紫草寧羧酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【專利說(shuō)明】紫草寧羧酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類苯基噁二唑紫草寧羧酸酯類衍生物 的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。 二：【背景技術(shù)】
[0002] 紫草素是一類萘醌類化合物，是從紫草中提取的一種天然產(chǎn)物，具有廣譜的生物 活性，如抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、殺菌和抗病毒等作用。近年來(lái)研究表明，它作為先導(dǎo)物在 抑制腫瘤活性的功能分子研究方面有很大的潛力。
[0003] Singh 等發(fā)表的〈〈Shikonin modulates cell proliferation by inhibiting epidermal growth factor receptor signaling in human epidermoid carcinoma cells)) 發(fā)現(xiàn)紫草素以時(shí)間和劑量依賴性的方式抑制人表皮細(xì)胞增殖，降低EGFR、ERK1/2及酪氨酸 激酶的磷酸化水平，進(jìn)而影響細(xì)胞質(zhì)的MAPK信號(hào)通路，JNK的磷酸化水平增加。同時(shí)有研 究者發(fā)現(xiàn)紫草素以劑量和時(shí)間依賴性方式抑制人骨肉瘤細(xì)胞系生存，誘導(dǎo)R0S的產(chǎn)生，增 加ERK蛋白的磷酸化，降低Bcl-2的表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡。
[0004] Kumar，A.等，通過(guò)研究取代1，3,4-噁二唑衍生物抑制EAT細(xì)胞中HIF-1的轉(zhuǎn)導(dǎo) 而研究其抗增殖活性。結(jié)果顯示很好的抑制EAT的活性。以FACS分析以及降低ALP活性 的方法，取代1，3,4-噁二唑衍生物具有有效的抗增殖活性。此外，含噁二唑環(huán)衍生物由于 對(duì)核轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，使HIF-1的表達(dá)降低。
[0005] 紫草寧潛在的毒副作用以及溶解性差等缺點(diǎn)，使其很難作為臨床候選藥物。基于 上述紫草寧的缺點(diǎn)以及1，3,4_噁二唑衍生物都具有很強(qiáng)的抗增殖活性。本課題組對(duì)紫草 寧進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將先導(dǎo)化合物紫草寧與噁二唑環(huán)通過(guò)中間體橋聯(lián)結(jié)，以期獲得高效低毒 的紫草寧衍生物。 三：
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的苯基噁二唑紫草寧羧酸酯類衍生 物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的苯基噁二唑紫草寧羧酸酯類衍生物結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0008]
[0009]
四：【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖1表示紫草寧羧酸酯類衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞MCF-7的抑制活性
[0011] 圖2表示紫草寧羧酸酯類衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞A549的抑制活性
[0012] 圖3表示紫草寧羧酸酯類衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞HeLa的抑制活性 五：【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)例一：紫草寧羧酸酯類衍生物的制備
[0014] 冰浴條件下，于50mL圓底燒瓶中依次加入紫草寧、相應(yīng)羧酸、精制二氯甲烷和催 化劑，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，經(jīng)薄板層析分離得到相應(yīng)紫草寧羧酸酯類衍生物。
[0015] 相應(yīng)化合物的理化數(shù)據(jù)如下：
[0016] 化合物 1 NMR(300MHz，CDC13) S 12. 55(s，1H，-OH)，12. 38(s，1H，-OH)，7. 87(t， J = 8.2Hz，4H，Ar-H)，7.31(s，lH，Ar-H)，7.29(s，lH，Ar-H)，7. 16(s，lH，Ar-H)，5.98(d，J =1. 6Hz，1H，-CH = C)，5. 30 (s，1H，-CH)，3. 81 (s，2H，-CH2)，2. 42 (d，J = 2. 6Hz，3H，-CH3)， 2. 35 (t，J = 7. 5Hz，2H，-CH2)，1. 65 (d，J = 6. 1Hz，3H，-CH3)，1. 56 (s，3H，-CH3) ?
[0017] 化合物 2 NMR(300MHz，CDC13) S 12. 54(d，J = 7. 7Hz，1H，-OH)，12. 38(s， 1H，-OH)，7. 92(d，J = 7. 9Hz，2H，Ar-H)，7. 16(s，3H，Ar-H)，7. 07(s，1H，Ar-H)，6. 91(s，1H， Ar-H)，6. 12(s，1H，-CH = C)，5. 14-5. 07(m，1H，-CH)，4. 18(s，2H，-CH2)，2. 36(t，J = 7. 5Hz， 2H，-CH2)，1. 67 (s，3H，-CH3)，1. 57 (s，3H，-CH3) ?
[0018]化合物3 ,H NMR(300MHz，CDC13) S 12. 58(s，1H，-OH)，12. 40(s，1H，-OH)，8. 00(dd， J = 7. 9,1. 7Hz，2H，Ar-H)，7. 58-7. 46 (m，3H，Ar-H)，7. 18 (s，2H，Ar-H)，7. 10 (d，J = 0? 9Hz， 1H，Ar-H)，6. 14(dd，J = 6. 5,5. 2Hz，lH，-CH = C)，5. ll(t，J = 7. 3Hz，lH，-CH)，4. 20(s， 2H，-CH2)，2. 61 (ddd，J = 22. 2,14. 8, 7. 9Hz，2H，-CH2)，1. 68 (s，3H，-CH3)，1. 58 (s，3H，-CH3) ?
[0019] 化合物 4 NMR(300MHz，CDC13) S 12. 55(d，J = 2. 3Hz，1H，-OH)，12. 37(d，J =2. 4Hz，1H，-OH)，7. 89-7. 79 (m，2H，Ar-H)，7. 67-7. 58 (m，2H，Ar-H)，7. 16(s，2H，Ar-H)， 7. 06(d，J = 0? 9Hz，1H，Ar-H)，6. 18-6. 05(m，1H，-CH = C)，5. 09(t，J = 7. 3Hz，1H，-CH)， 4.15(d，J = 12.6Hz，2H，-CH2)，2. 74-2. 41 (m，2H，-CH2)，1.64 (d，J = 14.2Hz，3H，-CH3)， 1. 57(s，3H，-CH3).
[0020]化合物5 NMR(300MHz，CDC13)S12. 55(d，J=3. 3Hz，1H，-OH)，12. 39(s， 1H，-OH)，7. 92(dd，J = 11.6,6. lHz，6H，Ar-H)，7. 06(d，J = 9. 0Hz，lH，Ar-H)，6. 16 = 6. 06 (m，1H，-CH = C)，5. 09 (s，1H，-CH)，4. 26 (q，J = 7. 1Hz，2H，-CH2)，2. 7 卜2. 45 (m， 3H，-CH3)，2. 40-2. 26 (m，2H，-CH2)，1. 66 (s，3H，-CH3)，1. 56 (s，3H，-CH3) ?
[0021]化合物 6NMR(300MHz，CDC13)S12.56(s，1H，-OH)，12. 39(d，J=2. 3Hz， lH，-OH)，7.88(dd，J = 7.7,1.8Hz，lH，Ar-H)，7.73 (dd，J = 7.9,1.2Hz，lH，Ar-H)， 7. 48-7. 36(m，2H，Ar-H)，7. 17(s，2H，Ar-H)，7. 08(d，J = 0? 8Hz，1H，Ar-H)，6. 13(dd，J = 6. 5,5. 3Hz，1H，-CH = C)，5. 10(t，J = 7. 3Hz，1H，-CH)，4. 19(d，J = 0? 6Hz，2H，-CH2)， 2. 60(ddd，J = 22. 7,15. 0,8. 3Hz，2H，-CH2)，1. 68(s，3H，-CH3)，1. 57(s，3H，-CH3).
[0022]化合物7 NMR(300MHz，CDC13) S 12. 56(s，1H，-OH)，12. 38(s，1H，-OH)，7. 56(d， J = 1. 0Hz，1H，Ar-H)，7. 53 (s，1H，Ar-H)，7. 51-7. 48 (m，1H，Ar-H)，7. 44-7. 39 (m，1H，Ar-H)， 7. 37(d，J = 7. 8Hz，1H，Ar-H)，7. 16(s，2H，Ar-H)，6. 16-6. 06(m，1H，-CH = C)，5. 09(t，J = 7. 3Hz，1H，-CH)，4. 17(s，2H，-CH2)，3. 87(d，J = 2. 7Hz，3H，-CH3)，2. 74-2. 50(m，2H，-CH2)， 1. 67 (s，3H，-CH3)，1. 57 (s，3H，-CH3) ?
[0023] 化合物8 NMR(300MHz，CDC13) S 12. 56(s，1H，-OH)，12. 39(s，1H，-OH)， 7. 94(ddd，J = 7. 8,3. 9,1. 9Hz，1H，Ar-H)，7. 57-7. 34(m，4H，Ar-H)，7. 16(s，2H，Ar-H)， 6. 12(dd，J = 6. 6,5. 3Hz，1H，-CH = C)，5. 10(t，J = 7. 2Hz，1H，-CH)，4. 19(s，2H，-CH2)， 2. 73-2. 54 (m，2H，-CH2)，1. 67 (s，3H，-CH3)，1. 57 (s，3H，-CH3) ?
[0024] 化合物9 JH NMR(300MHz，CDC13)S12.