2-羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)制品的制造原料有用的光學(xué)活性的2-羥 基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 光學(xué)活性的2-羥基羧酸為作為用于制造醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)制品的的試劑或原 料有用的化合物。例如，為PPARa的選擇性活化劑，可以成為作為高脂血癥、動脈硬 化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、炎癥、心臟病的預(yù)防和/或治療劑有用的下述式所示的 (R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基）-N-[3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基）丁 酸的重要的制造原料（專利文獻1)。在上述的化合物的制造中，作為合成中間體的2-羥基 丁酸及其衍生物的光學(xué)純度對最終生成物的光學(xué)純度直接產(chǎn)生大的影響，因此，作為醫(yī)藥 品原體，進一步要求光學(xué)純度高的物質(zhì)（專利文獻2~6)。
[0004] 這樣的光學(xué)活性的2-羥基丁酸衍生物作為試劑有市售（Aldrich公司），非常昂 貴。目前，作為光學(xué)活性2-羥基羧酸酯衍生物的制造方法，如下述反應(yīng)式所示，已知有：
[0005] 1)使用2-酮丁酸酯的利用面包酵母的不對稱還原的光學(xué)活性2-羥基丁酸酯的制 造方法（非專利文獻1);
[0006] 2)將L-蛋氨酸作為原材料的光學(xué)活性2-羥基丁酸酯的制造方法（非專利文獻2 和3);
[0007] 3)利用丙烯酸衍生物的不對稱還原的光學(xué)活性2-羥基羧酸酯衍生物的制造方法 (非專利文獻4);
[0008] 4)將醛體作為起始原料，經(jīng)由光學(xué)活性氰醇體的光學(xué)活性2-羥基羧酸衍生物的 制造方法（專利文獻7)等。
[0009]
[0010] 但是，在1)的方法中，就得到的2-羥基丁酸酯的光學(xué)純度（S構(gòu)型）和化學(xué)收率 而言，在使用游離面包酵母的情況下分別為75 %ee和42 %，在使用固定化面包酵母的情況 下分別為66%ee和42%，均不適于高光學(xué)純度的2-羥基丁酸酯的制造方法，難以說是工 業(yè)上可利用的制造方法。并且，存在2-酮丁酸酯化學(xué)上不穩(wěn)定、且為高價的問題。另外，在 本制造方法中，不能制造R構(gòu)型的光學(xué)活性2-羥基丁酸酯。
[0011] 在2)的方法中，能夠以廉價的L-蛋氨酸為起始原料制造目標(biāo)的光學(xué)活性2-羥基 丁酸酯，但存在目標(biāo)物的制造中需要3工序、且總收率低至32%、以及在反應(yīng)和后處理中需 要大量的溶劑等低效的問題。另外，由于本制造法包括形成不穩(wěn)定的重氮鹽的工序，因此， 反應(yīng)條件的控制困難，其結(jié)果，目標(biāo)物的收率和光學(xué)純度不穩(wěn)定，有時光學(xué)純度由于制造規(guī) 模顯著地降低。
[0012] 在3)的方法中，能夠?qū)?-酰氧基丙烯酸酯衍生物在不對稱催化劑的存在下不 對稱還原雙鍵、通過酸的水解以高的光學(xué)純度得到目標(biāo)化合物。但是，在成為出發(fā)基質(zhì)的 2-酰氧基丙烯酸酯衍生物的制造中必須經(jīng)過繁雜的操作，另外，也包括高價的不對稱配體 的制備和在高壓氫下進行還原反應(yīng)等，難以說是工業(yè)上有利的制造方法。
[0013] 4)的方法為對醛體進行不對稱氰醇化、接著通過水解經(jīng)過2工序制造2-羥基羧酸 衍生物的方法，但需要用于不對稱催化劑的不對稱配體的繁雜的制備。關(guān)于光學(xué)純度，存在 根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的取代基而目標(biāo)物的光學(xué)純度和化學(xué)收率容易變動等問題。
[0014]另一方面，也已知有使用番木鱉堿生成非對映異構(gòu)的鹽而將外消旋體的2-羥基 丁酸進行光學(xué)離析的方法（非專利文獻5)，但關(guān)于其光學(xué)純度沒有記載。另外，報導(dǎo)有使用 重組型大腸桿菌的2-羥基羧酸的速度論的光學(xué)離析（非專利文獻6)，難以說是工業(yè)上實用 的方法。
[0015] 另外，也報導(dǎo)有2-羥基己烷酸的無機鹽的光學(xué)純度（非專利文獻7)，但關(guān)于通過 無機鹽的生成而得到光學(xué)純度高的2-羥基羧酸或其衍生物尚不清楚。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0017] 專利文獻
[0018] 專利文獻1:國際公報第2005/23777號
[0019] 專利文獻2:國際公報第2006/90768號
[0020] 專利文獻3:國際公報第2006/93142號
[0021] 專利文獻4 :國際公報第2006/129649號
[0022] 專利文獻5 :國際公報第2007/13555號
[0023] 專利文獻6:國際公報第2007/23906號
[0024] 專利文獻7:日本特表2004-533490號公報
[0025] 非專利文獻
[0026]非專利文獻I:J.Org.Chem.，1988, 53, 2589-2593
[0027]非專利文獻 2 :J.Org.Chem.，1986, 51，1713-1719
[0028]非專利文獻 3 :Chirality, 1996, 51，225-233
[0029]非專利文獻 4 :J.Am.Chem.Soc.，1988, 120, 4315-4353
[0030] 非專利文獻5:日本化學(xué)雜志，1956, 77, 2, 284
[0031]非專利文獻 6 :Tetrahedron:Asymmetry, 2007, 18, 2394-2398
[0032]非專利文獻 7 :J.Chem.Soc.，1954, 177, 1460-1464

【發(fā)明內(nèi)容】

[0033] 發(fā)明所要解決的課題
[0034] 本發(fā)明的課題在于，提供一種作為醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)制品的制造原料有用的光學(xué) 活性的2-羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高法。
[0035] 用于解決課題的技術(shù)方案
[0036] 鑒于上述實情，本發(fā)明人深入探索了光學(xué)活性的2-羥基羧酸或其衍生物的光學(xué) 純度提高法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于光學(xué)活性的2-羥基羧酸，在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和 仲胺中的至少1種非光學(xué)活性的堿反應(yīng)后，進行重結(jié)晶，由此能夠提高光學(xué)活性的2-羥基 羧酸或其衍生物的光學(xué)純度，從而完成了本發(fā)明。這里，本說明書中"2-羥基羧酸的衍生物" 是指2-羥基羧酸的鹽或酯。
[0037] S卩，本發(fā)明涉及以下的發(fā)明。
[0038] (1) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學(xué)活性的堿反應(yīng)后，重結(jié)晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的工序。
[0039] (2) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學(xué)活性的堿反應(yīng)后，重結(jié)晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的第一工序；和
[0040] 使上述羥基羧酸的鹽與有機酸或無機酸反應(yīng)，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羥基羧酸的第二工序。
[0041] (3) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學(xué)活性的堿反應(yīng)后，重結(jié)晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的第一工序；
[0042] 使上述羥基羧酸的鹽與有機酸或無機酸反應(yīng)，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羥基羧酸的第二工序；和
[0043] 將上述第二工序中得到的羥基羧酸酯化的工序。
[0044] (4) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學(xué)純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學(xué)活性的堿反應(yīng)后，重結(jié)晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的工序；
[0045] 將上述羥基羧酸的鹽酯化的工序。
[0047](式中，R1表示C18烷基，R2表示堿金屬或仲胺。）
[0048] (5)如上述（1)~⑷中任一項所述的方法，進一步詳細(xì)而言，上述R1為乙基。
[0049] (6)如上述（1)~