專利名稱：N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯，其中-條有取代的烷基鏈形成該N-取代基及其鹽的組成部分，涉及其制備方法，涉及含有這類化合物的組合物，及其在臨床治療γ-氨基丁酸神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能異常方面的用途。
背景技術(shù)：
近年來，關(guān)于γ-氨基丁酸(以下簡稱GABA)這種哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，已經(jīng)進行了大量藥理學(xué)研究。
GABA攝取的抑制導(dǎo)致這種抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)在突觸裂中的可得性提高，從而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治療諸如焦慮、疼痛和癲癇，以及肌肉和運動失調(diào)(例如，參閱P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
從突觸裂進入前突觸神經(jīng)末稍和膠質(zhì)細胞的GABA攝取的-種眾所周知和強力抑制劑，是諸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一種相當(dāng)極性的化合物，因而不能穿越血-腦屏障，3-哌啶羧酸本身不能發(fā)揮作為藥物的實際效用。
在美國專利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP236342和EP231996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的一些衍生物作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。在EP342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分別構(gòu)成其N-取代基組成部分的N-取代雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。此外，在WO9107389和WO9220658中，提出了N-取代氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。EP221572聲稱1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA攝取抑制劑。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氫煙酸(取名為SK&F100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-β-脯氨酸(取名為SK&F100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F100604J)是經(jīng)口活性的GABA攝取抑制劑。這些資料已綜合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及新型N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯，其通式(I)為 其中A是 其中R1是飽和或不飽和5元或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可任選地被1個或2個鹵素、直鏈或支鏈的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且該飽和或不飽和5元或6元碳環(huán)可任選地與一個苯環(huán)稠合；R2是氫、直鏈或支鏈C1-8烷基、直鏈或支鏈C2-8鏈烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基，所述苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氫或合在一起代表一個鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其條件是當(dāng)A是 時，R1和R2不得同時為任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或其藥物上可接受的鹽。
通式I的化合物可以作為幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體存在，所有異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。異構(gòu)體可借助于標(biāo)準(zhǔn)方法如色譜技術(shù)或適用鹽的分級結(jié)晶進行分離。
按照本發(fā)明的化合物可從任選地以藥物上可接受的酸加成鹽形式存在，或當(dāng)羧酸基團未被酯化時以藥物上可接受金屬鹽形式存在，或任選地被烷基化時以銨鹽形式存在。
這樣的鹽的實例包括無機酸和有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、酞酸鹽、富馬酸鹽、馬為酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽.或類似的藥物上可接受的無機酸或有機酸加成鹽，并包括列為本文參考文獻的Tournal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個較好實施方案中，R1定義中的C1-4烷基是甲基或乙基，在R2-取代基中，C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基及其異構(gòu)體，C1-4烷基是甲基或乙基，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基，X包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丙氧基，且n包括1或2，m包括2或3。
通式I化合物比無N-取代基的母體化合物(即哌啶甲酸和四氫煙酸)有更大的親油性，因而對大腦有更大的有效性。
業(yè)已證明，對從突觸裂攝取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，是因為它們引起GABA的能活性的選擇性增強。通式I化合物可以用來治療諸如疼痛、焦慮、嘧啶過多性運動障礙、癲癇和某些肌肉與運動失調(diào)。它們也可用作鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗抑郁藥。
通式I化合物是用如下方法制備的方法A
通式II的化合物，式中A、n和m的定義同上，且Y是一個適用離去基團如鹵素、對甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以與通式III的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，式中R3、R4和X的定義同上。這個烷基化反應(yīng)可以在一種溶劑如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀和一種催化劑如堿金屬碘化物的存在下，在可高達所用溶劑的回流溫度的溫度，進行諸如1～120小時。
方法B 其中A和n如以上所定義的通式IV化合物可以與其中R3、R4、m和X如以上所定義，且Z是一個適用離去基團如鹵素、對甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式V化合物反應(yīng)。這個烷基化反應(yīng)可以在一種適用溶劑如二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀或氫化鈉的存在下，在可高達所用溶劑的回流溫度的溫度下，進行諸如1～120小時。
通式II、III和IV的化合物可以容易地用技術(shù)熟練人員所熟悉的方法制備。通式V的化合物可以按照EP374801中描述的步驟制備。
在某些情況下，可能有必要用適用的保護基團來保護以上方法中使用的中間體，如通式III或V的化合物。例如，可以使該羧酸基團酯化。這樣的基團的引進和脫除詳見“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
藥理學(xué)方法本發(fā)明化合物的[3H]-GABA攝取的離體抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)評價的。
雄性Wistar晶系大鼠皮質(zhì)組織用一臺玻璃/PTFE勻化器，以10倍體積的0.32M蔗糖，用手徐徐勻化。用一種含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl緩沖劑(30℃ pH7.5)在30℃培養(yǎng)60分鐘。
表1列出了一些代表性化合物的GABA攝取抑制值。
表1[3H]-GABA攝取抑制值
<p>對于以上指示值，劑量將因所采用的通式I化合物、給藥方式和所希望的治療而異。然而，一般來說，能得到令人滿意的結(jié)果的劑量是約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物，方便地每天給藥1～5次，任選地以緩釋形式。通常，適用于經(jīng)口給藥的劑量形式包含與藥物載體或稀釋劑摻合的約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以藥物上可接受的酸加成鹽形式，或在可能的情況下以金屬鹽或低級烷基銨鹽形式給藥。
本發(fā)明也涉及含有通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，且通常這樣的組合物也含有藥物載體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的組合物可以用常用技術(shù)制備，并呈常用形式，例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液。
采用的藥物載體可以是常用固體載體或液體載體。固體載體的實例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實別是糖漿、花生油、橄欖油和水。
類似地，載體或稀釋劑可以包括任何一種技術(shù)上已知的延時材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，單獨或與蠟混合使用。
如果使用經(jīng)口給藥用的固體載體，則該制劑可制成片劑、以粉末或小丸形式放進硬膠囊膠中，也可以將其制成含片或糖錠形式。固體載體的用量差異很大，但通常將是約25mg～約1g。如果使用液體載體，則該制劑可制成糖漿、乳液、軟膠囊或無菌可注射液體如水或非水液體懸浮液或溶液劑等形式。
一般來說，本發(fā)明的化合物是配制成單元劑量形式的，每單元劑量包含50～200mg活性組分或同時含有藥物上可接受的載體。
按照本發(fā)明的化合物的劑量，當(dāng)以藥物形式對患者如人給藥時，是1～500mg/日，例如，每劑約100mg。
一種可通過常用壓片技術(shù)制備的典型片劑包含片芯活性化合物(游離化合物或其鹽) 100mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC大約9mg*Mywacett9-40T 大約0.9mg*?；瘑胃视王?，用作薄膜包衣增塑劑。
給藥途徑可以是能有效地將該活性化合物輸送到適當(dāng)或預(yù)期作用部位的任何一種途徑，例如經(jīng)口或非經(jīng)腸，如經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)鼻內(nèi)，較好是經(jīng)口途徑。
實例以下實例進一步說明通式I化合物的制備方法，然而不要將其理解為限制。
下文中，TLC是薄層色譜法，THF是四氫呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亞砜。這些化合物的結(jié)構(gòu)或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)證實，在此情況下，只要適當(dāng)，就列出標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子對應(yīng)的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔點，用℃表示。柱色譜法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技術(shù)(Art.9385)用Merck硅膠60進行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制備的化合物。
實例11-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氫化鈉(1.5g，37mmol，60％油懸浮液)分批加入到置于氮氣圍下的攪拌著的3-苯基-1-丙醇(5.0g，37mmol)的甲苯(25ml)溶液中。該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱回流45分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻，再加入另一部分氫化鈉(1.5g，37mmol，60％油懸液)，接著加入甲苯(25ml)。將該懸浮液加熱回流15分鐘后讓其冷卻。在保持溫度低于40℃的條件下分批加入1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(12.6g，37mmol，EP374801)。將反應(yīng)混合物攪拌3天，然后放置3周。將混合物倒入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。兩相分離后，有機相用5％檸檬酸溶液(3×100ml)萃取。合并的有機相用乙酸乙酯(100ml)萃取，棄去有機相。在水相中加入4N氫氧化鈉直到pH值達到8，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到3.2g油狀1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽乙酯。
將上面的酯(3.2g，10mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入12N氫氧化鈉(2.5ml)。該混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷(300ml)?；旌衔镉肗a2SO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)，得到的殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)兩次。殘留物用丙酮和乙酸乙酯結(jié)晶，接著用丙酮重結(jié)晶，得到1.1g固體標(biāo)題化合物。M.p.115-117℃.計算值C17H25NO3·HCl·1/2H2OC，60.6％；H，8.1％；N，4.2％實測值C，60.7％；H，8.1％N，3.9％。
實例2(R)-1-(2-(2-芐基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氫化鈉(2.1g，53mmol，60％油懸浮液)分批加入到置于氮氣圍下的攪拌著的2-芐基芐基醇(5.0g，25mmol)的無水THF(125ml)溶液中。將該混合物加熱回流1小時，然后在30分鐘內(nèi)讓其冷卻到室溫。加入氫溴酸(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(8.6g，25mmol，EP374801)，混合物在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物用THF(100ml)稀釋后過濾。真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的油狀殘留物用柱色譜法在硅膠(700g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提純，得到0.8g(R)-1-(2-(2-芐基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽乙酯油狀物。
將上面的酯(0.8g，2.1mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入2N氫氧化鈉(3.1ml)。該混合物在室溫下攪拌過夜。加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷。混合物經(jīng)真空濃縮后加入水和二氯甲烷將兩相分離，有機相用MgSO4干燥。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)，得到的泡沫狀殘留物與二氯甲烷一起再蒸發(fā)，得到0.65g無定形固體標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(brs，2H)；4.03(s，2H)；4.53(s，2H).計算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；實測值C，68.2％；H，7.5％；N，3.4％。
實例3(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將1.0M的氫化鋰鋁的THF(10ml，10mmol)溶液置于氮氣圍下，然后滴入1-苯基-2-萘甲酸(2.4g，10mmol，Synthesis 1983，105)的無水THF(10ml)溶液。滴加完畢后將混合物在室溫下攪拌30分鐘，再在回流下攪拌30分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻后，依次小心地加入水(0.4ml)、4N氫氧化鈉(0.4ml)和水(1.2ml)?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘后用二乙醚稀釋、然后過濾。真空蒸發(fā)脫除溶劑后將殘留物溶于甲苯中。用MgSO4干燥、再經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后得到2.3g粗(1-苯基)-2-萘基)甲醇。
將上面的醇(2.3g)溶于甲苯(10ml)中，加入亞硫酰溴(1.0ml)混合物在室溫下攪拌1小時，加熱回流10分鐘，最后在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用甲苯(75ml)稀釋，用10％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到粗(1-苯基-2-萘基)甲基溴。
將無水乙二醇(20ml)置于氮氣圍下的冰浴上，滴入2.5M正丁基鋰的己烷(6.0ml)溶液。滴加完畢后將混合物攪拌15分鐘，加入溶于環(huán)己烷(5ml)中的上述粗溴化物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后用水(50ml)稀釋，用二乙醚(100ml)萃取。有機相用水洗滌、干燥(MgSO4)、真空蒸發(fā)脫除溶劑。殘留物用柱色譜法在硅膠(100g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提純，得到2.3g2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙醇油狀物。
將三乙胺(2.9ml)加入到攪拌著的上述醇(2.3g，8.3mmol)的乙醚(50ml)溶液中。逐滴加入甲磺酰氯(0.96ml)的無水乙醚(10ml)溶液。滴加完畢后將混合物攪拌90分鐘，然后加入水(20ml)。將兩相分離，將有機相干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的粗甲磺?；锶苡诒?50ml)中。加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(3.8g，12.4mmol)和碳酸鉀(2.9g，21mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流4天。將冷卻后的混合物過濾，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物用柱色譜法在硅膠(150g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提純，得到3.0g(R)-1-(2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(3.0g，7.2mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(5.4ml)。該混合物在室溫下攪拌3小時。加入濃鹽酸(2.4ml)，接著加入二氯甲烷(300ml)。用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)，得到2.5g固體標(biāo)題化合物。M.p.153-155℃.計算值C25H27NO3·HClC，70.5％；H，6.6％；N，3.3％；實測值C，70.1％；H，6.7％；N，3.1％。
實例4(R)-1-(2-(2-苯基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-聯(lián)苯甲酸(5.0g，25mmol)分批加入到置于氮氣圍下的氫化鋰鋁(1.0g，25mmol)在無水THF(25ml)中的混合物中。添加完畢后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在回流下攪拌30分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻，依次小心加入水(1.0ml)、4N氫氧化鈉(1.0ml)和水(3.0ml)?；旌衔镉靡颐?50ml)稀釋，將兩相分離。有機相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)脫除溶劑，殘留物用甲苯共蒸發(fā)。在所得油狀殘留物中小心加入亞硫酰氯(5ml)，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下除去過量的亞硫酰氯，得到的殘留物溶于甲苯中。該有機溶液用10％碳酸氫鈉洗滌、干燥。經(jīng)真空脫除溶劑后得到4.0g粗2-聯(lián)苯基甲基氯。
將2.5M正丁基鋰的已烷(10ml)溶液滴加到置于氮氣圍下冰浴上的無水乙二醇(20ml)中。滴加完畢后將混合物攪拌30分鐘，加入上述的粗氯化物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用柱色譜法在硅膠(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提純，得到2.2g 2-(2-苯基芐氧基)乙醇油狀物。
將上述醇(2.2g，10mmol)的無水THF(20ml)溶液置于氮氣圍下的冰浴上，向其中滴入2.5M正丁基鋰的己烷(4.0ml，10mmol)溶液，滴加完畢后將混合物攪拌15分鐘。加入甲磺酰氯(1.1g，10mmol)，撤去冰浴，將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下蒸發(fā)，除去揮發(fā)物，加入丙酮(50ml)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(4.6g，15mmol)和碳酸鉀(3.5g，25mmol)。將該混合物加熱回流6天，冷卻后過濾。真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物用柱色譜法在硅膠(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提純，得到1.9g(R)-1-(2-(2-苯基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(1.9g，5.2mmol)溶解在乙醇(15ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(3.9ml)。該混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入濃鹽酸(2ml)，接著加入二氯甲烷(250ml)。將兩相分離，有機相用水(5ml)洗滌后用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)，然后用丙酮結(jié)晶，得到1.3g固體標(biāo)題化合物。M.p.148-149℃.計算值C21H25NO3·HClC，67.1％；H，7.0％；N，3.7％；實測值C，67.2％；H，7.0％；N，3.4％。
實例5E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將1，2-二苯基-1-丙烯(9.7g，50mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(8.9g，50mmol)、過氧化二苯甲酰(0.1g)和四氯甲烷(50ml)的混合物加熱回流21小時。將混合物冷過濾，真空蒸發(fā)脫除濾液中的溶劑，得到13.1g 3-溴-1，2-二苯基-1-丙烯，以E/Z異構(gòu)體混合物形式存在。
將乙二醇(40ml)置于惰性氣圍下，放在冰浴上冷卻，然后小心地加入2.5M正丁基鋰的己烷(23ml，58mmol)溶液。在室溫下攪拌20分鐘后，加入溶于少量環(huán)己烷的上述溴化物。在反應(yīng)混合物中通入氮氣除去其中的環(huán)己烷，然后繼續(xù)攪拌5小時。加入水(75ml)，混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有機相用水(25ml)洗滌、用Na2SO4干燥。在真空下蒸發(fā)脫除溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝7/3)上提純，得到6.2gZ-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇和2.7gE-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇。
在0℃向上述E-醇(2.5g，10mmol)的無水THF溶液中加入2.5M正丁基鋰的己烷(4.0ml，10mmol)溶液?；旌衔镌?℃攪拌10分鐘，加入4-甲基苯磺酰氯(1.9g，10mmol)，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。真空蒸發(fā)脫除溶劑后將殘留物溶于丙酮(25ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(2.4g，15mmol)和碳酸鉀(2.5g，18mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天，過濾，真空蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，殘留物溶于甲苯(30ml)中，所得溶液用1N鹽酸萃取。水相用乙酸乙酯(10ml)洗滌，用固體碳酸鉀將pH調(diào)至10，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑后得到1.0g粗酯。甲苯相用10％碳酸鉀中和，有機相用Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑后得到另外4.3g粗酯。合并的粗產(chǎn)物用柱色譜法在硅膠(150g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提純，得到1.45g E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(1.45g，3.7mmol)溶于絕對乙醇(15ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(1.9ml)。在室溫下攪拌4小時后，混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，冷卻至0℃后加入4N鹽酸(4ml)。混合物用Na2SO4干燥后進行真空蒸發(fā)，以除去溶劑。殘留物用丙酮共蒸發(fā)，懸浮于丙酮(10ml)中，收集沉淀物，將其在空氣中干燥，得到1.2g固體標(biāo)題化合物。M.p.214-215℃.計算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；實測值C，68.7％；H，7.3％；N，3.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.36(s，2H)；6.73(s，1H)。
實例6Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在0℃向在惰性氣圍下的Z-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇(6.0g，24mmol，按照實例5制備的)無水THF溶液中滴加2.5M正丁基鋰的己烷(10.0ml，24mmol)溶液?；旌衔镌?℃攪拌10分鐘，加入4-甲基苯磺酰氯(4.5g，24mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。真空蒸發(fā)脫除溶劑后將殘留物溶于丙酮(50ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(5.6g，35mmol)和碳酸鉀(5.9g，43mmol)。混合物在室溫下攪拌7天，過濾，真空蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘留物溶于甲苯(70ml)中，所得溶液用1N鹽酸(70ml)萃取。水相用乙酸乙酯(20ml)洗滌，用固體碳酸鉀將pH調(diào)至10，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑后得到3.2g粗酯。甲苯相用10％碳酸鉀中和，有機相用Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑后得到另外12.3g粗酯。合并的粗產(chǎn)物用柱色譜法在硅膠(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提純，得到5.7g Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(3.15g，8mmol)溶于絕對乙醇(25ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(4.0ml)。在室溫下攪拌4.5小時后，混合物用二氯甲烷(400ml)稀釋，冷卻至0℃后加入4N鹽酸(7.5ml)?；旌衔镉肗a2SO4干燥后進行真空蒸發(fā)，以除去溶劑。殘留物用丙酮共蒸發(fā)，懸浮于乙醚中，攪拌21天后得到一種無定形固體，將其與無水乙醚一起研制16小時后得到2.1g無定形固體標(biāo)題化合物。計算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；實測值C，68.1％；H，7.1％；N，3.6％。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.52(s，2H)；7.23(s，1H)。
實例7(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯胺(14.9g，100mmol)、氯乙酸酐(19.0g，111mmol)和水(100ml)的混合物在70℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物倒入到冰水(300ml)中，用濃鹽酸將水相的pH調(diào)至2。收集沉淀出的化合物，經(jīng)真空干燥后得到11.3g 2-氯-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
往乙二醇(12.4g，200mmol)的DMF(50ml)溶液中小心地加入叔丁醇鉀(16.8g，150mmol)，同時使溫度保持低于70℃。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后將上述乙酰胺(11.3g，50mmol)的DMF(5ml)溶液一次加入其中，混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物例入到冰水(400ml)中，然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后得到12.5g2-(2-羥基乙氧基)-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
將無水THF(20ml)滴加到氫化鋰鋁(2.8g，75mmol)在無水甲苯(16ml)中的懸浮液中。然后滴入上述羥乙基乙酰胺(12.5g，50mmol)的無水甲苯(5ml)溶液，同時使溫度保持低于75℃。滴加完畢后，將混合物在室溫下攪拌1小時。小心加入水(10ml)，當(dāng)放熱開始減退時，一次性加入碳酸鉀(10g)。將混合物攪拌15分鐘，然后過濾。濾餅用二氯甲烷(2×100ml)洗滌，分離濾液各相。有機相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到10.6g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙醇。
將上述醇(10.6g，45mmol)、三乙胺(7.3ml，53mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷卻到-10℃，滴入甲磺酰氯(3.3ml，42mmol)，同時使溫度保持低于-5℃。滴加完畢后，將混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用0.1N鹽酸(2×50ml)、水(50ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到13.4g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
將上面的甲磺酸酯(13.4g，43mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(10.0g，64mmol)、碳酸鋰(3.1g，43mmol)和乙酸異丙酯(100ml)的混合物在室溫下攪拌16小時，然后在回流下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物過濾，在真空下蒸發(fā)使溶劑從濾液中脫除。將殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，干燥(MgSO4)后用柱色譜法在硅膠(100g，正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)上提純，得到8.0g(R)-1-2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)-乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
向上述酯(8.0g，21mmol)的無水甲苯(30ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(4.6g，42mmol)的無水甲苯(10ml)溶液。小心地加入甲醇(1.7ml，42mmol)，讓所得混合物結(jié)晶，得到6.2g(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯二鹽酸鹽。
將上述酯的二鹽酸懸浮于水(20ml)中，用9N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至14。將混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻到室溫，用濃鹽酸將pH調(diào)至0。水相用正庚烷(50ml)洗滌，然后在真空下濃縮。殘留物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到1.2g泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(m，4H)。
實例8(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺(25.0g，133mmol)、濃鹽酸(25ml)和乙醇(50ml)的混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻到0℃，讓其結(jié)晶。收集沉淀物、經(jīng)真空干燥后得到20.0g氯化2-氯-4-氟苯基銨。
將上面的氯化銨(20.0g，11mmol)溶于水(250ml)中，用9N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至7.5，然后加入2-甲基丙酸酐。將混合物加熱回流45分鐘，然后置于冰浴上冷卻。收集沉淀出的產(chǎn)物，用乙醇/水(1∶1)重結(jié)晶，得到21.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺。
將上述丙酰胺(19.9g，92mmol)在THF(200ml)中的懸浮液置于冰浴上冷卻。加入1M甲硼烷的THF(100ml，100mmol)溶液，然后將混合物在室溫下攪拌16小時。小心地加入甲醇(50ml)，接著加入1N鹽酸(50ml)。在真空下將體積濃縮到50ml，加入水(200ml)，用2N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至10。混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有機相用4N鹽酸萃取。將兩相分離，用6N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至10，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有機相用水(50ml)洗滌、干燥(MgSO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到15.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)胺。
將上面的胺(15.0g，74mmol)和三乙胺(12.0g，119mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷卻到-10℃，然后小心地加入氯代乙酰氯(11.3g，113mmol)，同時使溫度保持低于10℃。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入到水(200ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有機相用4 N鹽酸(2×50ml)、水(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌、干燥(MgSO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到13.6g 2-氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)乙酰胺。
將叔丁醇鉀(11.6g，104mmol)和乙二醇(140ml)的混合物攪拌0.5小時，然后加入上面的酰胺(13.6g，52mmol)，混合物在90℃加熱2小時。加水(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機相用水(3×50ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。給真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到17.4g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)-2-(2-羥基乙氧基)乙酰胺。
將上述乙酰胺(17.2g，57mmol)的無水THF(150ml)溶液惰性氣圍下冷卻到-5℃，加入硼氫化鈉(1.63g，43mmol)，將所得混合物攪拌5分鐘。然后小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(8.1g，57mmol)，同時保持溫度低于0℃?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時，最后在50℃加熱1小時。在室溫下加入硼氫化鈉(1.63g，43mmol)，維持溫度低于30℃，小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(7.08ml，63mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加熱至50℃，保持30分鐘。加入甲醇(20ml)、水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，將兩相分離。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機相用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)，除去溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(150g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度9/1-1/1)上提純，得到10.0g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基乙醇。
將上述醇(9.7g，34mmol)，三乙胺(5.6ml，41mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷卻到-30℃，然后滴入甲磺酰氯(4.2g，37mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液，用時保持溫度低于-15℃。滴加完畢后，讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?50ml)。有機相用水(50ml)、0.2N鹽酸(2×25ml)、水(2×25ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后得到12.5g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
將上面的甲磺酸酯(12.5g，34mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(13.8g，45mmol)、碳酸鋰(10.0g，135mmol)和乙酸異丙酯(150ml)的混合物加熱回流4天。將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。合并的有機相用水(50ml)和飽和氯化銨(50ml)水溶液洗滌。經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后得到13.1g(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(13.1g，31mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入2N氫氧化鈉(50ml)，將混合物加熱回流1小時。冷卻到室溫后用濃鹽酸將pH調(diào)至0。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)洗滌，用1N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至2.5。混合物用二氯甲烷(100ml)萃取，在真空下將溶劑從有機相中蒸發(fā)出來。在殘留物中加入丙酮(50ml)和乙醚(50ml)，讓混合物結(jié)晶。得到5.8g標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(2H，dd)。
實例9(R)-1-(2-(2-(2-芐基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氫化鋰鋁的THF溶液(24ml，24mmol，1M)滴加到置于冰浴上的2-芐基苯乙酸(5.5g，24mmol，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5078)的THF(100ml)溶液中。滴加完畢后，將混合物在室溫下攪拌1小時。依次加入水(1ml)、4N氫氧化鈉(2ml)和水(4ml)。將混合物過濾，濾液用乙醚(250ml)稀釋。分離兩相，有機相用飽和氯化銨溶液(3×100ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)除去溶劑后得到4.8g粗2-(2-芐基苯基)乙醇油狀物。
將氫氧化鉀(2.6g，46mmol)加入到上面制備的醇(4.8g，23mmol)、2-溴乙基·四氫-2-吡喃基醚(9.6g，46mmol)和二甲亞砜(100ml)的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后在100℃加熱3小時。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后倒入到冰水(200ml)中，用乙醚(2×150ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到4.6g油狀殘留物。將此油狀物在硅膠(3×40cm)上進行柱色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(1/4)的混合液作洗脫液，得到1.3g 2-(2-(2-芐基苯基)乙氧基)乙醇油狀物。
將上面的醇(1.3g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，然后加入三乙胺(10ml)。在室溫下滴入甲磺酰氯(0.77g，6.7mmol)。滴加完畢后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(3×50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物溶于丙酮(100ml)中。在該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(2.8g，9.5mmol)和碳酸鉀(2.1 g，15.3mmol)，將該混合物加熱回流72小時。再加入另一部分(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(1.4g，4.8mmol)，并繼續(xù)加熱24小時。讓混合物冷卻，將其過濾。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物在硅膠(3×30cm)上進行柱色譜提純，用梯度的庚烷和乙酸乙酯(1/1-3/7)作洗脫液，得到0.9g(R)-1-(2-(2-(2-芐基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(0.8g，2mmol )溶于乙醇(10ml)中加入2N氫氧化鈉(2ml)。混合物在室溫下攪拌20小時，真空蒸發(fā)脫除乙醇。殘留物用水(5ml)稀釋，用乙醚洗滌。在堿性的水相中加入濃鹽酸直到顯強酸性反應(yīng)為止。所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有機萃取物用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的泡沫狀殘留物用丙酮結(jié)晶，得到0.52g固體標(biāo)題化合物。M.p.144-145℃.計算值C23H29NO3·HClC，68.4％；H，7.5％；N，3.5％；實測值C，68.1％；H，7.7％；N，3.1％。
實例10(R)-1-(2-(3-芐基芐氨基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氫化鋰鋁的THF溶液(80ml，80mmol，1M)滴入到3-芐基苯甲酸(15g，70mmol)在THF(100ml)中的懸浮液中，滴加完畢后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱回流40分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后依次加入水(3ml)、乙醚(100ml)、4N氫氧化鈉(6ml)和水(12ml)。將混合物攪拌30分鐘，過濾，真空蒸發(fā)脫除溶劑。將殘留物溶于甲苯(200ml)中，然后干燥(MgSO4)過夜。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到11.9g粗3-芐基芐基醇油狀物。
在上面的醇(11.9g，60mmol)的甲苯(50ml)溶液中滴加亞硫酰溴(16.2g，80mmol)滴加完畢后將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱回流15分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用甲苯(400ml)稀釋。所得混合物用5％碳酸氫鈉(2×150ml)、水(150ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到15.3g含有3-芐基芐基溴的油狀殘留物。將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(36ml)滴入到置于氮氣圍下冰浴上的無水乙二醇(120ml)中。滴加完畢后，將混合物攪拌30分鐘，-次性加入上面的芐基溴，接著加入環(huán)己烷(30ml)供沖洗用，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌72小時。加水(200ml)，所得混合物用乙醚(2×150ml)萃取。合并的有機萃取物用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物在硅膠(600ml)上進行柱色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(3/2)的混合物作洗脫液，得到8.0g 2-(3-芐基芐氧基)乙醇。
將上面的醇(5.0g，21mmol)溶于乙醚(100ml)中，加入三乙胺(7.3ml)。然后在室溫下滴入溶于乙醚(20ml)中的甲磺酰氯(3.5g，31mmol)。滴加完畢后讓反應(yīng)混合物過夜。加水(50ml)，將混合物攪拌10分鐘。將兩相分離，有機相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物溶于丙酮(150ml)中。在該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(9.5g，31mmol)和碳酸鉀(7.3g，53mmol)，然后將混合物加熱回流96小時。讓混合物冷卻，用丙酮(150ml)稀釋并過濾。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到的殘留物在硅膠(500ml)上進行柱色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物作洗脫液，得到4.3g(R)-1-(2-(3-芐基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(4.2g，11mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入2N氫氧化鈉(16.3ml)。混合物在室溫下攪拌16小時，真空蒸發(fā)脫除乙醇。殘留物用水(20ml)稀釋，加入濃鹽酸直至呈酸性反應(yīng)(pH2)。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機萃取物用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑得到泡沫狀殘留物，用丙酮將其結(jié)晶，得到2.7g固體標(biāo)題化合物。M.p.135-137℃.計算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；實測值C，68.0％；H，7.4％；N，3.3％ 。
實例11(R)-1-(2-(2-(聯(lián)苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-溴聯(lián)苯(20.0g，86mmol)的THF(85ml)溶液滴入到鎂(2.1g，86mmol)在THF(15ml)中的回流懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流18小時，再加入另一批2-溴聯(lián)苯(2.0g，8.6mmol)。反應(yīng)混合物回流2小時，在冰浴上冷卻到0℃。加入環(huán)氧乙烷(14.0g，0.32mol)。反應(yīng)混合物回流18小時，冷卻到0℃，在此溫度下滴加氯化銨飽和溶液(100ml)。反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)稀釋，加入濃鹽酸直到pH達到2。分離有機相，用MgSO4干燥，真空濃縮。將殘留物在硅膠(800ml)上進行柱色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(7∶3)作洗脫液，得到8.5g 2-(聯(lián)苯-2-基)乙醇油狀物。
將上面制備的醇(8.5g，43mmol)、2-溴乙基·四氫-2-吡喃基醚(17.9g，86mmol)和氫氧化鉀(9.6g，171mmol)在二甲亞砜(100ml)中的混合物在室溫下攪拌72小時。加入另一批2-溴乙基·四氫-2-吡喃醚(3.6g，17mmol)，混合物在室溫下攪拌48小時。加水(350ml)，混合物用乙醚(2×250ml)萃取。將有機相合并，用水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，并進行真空濃縮。殘留物在硅膠(400ml)上進行柱色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)作洗脫液，得到6.6g 2-(2-(聯(lián)苯-2-基)乙氧基)乙醇油狀物。
將甲磺酰氯(4.7g，41mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加到上面制備的醇(6.6g，27mmol)和三乙胺(6.9g，67mmol)在無水乙醚(80ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，用乙醚(50ml)稀釋。加水(100ml)，有機相用水(50ml)洗滌，然后用MgSO4干燥，并進行真空濃縮。將殘留物溶于丙酮(150ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(12.6g，41mmol)和碳酸鉀(9.4g，68mmol)。將反應(yīng)混合物回流6天，用丙酮(100ml)稀釋，過濾，并進行真空濃縮。殘留物在硅膠(500ml)上進行住色譜提純，用庚烷和乙酸乙酯(1∶3)作洗脫液，得到6.0g(R)-1-(2-(2-(聯(lián)苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(6.0g，16mmol溶于乙醇(30ml)中，加入2N氫氧化鈉(1.3ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后在真空下脫除乙醇。殘留物用濃鹽酸(6ml)調(diào)至pH2，然后用二氯甲烷(2×150ml)萃取。將有機相合并、干燥(MgSO4)，并進行真空濃縮。殘留物用丙酮(30ml)結(jié)晶，得到4.7g白色固體標(biāo)題化合物。M.p.122-124℃.計算值C22H27N1O3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；實測值C，67.9％H，7.3％；N，3.5％。
權(quán)利要求
1.下面通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中A是 其中R1是飽和或不飽和5元或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可任選地被1個或2個鹵素、直鏈或支鏈的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且該飽和或不飽和5元或6元碳環(huán)可任選地與一個苯環(huán)稠合；R2是氫、直鏈或支鏈C1-8烷基、直鏈或支鏈C2-8鏈烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基，所述苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氫或合在一起代表一個鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其條件是當(dāng)A是 時，R1和R2不得同時為任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-芐基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苯基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((2-(N-(2-甲基-1-丙基)N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(2-芐基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(3-芐基芐氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(聯(lián)苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；或這些化合物的藥物上可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)A-(CH2)n-O-(CH2)m-Y (II) 式II和式III中A、n、m、R3、R4和X的定義如上所述，Y是離去基團；或b)使式IV的化合物與式V的化合物反應(yīng)A-(CH2)n-OH (IV) 以上兩式中A、n、R3、R4、X和m的定義如上所述，Z是離去基團；或c)使式I的化合物水解 (其中A、R3、R4、n和m的定義如上所述，X是C1-4烷氧基)，得到式I的化合物，其中A、R3、R4、n和m的定義如上所述，X是羥基。
4.以按照權(quán)利要求1的化合物為活性成分同時含有藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
5.含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑、適用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其中每單元劑量含有0.5mg～1000mg按照權(quán)利要求1的化合物。
7.對需要治療的患者進行與GABA攝取有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對所述患者施用有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
8.對需要治療的患者進行與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對所述患者施用按照權(quán)利要求5的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的通式(I)氮雜環(huán)化合物，該化合物的制備方法，以及含有該化合物的藥物組合物。這類新型化合物可用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。所述通式中，A是(a)、(b)或(c)。
文檔編號C07D211/78GK1128989SQ94193058
公開日1996年8月14日 申請日期1994年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月23日
發(fā)明者J·劉, H·彼得森, K·E·安德遜, P·O·索倫森, B·F·龍?zhí)?申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司