)的米鉬與混合溶劑的質(zhì) 量體積比（g/ml)為1: (5?50)，優(yōu)選1: (8?20)，進一步優(yōu)選1: (15?18);步驟（3)的攪拌析 晶溫度優(yōu)選_5°C?5°C。
【文檔編號】C07F15/00GK104119387SQ201310142666
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權日:2013年4月24日
【發(fā)明者】孟慶義, 史祥飛, 趙銳, 周浩, 吳秀蘭, 張喜全 申請人:正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司