專利名稱：用于治療癌癥和病毒感染如丙型肝炎的用作ToII樣受體調(diào)節(jié)劑的2-酰氨基-6-氨基-8-氧 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物、其制備方法、包含它們的組合物及其用途。更具體來說，本發(fā)明涉及嘌呤衍生物在治療各種病毒感染和免疫或炎性疾病中的用途，上述疾病包括與Toll樣受體(TLR)的調(diào)節(jié)，尤其是其激動(dòng)作用相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療感染性疾病如肝炎(例如HCV、HBV)、遺傳學(xué)相關(guān)的病毒感染、炎性疾病如哮喘和關(guān)節(jié)炎、和癌癥。

背景技術(shù)：
Toll-樣受體為主要的跨膜蛋白，其特征為細(xì)胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)尾區(qū)，該胞質(zhì)尾區(qū)含有稱為Toll/IL-1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域的保守區(qū)。它們主要在免疫細(xì)胞上(例如樹突細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)表達(dá)，其在先天免疫系統(tǒng)中具有重要作用。它們是一群模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor)，其結(jié)合至病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns)[其綜述見，例如，Ulevitch，R.J.，Nature ReviewsImmunology，4，512-520，2004和Akira，S.，Takeda，K.，和Kaisho，T.，Annual Rev.Immunol.，21，335-376，2003]。它們的名稱來源于在果蠅中發(fā)現(xiàn)的Drosophila melanogaster基因Toll的同源序列，Toll基因在保護(hù)果蠅不受霉菌感染中具有重要的作用[Hoffmann，J.A.，Nature，426，33-38，2003]。在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)鑒定了11個(gè)TLR，且在其它脊椎動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了其它的非哺乳動(dòng)物TLR。在所有TLR似乎在病原有機(jī)體上存在的特異性或一組特異性分子決定簇的識(shí)別過程中都以同型二聚體或異型二聚體發(fā)揮作用，上述分子決定簇包括細(xì)菌細(xì)胞表面脂多糖、脂蛋白、細(xì)菌鞭毛蛋白、來自細(xì)菌和病毒的DNA、以及病毒RNA。對(duì)TLR活化的細(xì)胞反應(yīng)涉及一種或多種轉(zhuǎn)錄因子的活化，引起細(xì)胞因子和共刺激分子如干擾素、TNF-α、白介素、MIP-1和MCP-1的產(chǎn)生和分泌，它們的作用是殺死和清除病原體的侵入。通過用小分子激動(dòng)劑活化TLR，應(yīng)該有可能誘導(dǎo)或刺激免疫細(xì)胞啟動(dòng)免疫反應(yīng)。
嘌呤衍生物公開在EP-A-0 882 727、EP-A-1 035 123、EP-A-1 043021、EP-A-1 386 923和WO 2004/029054中。WO 2004/087049和US2005/054590公開了TLR7的調(diào)節(jié)劑。
目前需要其他的TLR7受體活性的調(diào)節(jié)劑，尤其是激動(dòng)劑，且優(yōu)選激動(dòng)劑，它們與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比更有選擇性、作用更迅速、更有效、可被更好地吸收、更穩(wěn)定、對(duì)代謝更有耐受性、“食物效應(yīng)”較小、安全性較高或具有其他更為需要的特性(例如，就溶解度或吸濕性而言)。


發(fā)明內(nèi)容
目前已發(fā)現(xiàn)C2-酰氨基嘌呤衍生物是有效的免疫反應(yīng)修飾劑，其選擇性地通過TLR7受體的調(diào)節(jié)，尤其是激動(dòng)而發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物
其互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中 R1與R2每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基、苯基、萘基或雜環(huán)基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基；S(O)nR8；或雜環(huán)基；或R1與R2與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基與雜環(huán)基都任選地被選自氧代、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代； R3為C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基；其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基和雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代； R4和R5每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基；或R4與R5當(dāng)與同一氮原子相連時(shí)形成雜環(huán)基；其中所述烷基、環(huán)烷基與雜環(huán)基都任選地被選自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代； R6和R7都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；或或R6和R7當(dāng)結(jié)合至同一氮原子上時(shí)，形成雜環(huán)基； R8為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基和雜環(huán)基都任選性地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代； R9為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在；或 R9a為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在； R10和R11每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基、苯基、萘基或雜環(huán)基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基；或R10和R11與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代； R12和R13都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；或被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；或R12和R13當(dāng)結(jié)合至同一氮原子上時(shí)，形成雜環(huán)基； Y為直接的鍵或C1-4亞烷基； n為0、1或2； p為0、1或2； 條件是當(dāng)Y為亞甲基且R3為苯基時(shí)，則R1和R2不同時(shí)為甲基。
術(shù)語“烷基”是指含有特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基。
術(shù)語“烯基”是指如上述定義的烷基，由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成。
術(shù)語“炔基”是指如上述定義的烷基，由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有特定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。碳環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指(i)4至12員飽和或部分飽和的雜環(huán)基，其中一至三個(gè)碳原子被選自N、O和S的雜原子取代，其中該基團(tuán)為單環(huán)或多環(huán)(如雙環(huán)或三環(huán))，且任選地是融合的、橋接的或螺環(huán)的，和(ii)5至12員芳香族雜環(huán)基，其含有一至三個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該基團(tuán)為單環(huán)或多環(huán)(如雙環(huán)或三環(huán))，且任選地是融合的、橋接的或螺環(huán)的，如果是單環(huán)，則該基團(tuán)可任選地是苯并融合的。當(dāng)該雜環(huán)基含有一個(gè)或多個(gè)氮原子時(shí)，N-氧化物系包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
飽和或部分飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、噻唑烷、四氫呋喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、二噁烷、二氧雜環(huán)戊烯、二氮雜卓(diazepine)、二氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)庚烷、二偶氮二環(huán)庚烷、氮雜二環(huán)庚烯、氮雜二環(huán)辛烷、二偶氮二環(huán)辛烷、氧雜氮雜二環(huán)辛烷(oxaazabicyclooctane)、氮雜金剛烷(azaadamantane)、二氫異吲哚、八氫吡咯并吡嗪、八氫吡咯并吡咯、十氫吡咯并吡咯嗪、四氫異噁唑并吡啶、四氫異噁唑并吡啶、四氫咪唑并吡啶、四氫吡唑并吡啶。
芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，噻吩、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡啶、吡唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻二嗪、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、異吲哚、吡咯并吡嗪、異噁唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為H；C1-4烷基；C4-6環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基取代的C1-4烷基；被C1-4烷基取代的C4-6環(huán)烷基；S(O)nR8；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為H；C1-4烷基；C4-6環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基取代的C1-3烷基；被苯基取代的C1-2烷基；被雜環(huán)基取代的C1-4烷基；被C1-4烷基取代的C4-6環(huán)烷基；S(O)2R8；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為H；C1-4烷基；C4-6環(huán)烷基；被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；被雜環(huán)基取代的C1-4烷基；被C1-3烷基取代的C4-6環(huán)烷基；S(O)2R8；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；和其中在每種情況下，所述雜環(huán)基選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、異噁唑和噻唑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為H；C1-4烷基；被OR4或C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為H、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基丙基、環(huán)丙基甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；SO2R8；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基；其中在每種情況下，所述烷基和環(huán)烷基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。還是在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為被苯基取代的C1烷基。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為SO2R8。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的雜環(huán)基。還是在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的雜環(huán)基，且其中所述雜環(huán)基選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、異噁唑和噻唑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H，或任選地被OR4取代的C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為H或C1-4烷基。還是在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1與R2與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1與R2與其所連接的氮原子一同形成任選地被氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4取代的雜環(huán)基。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1與R2與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代，且其中所述雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氮雜卓(diazepine)、噻唑烷、二偶氮二環(huán)辛烷、二偶氮二環(huán)庚烷、八氫吡咯并吡咯、十氫吡咯并吡咯嗪、八氫吡咯并吡嗪、和四氫異噁唑并吡啶。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1與R2與其所連接的氮原子一同形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)，所述的環(huán)任選地被C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為C1-4烷基或苯基；其中所述烷基和苯基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的苯基。還是在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的C1-4烷基。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為任選地被OR4取代的C1-3烷基。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為甲氧基甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為H；C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基和環(huán)烷基都任選地被選自O(shè)R6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4為H；C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基任選地被選自O(shè)R6的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4為H或C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4為H或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為H或C1-4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4與R5當(dāng)與同一氮原子相連時(shí)形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4與R5當(dāng)與同一氮原子相連時(shí)形成吡咯烷或吡唑；其中所述吡咯烷或吡唑任選地被選自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H或C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R6為H或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為H或C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8為C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；或苯基；其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基都任選性地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8為C1-4烷基；C4-6環(huán)烷基；或苯基；其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基都任選性地被選自鹵素、苯基或R4的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R9為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在，得到式(IA)的化合物
或其的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中 R1、R2、R3和Y如上面對(duì)式(I)化合物的定義，包括其所有的實(shí)施方案、具體實(shí)施方案的組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R9a為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在，得到式(IB)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其多晶型物；其中R1、R2、R3和Y如上面對(duì)式(I)化合物的定義，包括其所有的實(shí)施方案、具體實(shí)施方案的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9a為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10為C1-6烷基；被苯基取代的C1-3烷基；苯基；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R10為C1-4烷基；被苯基取代的C1烷基；苯基；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、R12和OR12的1-2個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11為H或C1-4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11與其所連接的氮原子一同形成吡咯烷、哌啶或嗎啉；其中所述吡咯烷、哌啶或嗎啉任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R12為H或C1-4烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R12為H或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R13為H或C1-4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為C1-4亞烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Y為亞甲基。
要理解的是，本發(fā)明涵蓋與式(I)化合物的定義一致的如上所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的所有組合。
本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物及其互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或多晶型物。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式(I)化合物及其互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體，尤其是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或多晶型物。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類包括其酸加成鹽或堿鹽。
合適的酸加成鹽由可形成無毒性鹽類的酸類形成。實(shí)例包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸/磷酸一氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和xinofoate。
合適的堿鹽由可形成無毒性鹽類的堿類形成。實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽(benzathine)、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽(meglumine)、乙醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。
也可形成酸類和堿類的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
對(duì)于合適的鹽類的綜述，見Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)，該書籍引入本文中作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以連續(xù)的固態(tài)存在，其范圍從完全無定形至完結(jié)晶。術(shù)語“無定形”是指材料在分子水平上缺乏長(zhǎng)程有序的狀態(tài)，并根據(jù)溫度不同而顯示固體或液體的物理特性。一般這些材料不顯示特征性的X-線衍射圖型，盡管顯示固體的特性，但更常描述為液體。在加熱后發(fā)生固體向液體特性的改變的特征是狀態(tài)的改變，一般是二級(jí)的(second order)(‘玻璃化轉(zhuǎn)變’)。術(shù)語“結(jié)晶”是指材料在分子水平上具有規(guī)則的有序內(nèi)部結(jié)構(gòu)的固態(tài)，其顯示特征性的帶有確定峰態(tài)的X-線衍射圖型。當(dāng)被充分地加熱時(shí)，這些材料也會(huì)顯示液體的特性，但從固體至液體的變化的特征是相變，一般是一級(jí)的(‘熔點(diǎn)’)。
本發(fā)明的化合物也可以非溶劑化和溶劑化形式存在。在此所使用的術(shù)語“溶劑化物”是形容包括本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子配合物。當(dāng)所述的溶劑是水時(shí)采用術(shù)語“水合物”。
目前對(duì)有機(jī)水合物的公認(rèn)分類系統(tǒng)是定義分離位點(diǎn)、通道或金屬配位水合物-見K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain主編。Marcel Dekker，1995)，該書籍引入本文中作為參考文獻(xiàn)。分離位點(diǎn)水合物中通過插入有機(jī)分子使水分子分離，相互不直接接觸。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子存在于晶格通道中，在此其緊靠其他的水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵合。
當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)，配位體具有明確的不依賴于濕度的化學(xué)計(jì)量。但當(dāng)在通道溶劑化物和吸濕化合物中溶劑或水的結(jié)合很弱時(shí)，水/溶劑的含量將取決于濕度和干燥條件。在這樣的情況下，非化學(xué)計(jì)量將是定量。
本發(fā)明的化合物也可以多組分復(fù)合物(除鹽類和溶劑化物以外)存在，其中藥物和至少一種其他的組分以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的用量存在。這種類型的配合物包括晶籠化合物(藥物-主體包合配合物(drug-host inclusion complexes))和共晶體(co-crystal)。后者一般定義為中性分子成分的結(jié)晶復(fù)合物，其通過非共價(jià)作用鍵合在一起，但也可以是中性分子和鹽的復(fù)合物?？赏ㄟ^熔融結(jié)晶、從溶劑中再結(jié)晶、或通過物理性地將各個(gè)組分研磨在一起來制備共晶體-見O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896，(2004)，該文引入本文中作為參考文獻(xiàn)。對(duì)于多組分復(fù)合物的綜述見，Haleblian的J PharmSci，64(8)，1269-1288，(August 1975)，該文引入本文作為參考文獻(xiàn)。
當(dāng)處于合適條件下時(shí)，本發(fā)明的化合物也可以介晶態(tài)存在(中間相或液晶)。介晶態(tài)是真正的晶態(tài)和真正的液態(tài)之間的中間態(tài)(或是熔體或是溶液)。由溫度改變引起的介晶現(xiàn)象出現(xiàn)被稱為‘熱致的’介晶性，加入第二種成分如水或另一種溶劑引起的介晶現(xiàn)象被稱為‘溶致的’介晶性。有形成溶致中間相的趨勢(shì)的化合物稱為‘兩性分子’，其由具有離子(如-COO-Na+、-COC-K+或-SO3-Na+)或非離子(如-N-N+(CH3)3)的極性頭基的分子組成。更多資料參見N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，4th Edition(Edward Arnold1970)，該文引入本文中作為參考文獻(xiàn)。
如上所述的式I化合物的所謂‘前體藥物’也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此其本身具有很小或沒有藥理學(xué)活性的式I化合物的某些衍生物當(dāng)給藥于體內(nèi)或機(jī)體上時(shí)，能通過例如水解裂解作用轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兴杌钚缘氖絀化合物。這些衍生物稱為‘前體藥物’。前體藥物應(yīng)用的進(jìn)一步資料可見Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers inDrug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche主編，AmericanPharmaceutical Association)，兩者均引入本文作為參考文獻(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物，例如可通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的某些部分作為‘前體-部分’替代式(I)化合物中存在的合適官能團(tuán)來產(chǎn)生，例如，如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的一些實(shí)例包括 (i)其中式I化合物含有甲酸官能團(tuán)(-COOH)，其酯的化合物，例如其中式(I)化合物的甲酸官能團(tuán)的氫被(C1-C8)烷基替代的化合物；和 (ii)其中式I化合物含有伯氨基或仲氨基官能團(tuán)、其酰胺的化合物，例如根據(jù)具體情況，其中式I化合物氨基官能團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)氫被(C1-C10)烷?；娲幕衔铩?br> 根據(jù)上述實(shí)例的替代基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例和其他類型前體藥物的實(shí)例可見前面提到的參考文獻(xiàn)。而且式I的某些化合物本身可作為式I的其他化合物的前體藥物。
具體來說，本發(fā)明的式(I)化合物(其中R9如本文所定義且不是H，和R9a不存在)(即，式(IA)化合物)可經(jīng)代謝作用或溶劑分解作用轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在)。另外，本發(fā)明的式(I)化合物(其中R9不存在，和R9a如本文所定義且不是H)(即，式(IB)化合物)可經(jīng)代謝作用或溶劑分解作用轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的式(I)化合物(其中R9不存在，和R9a是H)。
式I化合物的代謝物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即，在藥物給藥后在體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝物的一些實(shí)例包括 (i)其中式I化合物含有甲基的化合物，其羥甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)； (ii)其中式I化合物含有烷氧基的化合物，其羥基衍生物(-OR-＞-OH)； (iii)其中式I化合物含有叔氨基的化合物，其仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)； (iv)其中式I化合物含有仲氨基的化合物，其伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)； (v)其中式I化合物含有苯基部分的化合物，其苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和 (vi)其中式I化合物含有酰胺基團(tuán)的化合物，其甲酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式I化合物可作為兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體存在。當(dāng)式I化合物含有烯基或亞烯基(alkenylene)時(shí)，有可能是幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體經(jīng)低能障可互變時(shí)，可發(fā)生互變異構(gòu)的異構(gòu)現(xiàn)象(‘互變異構(gòu)(tautomerism)’)。在含有例如亞氨基、酮基或肟基的式I化合物中可采取質(zhì)子互變異構(gòu)的形式，或在含有芳香族部分的化合物中可采取所謂的價(jià)鍵互變異構(gòu)形式。由此得出結(jié)論單一化合物可顯示一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。
具體來說，式(IA)化合物(其中R9是H)是式(IB)化合物(其中R9a是H)的互變異構(gòu)體
式I化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式和其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物(如上所述定義)，包括顯示一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物，以及其一種或多種形式的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括其中平衡離子是光學(xué)活性的(例如d-乳酸鹽或l-賴氨酸)或外消旋(dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸)的酸加成鹽類或堿鹽類。
順式/反式異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員所公知的常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜法和分步結(jié)晶。
制備/分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體手性合成或使用例如，手性高壓液相色譜(HPLC)拆分外消旋化合物(或鹽或衍生物的外消旋化合物)。
本發(fā)明包括所有的藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于本來占優(yōu)勢(shì)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。
式(I)的代表化合物包括實(shí)施例1、2、4、5、6、33、132、142、222、226、227、229、244、250；及其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物。
在一般的方法和合成路線示意圖中，縮寫的含義如下AcOH為醋酸；DCM為二氯甲烷；THF為四氫呋喃；DEAD為二乙基偶氮二甲酸鹽；DIAD為二異丙基偶氮二甲酸鹽；WSCDI為鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；DCC為N，N’-二氯己基碳二亞胺；HOAT為1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；HOBt為1-羥基苯并三唑水合物；HBTU為O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽；PyBrOP為溴-三吡咯烷基-磷代六氟磷酸鹽；BOP為苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷代六氟磷酸鹽；CDI為1，1’-羰基二咪唑；T3P為胸腺嘧啶-3’-磷酸鹽。

具體實(shí)施例方式 式(I)化合物可通過用于制備類似化合物的任意方法來制備。
式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在或R9a是H，和R9不存在)可如路線示意

圖1中所繪進(jìn)行制備，其中R1-R3和Y如上面所定義，不同之處在于當(dāng)R3是苯基、萘基或雜環(huán)基時(shí)，Y不是單鍵。
路線示意圖1
上述中間化合物氯嘌呤(VI)[步驟a)-e)]根據(jù)BioOrg.Med.Chem.Letts.，2003，11，5501-5508(該文引入本文作為參考文獻(xiàn))中所述的路線進(jìn)行了改良。
a)市售的二氯嘌吟(II)可用帶有合適的離去基團(tuán)(例如，鹵素或磺酸酯基)的烷基進(jìn)行烷基化，一般會(huì)得到N7和N9烷基化嘌呤(IIIa)和(IIIb)的混合物。它們可通過再結(jié)晶法，從合適的溶劑如乙醇或甲醇中分離出來，或是通過硅膠色譜法分離出來?？蛇x的是，(II)和伯醇或仲醇在合適的偶氮甲酸鹽(DEAD或DIAD)和烷基或芳基膦(如PPh3或PBu3)的存在下，在適當(dāng)溶劑(例如THF)中使用Tetrahedron，2000，56，7099-7108和Tetrahedron，2002，58，9889-9895所述的方法進(jìn)行(兩篇文章在此都引入作為參考文獻(xiàn))發(fā)生反應(yīng)，主要產(chǎn)生N9嘌吟(IIIa)。
b)-c)用氨氣在合適的溶劑如水或乙醇中處理(IIIa)，在加壓不銹鋼反應(yīng)容器中，可得到氨基嘌呤(IV)，其可用合適的鹵素源，一般是Br2，在合適的溶劑如AcOH、四氯化碳或DCM中進(jìn)行鹵化，得到8-溴化嘌吟(V)。
d)然后溴化嘌呤(V)可在酸性或堿性條件下，一般用鹽酸，在合適的溶劑如丁醇中水解，得到8-氧代嘌呤(VI)。
e)然后8-氧代嘌呤(VI)可在CO氣氛下，一般為50-200psi(345-1370kPa)，在合適的溶劑，例如醇ZOH如乙醇，在合適的鈀催化劑如PdCl2、Pd(PPh3)4或Pd(dPPf)2Cl2，和堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行羰基化，得到嘌呤酯(VII)。
f)酯(VII)用作為合成酰胺(I)的起始物質(zhì)，通過用合適的胺HNR1R2，或是單獨(dú)或在合適的溶劑如低級(jí)醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)，任選地在加壓反應(yīng)容器中進(jìn)行加熱。減壓蒸發(fā)過量的胺和/或溶劑得到酰胺(I)，其可任選地通過從合適的溶劑中再結(jié)晶或通過色譜純化而進(jìn)一步純化。在此步驟中使用的胺可以是市售的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。
路線示意圖2
g)市售的2，6-二氨基-8-嘌呤醇(VII)在各種條件下(例如，二碘甲烷和亞硝酸異戊酯，在銅(I)的存在下，對(duì)于Hal＝I，在合適的溶劑如THF中)進(jìn)行鹵化得到鹵化的嘌呤醇(IX)。進(jìn)行此轉(zhuǎn)化的方法描述在BioOrg.Med.Chem.，2001，9，2709-2726和BioOrg.Med.Chem.，2002，10，3555-3564中，兩篇文獻(xiàn)引入本文作為參考文獻(xiàn)。
h)-i)然后化合物(IX)如路線示意圖1，步驟e)中所述進(jìn)行羰基化得到(X)，后者可如路線示意圖1，步驟a)中所述進(jìn)行烷基化得到酯(VII)?？蛇x的是，這些步驟可顛倒，先得到(XII)，然后得到(VII)。
j)然后如路線示意圖1，步驟f)將酯(VII)轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?I)。
下面的路線示意圖3中提供了(XII)的一個(gè)可選的合成方法。
路線示意圖3
k)(XIII)(根據(jù)J.Org.Chem.，1975，40(21)，3141-3142，該文章引入本文作為參考文獻(xiàn))使用合適的胺R3YNH2，單獨(dú)或在合適的溶劑如低級(jí)醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)中，任選地在加壓反應(yīng)容器中進(jìn)行氯置換。減壓蒸發(fā)過量的胺和/或溶劑得到酰胺(XIV)，其可任選地通過從合適的溶劑中再結(jié)晶或通過色譜純化而進(jìn)一步純化。進(jìn)行此轉(zhuǎn)化的方法描述在BioOrg.Med.Chem.，2001，9，2709-2726中，該文獻(xiàn)引入本文作為參考文獻(xiàn)。
l)-m)然后使用例如Ra-Ni在合適的溶劑如低級(jí)醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)中在氫氣氣氛中(一般為50-200psi(345-1379kPa))還原(XIV)的硝基得到二氨基嘧啶(XV)，然后用合適的活化CO源如羰基二咪唑、光氣、三光氣或碳酸二乙酯轉(zhuǎn)化為嘌呤醇(XVI)。
n)-p)(XVI)的乙酰胺官能團(tuán)水解得到2-氨基嘌呤醇(XVII)，然后如路線示意圖2，步驟g)所述將其鹵化，如路線示意圖1，步驟b)所述用氨置換6-Cl基團(tuán)得到(XII)。
下面的路線示意圖4中提供了(XII)的另一個(gè)合成方法。

q)使用合適的試劑如胍將(XIX)(根據(jù)BioOrg.Med.Chem.，2003，1，1354-1365進(jìn)行制備，該文獻(xiàn)引入本文中作為參考文獻(xiàn))轉(zhuǎn)變?yōu)槎被堰蚀?XX)。
r)然后使用路線示意圖2，步驟g)中所述的方法將(XX)鹵化為(XII)。
可選的是，本發(fā)明的化合物(其中R9是H和R9a不存在或R9a是H，和R9不存在)可根據(jù)下面的路線示意圖5進(jìn)行制備。
路線示意圖5
s)，t)，u)在3個(gè)步驟中從丙二腈制備(XXIV)(根據(jù)Org.BioMol.Chem.，2003，1，1354-1365制備，該文章引入本文作為參考文獻(xiàn))。在步驟t)中，加入一定范圍的Y-R3得到化合物XXIII，然后在2位進(jìn)行溴化得到XXIV，例如使用溴水或N-溴代琥珀酰亞胺作為溴源。
v)然后XXIV與合適的試劑反應(yīng)，產(chǎn)生C2-取代的三氯甲基嘌呤衍生物XXV。合適的試劑包括三氯甲基亞氨逐乙酸酯、三氯乙腈或三氯甲烷乙脒。例如使用三氯甲基作為掩蔽酯參見Madding等人，J.Heterocyclic Chem.，1987，581。
w)然后XXV用醇鹽在高溫下處理，同時(shí)將原酸酯中的三氯甲基和溴原子轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠趸?，得到XXVI。合適的醇鹽包括甲醇鈉、乙醇鈉和丙醇鈉。
x)然后XXVI用強(qiáng)酸處理，同時(shí)將原酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)榧姿狨?，將XXVI的甲氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。產(chǎn)物XXVII的酯基與包含在起始原料XXVI內(nèi)的原酸酯基相同。合適的酸類包括礦物酸HCl、HBr、H2SO4和HNO3。
y)然后XXVII水解產(chǎn)生甲酸XXVIII。合適的水解條件包括強(qiáng)堿NaOH、KOH、LiOH或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任何其他合適的酯水解方法。見，例如，描述在Theodora W Green和Peter GM Wuts的‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，(JohnWiley and Sons，1999)，尤其是第7章，494-653頁(“Protection forthe氨基Group”)(該文章引入本文作為參考文獻(xiàn))中的方法，該文章中也描述了用于水解這些基團(tuán)的方法。
z)然后XXVIII在酰胺形成條件下與胺R1R2NH偶聯(lián)得到產(chǎn)物胺I。合適的酰胺形成條件包括能與胺R1R2NH反應(yīng)得到酰胺產(chǎn)物的活化?；倌軋F(tuán)的形成?；罨；倌軋F(tuán)可在原位由酸XXVIII與例如CDI、DCC、BOP、WSCDI、HBTU、T3P、PyBrOP或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他任何活化試劑直接作用產(chǎn)生。
下面的路線示意圖6顯示了制備是其他式(I)化合物的前體藥物的式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在，或R9a是H，和R9不存在)的方法。

活性式(I)母體化合物與能將R9或R9a基團(tuán)附著在合適的離去基團(tuán)上的試劑在合適的堿的存在下反應(yīng)得到式(I)化合物的前體藥物衍生物。合適的試劑包括但不限于如下顯示的鹵代烷、?；取⒙燃姿狨ズ桶被柞Ｂ?。

合適的堿類包括三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉和正丁基鋰。也可使用一定范圍的溶劑來影響這種轉(zhuǎn)化，包括但不限于THF、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和二乙醚。溶劑和堿的具體選擇都可影響烷化/?；磻?yīng)的區(qū)域選擇性，即，反應(yīng)基團(tuán)附加在O原子(R9a)或N原子(R9)上。例如，母體分子與氯甲酸乙酯在三乙胺的存在下在DCM中反應(yīng)將主要進(jìn)行O酰化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是在用于制備式(I)化合物或其中間化合物的路線示意圖中所述的某些步驟有可能不能用于一些可能的取代基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員要進(jìn)一步理解的是在路線示意圖中所述的轉(zhuǎn)化作用可以必須或需要以不同于所述的順序來進(jìn)行，或修改一種或多種轉(zhuǎn)化作用以得到所需的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然要進(jìn)一步理解的是，在式(I)化合物的合成中在任何階段可能必須或需要保護(hù)分子中的一個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)以避免不需要的副反應(yīng)。具體來說，可能必須或需要保護(hù)氨基。在式(I)化合物的制備中使用的保護(hù)基團(tuán)可以常規(guī)的方式使用。見，例如，TheodoraW Green和Peter G M Wuts的‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，(John Wiley and Sons，1999)，尤其是第7章，494-653頁(“Protection for the氨基Group”)(該文章引入本文作為參考文獻(xiàn))中所述，該文章也描述了去除這些基團(tuán)的方法。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物和多晶型物是有用的因?yàn)樗鼈冊(cè)趧?dòng)物包括人類中具有藥理學(xué)活性。更具體來說，它們能用于治療其中與TLR7的調(diào)控，尤其是激動(dòng)作用相關(guān)的疾病。
在一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物能用于治療由腺病毒、皰疹病毒屬(如HSV-1、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(如正痘病毒屬，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)、微小核糖核酸病毒(如鼻病毒屬或腸病毒屬)、正粘液病毒(如流感病毒)、副粘液病毒(如副感冒病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒，或呼吸道合胞病毒(RSV)、冠狀病毒(如SARS)、乳多空病毒(如乳頭瘤病毒屬，如會(huì)導(dǎo)致生殖器疣、尋常疣或足腳底疣)、嗜肝DNA病毒(如乙型肝炎病毒)、黃病毒屬(如丙型肝炎或登革熱病毒)、反轉(zhuǎn)錄病毒(如慢病毒屬如HIV)，或絲狀病毒屬(如埃博拉病毒或marbug病毒)引起的感染。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可用于治療腫瘤或癌癥，其包括，但不限于，癌、肉瘤和白血病，例如，鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、腎細(xì)胞瘤、骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤。
還是在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可用于治療由細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物感染，包括，但不限于，由埃希桿菌屬、腸道細(xì)菌屬、沙門氏菌屬、葡萄球菌屬、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、假單胞菌屬、鏈球菌屬、衣原體引起的感染或是真菌感染，如念珠菌病、曲菌病、組織胞漿菌病、隱球菌腦膜炎。
還是在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可用于治療Th2-介導(dǎo)的疾病(見，例如Dabbagh等人，Curr.Opin.Infect Dis 2003，16199-204，該文引入本文作為參考文獻(xiàn))，這些疾病包括，但不限于，特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎或濕疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、過敏性鼻炎。
還是在另一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療自體免疫性疾病。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物用作藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物用于治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物用于治療病毒感染、腫瘤或癌癥或Th2-介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物在制備用于治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的功能紊亂或疾病的方法，該方法包括給予需要這種方法的受試者(例如，哺乳動(dòng)物，包括人類)以治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
本發(fā)明化合物可以作為結(jié)晶的或無定形產(chǎn)物給藥。例如通過如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法得到它們的固體填料、粉末或薄膜形式。為此也可使用微波或射頻干燥。
它們可以單獨(dú)給藥或者與一種或多種本發(fā)明的其他化合物聯(lián)合給藥或者與一種或多種其他的藥物(或者作為其任意的組合)聯(lián)合給藥。一般而言，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑而給藥。術(shù)語“賦形劑”在本文中用于描述除本發(fā)明化合物以外的任意成分。賦形劑的選擇將在很大程度上依賴于特定給藥方式、賦形劑對(duì)溶解性與穩(wěn)定性的影響和劑型屬性等因素。
適合于本發(fā)明化合物遞送的藥物組合物和它們的制備方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。這類組合物和它們的制備方法例如可以參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)，該書籍引入本文作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明化合物可以被口服給藥。口服給藥可以涉及吞咽，由此化合物進(jìn)入胃腸道，或者可以采用口腔含化、經(jīng)舌或舌下給藥，由此化合物從口腔直接進(jìn)入血流。
適合于口服給藥的制劑包括固體制劑，半固體和液體系統(tǒng)，如片劑；含有多粒子或納米粒子、液體或粉末的軟或硬膠囊、錠劑(包括液體填充的)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；薄膜、卵狀體、噴霧劑和頰部/粘膜附著貼劑。
液體制劑包括懸液、溶液、糖漿和酏劑。這類制劑可以用作軟或硬膠囊中的填充劑(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)，通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以由固體例如從藥囊中的重新配制來進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的劑型中，例如Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述，該文章引入本文作為參考文獻(xiàn)。
對(duì)于片劑，根據(jù)劑量，藥物可占該劑型的1重量％至80重量％，更通常是5重量％至60重量％。除藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑占該劑型的1重量％至25重量％，更通常是5重量％至20重量％。
粘合劑通常用來使片劑制劑具有粘合性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、經(jīng)噴霧干燥的一水合物、無水乳糖和類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還任選地包括表面活性劑，如月桂硫酸鈉及聚山梨酯80；以及助流劑，例如二氧化硅及滑石。當(dāng)含有這些物質(zhì)時(shí)，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑通常還含有潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰醇富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及掩味劑。
示例的片劑含有至多約80％藥物、約10重量％至約90重量％粘合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑以及約0.25重量％至約10重量％潤(rùn)滑劑。
片劑混料可直接壓片或利用滾筒壓片形成片劑。或者，片劑混料或一部分混料可以在壓片之前進(jìn)行濕法、干法或熔融制粒、熔融凝固或擠出。最終制劑可包含一層或多層，可以是包衣或未包衣的；甚至可以被包于膠囊內(nèi)。
關(guān)于片劑配制的討論見H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1，(Marcel Dekker，New York，1980)，該文章引入本文作為參考文獻(xiàn)。
人類或獸醫(yī)用易耗性口服薄膜一般可為柔軟的水溶性或水膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解的或粘膜附著的，一般包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑和溶劑。該劑型的一些成分具有一種以上的功能。
式(I)化合物可為水溶性或非水溶性。水溶性化合物一般包括1重量％至80重量％，更常見為20重量％至50重量％的溶質(zhì)。不太可溶的化合物可包括包含較大比例的該組合物，一般為至多88重量％重的溶質(zhì)。可選的是，式(I)化合物可為多重顆粒微珠的形式。
成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，且一般存在量為0.01-99重量％，更常見為30％至80重量％。
其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和鮮味劑、防腐劑、唾腺刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、軟化劑、填充劑、防泡劑、表面活性劑和掩味劑。
根據(jù)本發(fā)明的薄膜一般是通過將涂布至可撕開的背托或紙上的薄層水性膜通過揮發(fā)性干燥而制成的。其可在干燥箱或烘道中，一般為組合式涂布干燥機(jī)，或通過冷凍干燥或真空制備而成。
口服給藥的固體制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放(programmed release)。
用于本發(fā)明目的的緩釋制劑描述在美國(guó)專利第6,106,864號(hào)中，該專利引入本文作為參考文獻(xiàn)。其它合適的藥物釋放技術(shù)，例如高能量分散劑及滲透與包衣顆粒，詳見Verma等人的PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)，該文引入本文作為參考文獻(xiàn)。WO 00/35298中描述了利用口香糖來達(dá)到控釋，該申請(qǐng)引入本文作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物還可直接給藥于血流、肌肉或體內(nèi)器官中。適于胃腸道外給藥的方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜腔內(nèi)及皮下。適于胃腸道外給藥的裝置包括針頭(包括顯微針)注射器、無針頭注射器及輸注技術(shù)。
胃腸道外制劑通常是水溶液，其可含有賦形劑如鹽類、碳水化合物類及緩沖劑(優(yōu)選pH為3至9)，但對(duì)于某些應(yīng)用，更適宜將它們配制成滅菌的非水溶液，或者配制成與適宜溶媒(如滅菌無熱原的水)一起聯(lián)合使用的干燥粉末形式。
胃腸道外制劑于滅菌條件下的制備，例如通過冷凍干燥法，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)很容易地完成。
使用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)，如加入增溶劑，可增加在制備胃腸道外溶液中所用的式(I)化合物的溶解性。
經(jīng)胃腸道外給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。因此本發(fā)明的化合物可配制成懸液或固體、半固體或觸變液體，用作能提供活性化合物緩釋的植入儲(chǔ)庫(kù)來給藥。這類制劑的實(shí)例包括涂藥支架和半固體和包含載藥的聚(dl-乳酸-羥基乙酸)PGLA微球的懸液。
本發(fā)明的化合物還可局部、皮(內(nèi))或透皮給藥于皮膚或粘膜。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、撒粉、敷?dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質(zhì)體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體石臘、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？梢约尤霛B透促進(jìn)劑，-例如參見Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部給藥的其它方式包括通過電穿孔法、離子導(dǎo)入法、超聲透入法(phonophoresis)、超聲促滲法(sonophoresis)以及顯微針頭或無針頭(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法遞送藥物。
局部給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明的化合物還可經(jīng)鼻內(nèi)或吸入給藥，通常以來自干燥粉末吸入器的干粉形式(以例如與乳糖的干燥混合物形式單獨(dú)使用，或者作為混合組分顆粒、例如與磷脂類如磷脂酰膽堿混合的形式使用)給藥，或者作為來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選是采用電水動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或制霧器(nebuliser)的噴霧劑給藥，使用或不使用適宜的推進(jìn)劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或作為滴鼻劑。對(duì)于鼻內(nèi)給藥，該粉末可包括生物粘附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或制霧器包含本發(fā)明(多種)化合物的溶液或混懸液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或者其它用于分散、增溶化合物或延長(zhǎng)活性成分釋放的可選試劑、作為溶劑的(多種)推進(jìn)劑、及任選的表面活性劑，如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
使用干燥粉末或混懸制劑之前，將藥物產(chǎn)品微?；吝m于經(jīng)吸入遞送的尺寸(通常小于5微米)。這可通過任意適宜的粉碎方法來完成，例如螺旋氣流粉碎機(jī)、流化床氣流粉碎機(jī)、形成納米粒的超臨界流體處理、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。
吸入器或吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩及藥筒可配制成含有如下成分的粉末混合物的形式本發(fā)明的化合物、適宜的粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉及性能修飾劑(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可以是無水或一水合物的形式，優(yōu)選后者。其它適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適宜在采用電水動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中使用的溶液制劑含有每噴1μg至20mg的本發(fā)明化合物，噴出體積為1μl至100μl。典型制劑可含有式(I)化合物、丙二醇、滅菌水、乙醇及氯化鈉?？捎脕泶姹嫉目蛇x溶劑包括甘油及聚乙二醇。
適宜的調(diào)味劑(如薄荷腦及左旋薄荷腦)或甜味劑(如糖精或糖精鈉)可添加至用于經(jīng)吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明制劑中。
經(jīng)吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可采用例如PGLA配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。
當(dāng)為干燥粉末吸入器和氣溶膠時(shí)，劑量單位由傳送計(jì)量劑量的閥決定。根據(jù)本發(fā)明的劑量單位通常設(shè)計(jì)成給予含有1μg至10mg本發(fā)明化合物的計(jì)量劑量或“噴射量”。每日總用藥量通常為1μg至200mg，可以以單一劑量給藥，或更經(jīng)常在一天內(nèi)以多次劑量給藥。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式給藥?？煽芍浅Ｒ?guī)的栓劑基質(zhì)，但可以酌情使用其它各種可選擇的基質(zhì)。
經(jīng)直腸/陰道給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明的化合物還可直接給藥于眼或耳，通常以在等張、pH經(jīng)調(diào)節(jié)的滅菌鹽水中的微?；鞈乙夯蛉芤旱牡蝿┬问浇o藥。適于眼或耳給藥的其它制劑包括軟膏、凝膠、可生物降解的植入劑(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)及不可生物降解的植入劑(例如硅酮)、糯米紙囊劑、鏡片以及微?；蚰遗菹到y(tǒng)，例如非離子表面活性劑囊泡(niosomes)或脂質(zhì)體。聚合物，例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維質(zhì)聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或者雜多糖聚合物如結(jié)冷膠(gelan gum)，可與防腐劑如苯扎氯銨一起并用。這類制劑還可利用離子導(dǎo)入進(jìn)行遞送。
經(jīng)眼/耳給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明化合物可與可溶性大分子實(shí)體(如環(huán)糊精及其適宜的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物)組合以改善其溶解性、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或穩(wěn)定性而用于前述任意一種給藥方式。
例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型及給藥途徑?？墒褂冒头前j(luò)合物兩者。作為與藥物直接絡(luò)合的一種可選方式，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑或助溶劑。最常用于此目的的是α-、β-、及γ-環(huán)糊精，其實(shí)例可參見國(guó)際專利申請(qǐng)第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號(hào)。
由于可能希望將本發(fā)明化合物與其它治療劑聯(lián)合給藥，例如為了治療具體的疾病或病癥，故將兩種或兩種以上的藥學(xué)組合物(至少其中一種含有本發(fā)明的化合物)方便地組合成適于組合物共同給藥的藥盒形式，這也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
因此，本發(fā)明的藥盒包括兩種或兩種以上的單獨(dú)的藥學(xué)組合物，其中至少一種含有式(I)化合物或其可藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，并且包含分別容納所述組合物的工具，如容器、分裝的小瓶或分隔式鋁箔包裝。這類藥盒的實(shí)例為常用于包裝片劑、膠囊等的泡罩包裝。
本發(fā)明的藥盒特別適于不同劑型的給藥，例如，經(jīng)口劑型及胃腸道外劑型；用于以不同用藥間隔給予單獨(dú)的組合物；或用于單獨(dú)組合物各自劑量遞增。為了有助于順應(yīng)性，藥盒通常包括用藥指導(dǎo)，且可能提供所謂的記憶輔助器。
若欲給藥于體重約65至70kg的患者，本發(fā)明化合物的每日總用藥量通常為1至10,000mg，如10至1,000mg，例如25至500mg，這當(dāng)然取決于患者的給藥方式、年齡、病癥及體重，且無論如何都將由醫(yī)生作出最終決定。每日總用藥量可以以單次或多次劑量給藥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供一種藥學(xué)組合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
通過CACO-2試驗(yàn)可證明本發(fā)明的化合物的具有優(yōu)勢(shì)的藥代動(dòng)力學(xué)。CACO-2試驗(yàn)是一種被公認(rèn)的用于預(yù)測(cè)特定分子通過胃腸道的能力的模型。
該試驗(yàn)如下進(jìn)行 細(xì)胞培養(yǎng) CACO-2細(xì)胞以4.0×104細(xì)胞/孔接種在24孔Falcon Multiwell_培養(yǎng)板中。細(xì)胞生長(zhǎng)在包括添加有20％胎牛血清、1％非必需胺基酸、2mML-谷氨酰胺和2mM丙酮酸鈉的最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Gibco 21090-022)中。培養(yǎng)液每周更換三次，細(xì)胞培養(yǎng)在37℃、5％CO2、90％相對(duì)濕度下。當(dāng)單層細(xì)胞為15至18天之間時(shí)進(jìn)行通透性試驗(yàn)。使用23至40代之間的細(xì)胞。
通透性試驗(yàn) 每一待測(cè)化合物制備為10mM DMSO溶液，然后62.5μl該溶液加至25mL轉(zhuǎn)移緩沖液中。納多洛爾(25μM)加至每一孔中作為膜完整度的標(biāo)記物。然后這些溶液和轉(zhuǎn)移緩沖液回溫至37℃。轉(zhuǎn)移緩沖液為HBSS(Hank′s平衡鹽溶液)，pH為7.4或pH6.5。在開始每次試驗(yàn)前，每一單層用HBSS清洗三次。未添加化合物的轉(zhuǎn)移緩沖液置于每一接受器孔中，250μl位于頂側(cè)，1mL置于底側(cè)孔中。在37℃孵育2小時(shí)后，從所有孔中取出樣品，進(jìn)行LC-MS-MS分析。
希望本發(fā)明的化合物具高度選擇性。尤其希望本發(fā)明TL7調(diào)節(jié)劑具有激酶選擇性。激酶為大部分細(xì)胞過程的關(guān)鍵性介質(zhì)，且在許多疾病狀態(tài)下會(huì)檢測(cè)到激酶的異?；钚浴?br> 本發(fā)明的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，可單獨(dú)給藥或作為聯(lián)合療法的一部分。因此，除了本發(fā)明化合物之外，還含有一種或多種其他的治療藥劑的組合物和其共同給藥實(shí)施例，也包含在本發(fā)明的范圍中。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合形式包括用式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種具有抗HCV活性的其他藥劑(即，能抑制靶標(biāo)如，但不限于HCV NS5A蛋白、HCVNS4B蛋白、HCV聚合物、HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV解螺旋酶、p7蛋白)進(jìn)行的治療。此類藥劑之實(shí)例包括，但不限于，干擾素、聚乙二醇化干擾素(例如peginterferon α-2a和peginterferonα-2b)、長(zhǎng)效干擾素(例如白蛋白-干擾素α)、拉米夫定(lamivudine)、利巴韋林(ribavarin)、恩曲他濱(emtricitabine)、viramidine、西戈斯韋(celgosivir)、valopicitabine、HCV-086、HCV-796、EMZ702、BILN2061、IDN6566、NM283、SCH 6和VX-950。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合形式包括用式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種其他的TLR激動(dòng)劑如針對(duì)TLR7、TLR8或TLR9受體的激動(dòng)劑進(jìn)行的治療。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合形式包括用式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物，以及選自HIV蛋白酶抑制劑(PIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、CCR5拮抗劑、能抑制gP120和CD4的相互作用的藥劑、能抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的試劑、整合酶(Integrase)抑制劑、異戊烯化(prenylatlon)抑制劑和RNase H抑制劑中的一種或多種其他的抗病毒藥劑來治療HCV-HIV共感染。
PI的實(shí)例包括，但不限于印地那韋(indinavir)，利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋、那非那韋(nelfinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、安潑那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、AG1859和TMC114。
NNRTI的實(shí)例包括但不限于奈韋拉平、地拉夫定(delavhdine)、卡普韋林(capravirine)、依法韋侖(efavirenz)、rilpivirine、5-{[3，5-二乙基-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物、5-{[3-環(huán)丙基-1-(2-羥乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物、GW-8248、GW-5634和TMC125。
NRTI的實(shí)例包括但不限于齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋二匹夫酯(adefovirdipivoxil)、替諾福韋(tenofovir)、恩曲他濱和阿洛夫定。
CCR5拮抗劑的實(shí)例包括但不限于maraviroc、1-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物、3-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物或衍生物、N-{(1S)-3-[3-內(nèi)-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺或其衍生物、SCH D、ONO4128、GW873140、AMD-887和CMPD-167。
能抑制gp120和CD4的相互作用的藥物的實(shí)例包括但不限于BMS806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺和4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲?；?2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
能抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的藥物的實(shí)例包括但不限于enfuviritide、T1249、PRO 542和PRO140；整合酶抑制劑的一個(gè)實(shí)例是L-870，810；異戊烯化(prenylatlon)抑制劑的實(shí)例包括但不限于HMG CoA還原酶抑制劑如他汀類(例如阿伐他汀(atorvastatin))。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合形式包括用式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種其他的藥劑如，但不限于，抗真菌劑，如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑；抗菌劑，如阿奇毒素或克拉霉素；用于治療AIDS相關(guān)性卡波西肉瘤的干擾素類、柔紅霉素、阿霉素及紫杉醇；以及治療巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎的西多福韋、福米韋生(fomivirsen)、膦甲酸、更昔洛韋及萬賽維(valcyte)。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合形式包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物與一種或多種能增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的其他治療藥劑進(jìn)行的治療，上述的其他治療藥劑包括低劑量的環(huán)磷酰胺、噻莫母林(thymostimulin)、維生素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(例如，抗氧化劑，包括維生素A、C、E、β-胡蘿卜素、鋅、硒、谷胱甘肽、輔酶Q-10和紫錐花(echinacea))、和疫苗，例如免疫刺激復(fù)合物(ISCOM)，該復(fù)合物包括具有抗原多亞基提呈功能和佐劑的疫苗制劑。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的進(jìn)一步組合形式包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物與CCR1拮抗劑(如BX-471)；β腎上腺素受體激動(dòng)劑，如沙美特羅；皮質(zhì)類固醇激動(dòng)劑，如丙酸氟替卡松；LTD4拮抗劑，如孟魯司特；毒蕈堿拮抗劑，如噻托溴銨；PDE4抑制劑，如西洛司特或羅氟司特；COX-2抑制劑，如塞來考昔、伐地考昔或羅非考昔；α-2-δ配體，如加巴噴丁或普加巴林；TNF-α受體調(diào)節(jié)劑如TNF-α抑制劑(如阿達(dá)木單抗)；或免疫抑制劑，如環(huán)孢素(cyclosporin)或大環(huán)內(nèi)酯類如他克莫司，的組合。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及一種或多種其他治療劑的組合，所述其他治療劑能延緩本發(fā)明化合物的代謝速率，由此引起與患者的接觸增加。以這樣一種方式增加暴露被稱為強(qiáng)化(boosting)。這種作用的益處是增加本發(fā)明化合物的功效或者減少達(dá)到與未強(qiáng)化劑量相同的功效所需的劑量。本發(fā)明化合物的代謝包括由P450(CYP450)酶進(jìn)行的氧化過程，特別是CYP 3A4，以及被UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和硫酸化酶的結(jié)合。因而，可以用于增加患者與本發(fā)明化合物接觸的藥劑是能夠充當(dāng)細(xì)胞色素P450(CYP450)酶的至少一種亞型(isoform)的抑制劑的那些藥劑?？梢员挥幸娴匾种频腃YP450亞型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4?？捎糜谝种艭YP3A4的合適的藥物包括但不限于利托那韋、沙奎那韋或酮康唑。
在如上所述的組合形式中，就劑型而言，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及其它的治療藥劑可單獨(dú)給藥或彼此聯(lián)合給藥；就其給藥時(shí)間而言，可同時(shí)或依次給藥。因此，一種組分藥劑可以在另一組分藥劑給藥之前、同時(shí)或之后給藥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種其它的治療藥劑。
要理解的是，本文所提及的治療包括治愈性、緩解性或預(yù)防性的治療。
通過下列實(shí)施例及制備例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中可使用以下的縮寫 nBuOH＝1-丁醇 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亞砜 EtOH＝乙醇 EtOAc＝乙酸乙酯 MeOH＝甲醇 Me＝甲基 Ph＝苯基 Bn＝芐基 c-Hx＝環(huán)己基 p-＝對(duì) 0.88NH3＝濃氫氧化銨溶液，0.88SG dppf＝二苯基膦二茂鐵 NMR＝核磁共振 HRMS＝高分辨率質(zhì)譜法 LRMS＝低分辨率質(zhì)譜法 ES＝電噴霧 ESI＝電噴霧離子質(zhì)譜 LCMS＝液相質(zhì)譜法 rt＝室溫 h＝小時(shí) *表示氮原子結(jié)合的碳原子 實(shí)施例1，方法A6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺
取制備例5的化合物(40mg，0.13mmol)置于EtOH (2mL)中，環(huán)丙基甲胺(335μl，3.8mmol)置于5mL ReactiVial_(Fisher Scientific)中并在60℃下加熱70h。然后向瓶中再加入335μl環(huán)丙基甲胺并再繼續(xù)加熱48h。將混合物在室溫下冷卻，然后減壓蒸發(fā)至干燥。得到的殘余物用水(2mL)漿化然后過濾。收集的白色粉末為純度＞90％的產(chǎn)物，其使用不需進(jìn)一步純化(32mg，74％)。通過硅膠色譜使可獲得分析純的樣品，使用2％，然后5％，然后10％MeOH/DCM作為洗脫液得到白色粉末的標(biāo)題化合物。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.34(br.s，1H)，7.10-7.36(m，5H)，6.88(br.s，2H)，4.98(br.s，2H)，3.03-3.19(m，2H)，0.92-1.05(m，1H)，0.30-0.47(m，2H)，0.16-0.28(m，2H)。
實(shí)施例1，方法B6-氨基-9-芐基1-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺
O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸酯(48.1g，126.8mmol)加入至制備例12的產(chǎn)物、6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸(32.88g，115.3mmol)和二異丙基乙胺(40.2ml，230.6mmol)的二甲基乙酰胺酰胺(250ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。加入氨基甲基環(huán)丙烷(12.5ml，144.1mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，并加入水。得到的沉淀物經(jīng)過濾收集，用甲苯共沸，用甲醇研磨，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2-11 根據(jù)上面實(shí)施例1，方法A中所述的步驟使用相應(yīng)的胺獲得下列的化合物。

表1 NMR光譜在d6-DMSO中以400MHz運(yùn)行，除了實(shí)施例7和8在d4-MeOH中 實(shí)施例12-32 根據(jù)上面實(shí)施例1，方法A中所述的步驟使用相應(yīng)的胺獲得下列的化合物。




實(shí)施例33-39 根據(jù)上面實(shí)施例1，方法A中所述的步驟使用制備例13的產(chǎn)物和相應(yīng)的胺獲得下列的化合物。


實(shí)施例40-220
O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(55mol，1.1當(dāng)量)加入至制備例13(50mol，1當(dāng)量)的二甲基乙酰胺(0.2M)溶液中，然后加入二異丙基乙胺(115mol，2.3當(dāng)量)和合適的胺(100mol，2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在40℃下振蕩過夜。真空離心蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在二甲亞砜/水(3∶1)中得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過HPLC在Phenomenex Luna C18，5μm，30×4.6mm id柱上進(jìn)行純化，使用乙腈/0.05％二乙胺水溶液作為流動(dòng)相，流速為2.5ml/min。LC泵梯度時(shí)間表顯示如下，其中溶劑A＝0.05％二乙胺和5％乙腈的水溶液和B＝乙腈。
引用滯留時(shí)間用于ELSD檢測(cè)，其通過Polymerlabs ELSD檢測(cè)試劑盒在75℃下和1.2巴氣流下進(jìn)行。通過Gilson Quad Z自動(dòng)取樣儀使用5μl注射體積進(jìn)行自動(dòng)取樣。通過Waters ZQ 2000 4 way MUX裝置進(jìn)行MS分析，掃描范圍是160-1000Da。





















實(shí)施例142存在兩個(gè)對(duì)映體。除了外消旋體以外，兩種對(duì)映體都使用相應(yīng)的光學(xué)純的胺來進(jìn)行制備；R對(duì)映體(實(shí)施例142A)和S對(duì)映體(實(shí)施例142B) 實(shí)施例2216-氨基-9-芐基1-N-(甲苯甲?；酋；?-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺
WSCDI(134mg，0.70mmol)在氮?dú)鈿夥罩屑尤胫林苽淅?3產(chǎn)物(100mg，0.35mmol)、DMAP(86mg，0.70mmol)和甲苯甲?；酋０?120mg，0.70mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)的攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物用DCM(10ml)稀釋，用2N HCl(5ml)沖洗，分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥，減壓蒸發(fā)至膠狀，用5ml EtOAc稀釋，超聲處理得到灰白色的固體。該固體過濾得到灰白色固體的粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備性反相HPLC進(jìn)行純化，得到純白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.19(s，3H)，4.99(s，2H)，6.70(s，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.40(d，2H)，7.82(d，2H)，10.51(s，1H)，11.75(br s，1H)。LRMS m/z(ESI)439[MH]+。
實(shí)施例222-228 根據(jù)上面實(shí)施例221中所述的步驟使用相應(yīng)的磺酰胺獲得下列的化合物。

實(shí)施例1的前體藥物 具有增加溶解性和/或通透性，從而增加口服吸收度的衍生物可從在本申請(qǐng)中公開的任意化合物制備而成。代表性實(shí)施例的制備顯示如下。
實(shí)施例2296-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺碳酸乙酯
取6-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺(實(shí)施例1，50mg，0.15mmol)在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵轮糜?ml DCM中，首先加入三乙胺(62μl，0.44mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(28μl，0.30mmol)，整體在室溫下攪拌4h?；旌衔锏谷胨?5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，真空濃縮得到黃色的殘余物，該殘余物通過柱色譜純化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作為洗脫液。將適當(dāng)?shù)酿s分合并并蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.42(t，3H)，3.30(dd，2H)，4.48(q，2H)，5.07(s，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.78(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)411[MH]+。
實(shí)施例230-235 根據(jù)上面實(shí)施例229中所述的步驟使用相應(yīng)的氯甲酸酯獲得下列的化合物。


實(shí)施例2366-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺丙酸酯
取6-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺(實(shí)施例1)在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵轮糜?ml DCM中，首先加入三乙胺(62μl，0.44mmol)，然后加入丙酰氯(26μl，0.30mmol)，整體在室溫下攪拌16h?；旌衔锏谷胨?5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，真空濃縮得到黃色的殘余物，該殘余物通過柱色譜純化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作為洗脫液。將適當(dāng)?shù)酿s分合并并蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(26mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.19-0.21(m，2H)，0.39-0.41(m，2H)，0.96-1.01(m，1H)，1.08(t，3H)，3.10(3，4H)，5.01(s，2H)，7.21-7.39(m，5H)，8.42(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)395[MH]+。
實(shí)施例237-238 根據(jù)上面實(shí)施例236中所述的步驟使用相應(yīng)的酰基氯獲得下列的化合物。

實(shí)施例2396-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺氨基甲酸乙酯
取6-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺(實(shí)施例1，50mg，0.15mmol)在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵轮糜?ml DCM中，首先加入三乙胺(103μl，0.74mmol)，然后加入異氰酸N-乙酯(47μl，0.59mmol)，整體在室溫下攪拌24h?；旌衔锏谷胨?5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，真空濃縮得到黃色的殘余物，該殘余物通過柱色譜純化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作為洗脫液。將適當(dāng)?shù)酿s分合并并蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(16mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.20(t，3H)，3.30(m，4H)，5.07(s，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.78(brs，1H)，8.86(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)410[MH]+。
實(shí)施例240-244 根據(jù)上面實(shí)施例239中所述的步驟通過改變異氰酸酯組分或通過用合適的氨基甲酰氯獲得下列的化合物。


實(shí)施例244 1H NMR(400MHz，DMSO)0.19-0.24(m，2H)，0.36-0.45(m，2H)，0.94-1.04(m，1H)，3.13(t，2H)，3.36-3.78(m，8H)，5.00(s，2H)，6.64(br.s，2H)，7.10-7.19(m，5H)，8.22(t，1H)。
實(shí)施例245甲基-6-氨基-9-芐基-8-甲氧基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸酯
將9-芐基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(制備例10)(500mg，1.39mmol)懸浮在2N鹽酸(5ml)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，期間有白色固體從反應(yīng)混合物中沉淀出來。通過過濾收集此物質(zhì)，用水沖洗并干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(390mg，90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ4.0(s，3H)，4.18(s，3H)，5.21(s，2H)，7.21(s，2H)，7.26(m，5H)。LRMS m/z(ESI)314[MH]+。
實(shí)施例2466-氨基-9-芐基-8-甲氧基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸
將2N氫氧化鈉(500μl，1mmol)加入至甲基-6-氨基-9-芐基-8-甲氧基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸酯(實(shí)施例245)(100mg，0.32mmol)的甲醇(3ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。溶液用2N鹽酸酸化至pH 2，生成的沉淀通過過濾收集，用水沖洗。該固體與甲苯和醚共沸后，真空干燥得到標(biāo)題化合物(64mg，0.214mmol)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ4.08(s，3H)，5.19(s，2H)，7.10(s，2H)，7.19-7.26(m，5H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+。
實(shí)施例2476-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-甲氧基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺
將O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸酯(89mg，0.235mmol)加入至6-氨基-9-芐基-8-甲氧基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸(實(shí)施例246)(64mg，0.214mmol)和二異丙基乙胺(75μl，0.428mmol)的二甲基乙酰胺(0.5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入氨基甲基環(huán)丙烷(28μl，0.321mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮并加入水。生成的沉淀通過過濾收集，與甲苯共沸，用甲醇研磨得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，0.97-1.02(m，1H)，3.10(dd，2H)，4.02(s，3H)，5.17(s，2H)，7.00(s，2H)，7.21-7.33(m，5H)，8.38(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)353[MH]+。
實(shí)施例2486-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-對(duì)-甲氧基芐基-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺
取6-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羧酰胺(實(shí)施例1，50mg，0.15mmol)置于3ml DMA中，首先加入三乙胺(27μl，0.18mmol)，然后加入對(duì)-甲氧基芐基氯(26μl，0.18mmol)，整體在55℃下攪拌16h。混合物用乙酸乙酯稀釋(5ml)并用水(2×3ml)沖洗。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，真空濃縮得到黃色的殘余物，該殘余物通過柱色譜純化，使用梯度100％的DCM∶EtOAc →98∶2的EtOAc作為洗脫液。將適當(dāng)?shù)酿s分合并并蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(19mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.27-0.31(m，2H)，0.56-0.58(m，2H)，1.01-1.10(m，1H)，3.33(dd，2H)，3.80(s，3H)，5.17(s，2H)，5.21(s，2H)，6.91(d，2H)，7.16(d，2H)，7.29-7.39(m，3H)，7.50(m，2H)，7.85(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)459[MH]+。
實(shí)施例249-250 根據(jù)上面實(shí)施例248中所述的步驟通過改變烷化劑獲得下列的化合物。


實(shí)施例250 1H NMR(400MHz，DMSO)0.00-0.04(m，2H)，0.20-0.24(m，2H)，0.77-0.83(m，1H)，1.94(s，3H)，2.91-2.94(t，2H)，4.84(s，2H)，4.94(s，2H)，6.73(br.s，2H)，7.03-7.11(m，5H)，8.19-8.22(t，1H)。
制備例19-芐基-2，6-二氯-9H-嘌呤
2，6-二氯-9H-嘌呤(10.9g，60mmol；購(gòu)自Aldrich Chemical Co.)溶解在DMF(200mL)中，加入碳酸鉀(31.9g，230mmol)。分批加入芐基溴(13.7mL，120mmol)，整體在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?6h?；衔锿ㄟ^Arbocel_短塞過濾，濾液真空蒸發(fā)得到黃色油狀的N7-(極性較高)和N9-芐基(極性較小)嘌呤。該油狀物質(zhì)通過硅膠色譜進(jìn)行純化，使用1∶2∶10EtOAc∶丙酮∶己烷作為洗脫液得到白色固體的標(biāo)題化合物(9.1g，57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.03(s，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，5.40(s，2H)。
制備例29-芐基-二氯-9H-嘌呤-6-基胺
將制備例1的產(chǎn)物(10g，40mmol)懸浮在EtOH(60mL)中并加入0.88NH3溶液(70mL)。在鋼制壓力容器中在100℃下加熱6h，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物過濾得到灰白色固體，該固體用水(15mL)和EtOH(15mL)沖洗，真空干燥得到白色固體的標(biāo)題化合物(8.7g，94％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.25(s，1H)，7.80(br.s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，5.33(s，2H)。
制備例39-芐基-8-溴-二氯-9H-嘌呤-6-基胺
將制備例2的產(chǎn)物(3g，11.6mmol)懸浮在AcOH(50mL)和乙酸鈉(1.4g，17.3mmol)中，混合物在冰浴中冷卻，同時(shí)逐滴加入溴(3.6mL，69.3mmol)。滴加完成后，混合物在70℃下在氮?dú)鈿夥罩屑訜?h，然后冷卻至室溫?；旌衔锏谷?0mL 10％Na2S2O3水溶液中，整體真空濃縮至大約10mL，然后用2N NaOH溶液中和。有機(jī)層用DCM(3×150mL)萃取，用水(100mL)和鹽水(100mL)沖洗，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到黃色固體。用醚研磨固體并過濾得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.3g，85％)，其具有足夠的純度，使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)7.96(br.s，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.18-7.20(m，2H)，5.31(s，2H)。
制備例46-氨基-9-芐基-二氯-7，9-二氫-嘌呤-8-酮
制備例3的產(chǎn)物(2g，5.9mmol)懸浮在12N HCl(35mL)和nBuOH(35mL)中，混合物在100℃下加熱7h，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物真空下蒸發(fā)至干燥，然后在2N NaOH(50mL)和DCM(50mL)之間分層。分離有機(jī)層，發(fā)現(xiàn)僅含有一些未反應(yīng)的起始原料并棄去，同時(shí)水層用濃HCl中和，生成的沉淀物通過過濾收集，用EtOAc沖洗得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.5g，94％)，其純度＞90％，使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)10.97(br.m，1H)，7.20-7.34(m，7H)，4.88(s，2H)。
制備例56-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸乙酯
在鋼制壓力容器中制備例4的產(chǎn)物懸浮在EtOH(10mL)和Na2CO3的混合物中。加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(30mg，0.04mmol)，混合物在110℃下在120psi(827kPa)的一氧化碳?jí)毫ο录訜?0h。此后，混合物冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)。生成的殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用2％、然后5％MeOH/DCM作為洗脫液得到灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(74mg，33％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)10.54(br.s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，6.76(br.s，2H)，4.95(s，2H)，4.23-4.29(q，2H)，1.25-1.29(t，3H)。
制備例6[(Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基]亞氨基甲酸乙酯
二氨基馬來腈(6.0g，55.5mmol)和三乙基原甲酸三乙酯(9.2ml，55.5mmol)在1，4-二噁烷(95ml)中合并，并在蒸餾條件下加熱直至收集到65ml 1，4-二噁烷/乙醇。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用0-20％乙酸乙酯∶戊烷洗脫。獲得黃色固體的標(biāo)題化合物(4.18g，25.4mmol，46％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.27(q，2H)，4.64(bs，2H)，8.00(s，1H)。LRMS m/z(ESI)187[MNa]+。
制備例75-氨基-1-芐基-1H-咪唑-4-腈
向[(Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基]亞氨基甲酸乙酯(4.1g，25.0mmol)和鹽酸苯胺(50mg)的乙醇(80ml)溶液中逐滴加入芐胺(2.86ml，26.3mmol)，在10℃下攪拌，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物逐滴加入至1M氫氧化鈉(50ml)中，在10℃下攪拌，得到的懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾收集固體，用水沖洗，真空干燥。獲得灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.6g，18.2mmol，73％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.06(s，2H)，6.27(s，2H)，7.18(d，2H)，7.28(m，2H)，7.34(m，2H)。LRMS m/z(ESI)221[MNa]+。
制備例85-氨基-1-芐基-2-溴-1H-咪唑-4-腈
向5-氨基-1-芐基-1H-咪唑-4-腈(3.59g，18.1mmol)的四氫呋喃(50ml)懸液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.55g，19.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物從碳酸氫鈉的飽和水溶液(50ml)中萃取至乙酸乙酯(300ml)中，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗物質(zhì)通過柱色譜在硅膠上純化，使用2-3％二氯甲烷∶甲醇洗脫。從乙酸乙酯中重結(jié)晶該物質(zhì)，然后用二乙醚研磨得到粉紅色固體的標(biāo)題化合物(2.7g，9.7mmol，53％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.10(s，2H)，6.71(s，2H)，7.09(m，2H)，7.28(m，1H)，7.36(m，2H)。LRMS m/z(ESI)277[MH]+。
制備例99-芐基-8-溴-2-(三氯甲基)-9H-嘌呤-6-胺
向5-氨基-1-芐基-2-溴-1H-咪唑-4-腈(42.3g，152.7mmol)和碳酸銫(99.5g，305.5mmol)的甲苯(500ml)混懸液中加入三氯乙腈(18.36ml，183.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)?；旌衔锏谷胨?1000ml)中，在乙酸乙酯(1×400ml，3×300ml)中萃取，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物懸浮在甲醇(250ml)中，在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾收集生成的固體，用甲醇沖洗得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(54.6g，129.7mmol，85％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.36(s，2H)，7.24(m，5H)，7.91(brs，2H)。LRMS m/z(ESI)422[MH]+。
制備例109-芐基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-芐基-8-溴-2-(三氯甲基)-9H-嘌呤-6-胺(10.8g，25.6mmol)的甲醇(200ml)混懸液中分批加入甲醇鈉(6.92g，128.1mmol)，反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)?；旌衔镌诒欣鋮s，用水(100ml)淬火。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物在乙酸乙酯(450ml)中萃取，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。獲得紅色油狀的標(biāo)題化合物(9.9g，27.5mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ3.23(s，9H)，4.12(s，3H)，5.72(brs，2H)，7.20(m，3H)，7.29(m，2H)。LRMS m/z(ESI)360[MH]+。
制備例116-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸甲酯
9-芐基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(9.2g，25.6mmol)懸浮在6N鹽酸(150ml)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)?；旌衔镉?.880氨水中和，過濾收集生成的沉淀物，并用水沖洗。獲得粉紅色固體的標(biāo)題化合物(7.66g，25.6mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ3.77(s，3H)，4.92(s，2H)，6.70(brs，2H)，7.22(m，3H)，7.26(m，2H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+。
制備例126-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸
向6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸甲酯(7.66g，25.6mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入2N氫氧化鈉(64ml，128mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該溶液用2N鹽酸酸化至pH 2，過濾收集生成的沉淀物，并用水沖洗。該固體與甲苯和醚共沸，然后真空干燥得到標(biāo)題化合物(7.3g，25.6mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ.4.93(s，2H)，7.23(m，5H)，10.78(s，1H)。LRMS m/z(ESI)286[MH]+。
制備例136-氨基-9-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸
以與制備例12的產(chǎn)物相同的方式制備標(biāo)題化合物，但使用2-甲氧基乙胺代替芐胺。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.76(br s，1H)，10.41(br s，1H)，6.64(br s，2H)，3.94(t，2H)，3.65(t，2H)，3.23(s，3H)；C9H12N5O4的HRMS計(jì)算值為254.0884，實(shí)際值為254.0882。
生物學(xué)數(shù)據(jù) 通過如下詳述的PBL/HCV復(fù)制子生物測(cè)定來確認(rèn)式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物和多晶型物調(diào)節(jié)TLR7受體活性的能力，其中使用下列的縮寫 EMCV腦心肌炎病毒 IRES內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn) HuhHuh-7人肝瘤細(xì)胞系7(用來產(chǎn)生HCV復(fù)制子細(xì)胞系的親代細(xì)胞) luc熒光素酶 ubi泛素 neo新霉素 ET谷氨酸、蘇氨酸(在測(cè)定中使用的復(fù)制子中的細(xì)胞培養(yǎng)適應(yīng)性突變) RPMI-FCSRoswell Park Memorial Institute(用于PBL的培養(yǎng)基)-胎牛血清 PBL外周血淋巴細(xì)胞 PBL含有類漿樹突狀細(xì)胞亞群細(xì)胞，該壓群在感染期間是天然干擾素產(chǎn)生細(xì)胞，因此它是研究干擾素誘導(dǎo)劑的優(yōu)秀模型。作為一個(gè)極敏感的抗病毒生物試驗(yàn)，檢測(cè)取自PBL的上清液在HCV重復(fù)子系統(tǒng)中的抗病毒活性。抗病毒EC50值被定義為在將預(yù)定量的PBL培養(yǎng)液轉(zhuǎn)移至含有HCV重復(fù)子的細(xì)胞系的過程中使HCV重復(fù)子水平減少50％時(shí)待測(cè)化合物加至PBL中的濃度。盡管含HCV重復(fù)子的細(xì)胞會(huì)對(duì)PBL條件培養(yǎng)基完全地反應(yīng)，但他們不會(huì)對(duì)已知的TLR激動(dòng)劑如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)直接發(fā)生反應(yīng)。
HCV重復(fù)子(Huh-5-2[I389luc-ubi-neo-NS3-3’ET])為HCV復(fù)制的體外模型，其中熒光素酶報(bào)告子摻入至HCV序列中，并穩(wěn)定地生長(zhǎng)在人肝瘤細(xì)胞系Huh-7中。螢火蟲熒光素酶報(bào)告子表達(dá)為熒光素酶-泛素-新霉素磷酸基轉(zhuǎn)移酶融合蛋白，其可被宿主的蛋白酶切割而釋放熒光素酶。該重復(fù)子也含有一個(gè)內(nèi)部的EMCV IRES，其驅(qū)動(dòng)HCV NS3-5B聚合蛋白的翻譯，該蛋白具有細(xì)胞培養(yǎng)適應(yīng)性突變能產(chǎn)生高克隆效率。熒光素酶已顯示與宿主細(xì)胞中的HCV RNA量成正比。螢火蟲熒光素酶活性使用Promega制造的Bright-GloTM熒光素酶檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。
具體來說，1-3mg的待測(cè)化合物溶解在100％(v/v)DMSO中，終濃度通常為1、4或10mM，或更高，取決于試驗(yàn)中需要的起始濃度。從母液中制備化合物在100％DMSO中的初始3倍系列稀釋液。然后該稀釋液系列進(jìn)一步用RPMI-FCS稀釋100倍。因此，試驗(yàn)中DMSO的終濃度為0.1％，待測(cè)化合物的濃度為在100％DMSO稀釋液系列中的1/1000。
PBL以5×105/孔/90μl接種在含有前面制備的化合物的檢測(cè)板中(96孔底部透明的TC級(jí))中而進(jìn)行制備，孵育24h。
LucUbiNeo HCV重復(fù)子細(xì)胞以104/孔/90μl接種。將其孵育24h。24h后，從PBL檢測(cè)板中取10μl培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至HCV重復(fù)子檢測(cè)板中并繼續(xù)孵育48h。
根據(jù)上述的試驗(yàn)，實(shí)施例1、2、4、5和6的化合物的EC50值分別為30nM、5nM、72nM、42nM和17nM。實(shí)施例1-228在10μM時(shí)均顯示＞50％的抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物
其互變異構(gòu)體，或所述化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中
R1與R2每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基、苯基、萘基或雜環(huán)基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基；S(O)nR8；或雜環(huán)基；或R1與R2與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；
R3為C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基；其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基和雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；
R4和R5每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基；或R4與R5當(dāng)與同一氮原子相連時(shí)形成雜環(huán)基；其中所述烷基、環(huán)烷基與雜環(huán)基都任選地被選自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；
R6和R7都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；或R6和R7當(dāng)結(jié)合至同一氮原子上時(shí)，形成雜環(huán)基；
R8為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基和雜環(huán)基都任選性地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；
R9為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在；或
R9a為R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在；
R10和R11每一個(gè)都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被1-3個(gè)C3-7環(huán)烷基、苯基、萘基或雜環(huán)基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基；苯基；萘基；或雜環(huán)基；或R10和R11與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代；
R12和R13都獨(dú)立地為H；C1-6烷基；或被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；或R12和R13當(dāng)結(jié)合至同一氮原子上時(shí)，形成雜環(huán)基；
Y為直接的鍵或C1-4亞烷基；
n為0、1或2；
p為0、1或2；
條件是當(dāng)Y為亞甲基且R3為苯基時(shí)，則R1和R2不同時(shí)為甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；SO2R8；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、環(huán)烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基；其中所述烷基和環(huán)烷基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是被1-2個(gè)C3-5環(huán)烷基取代的C1-2烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是被苯基取代的C1烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是SO2R8。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的化合物，其中所述的雜環(huán)基選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、異噁唑和噻唑。
9.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為H，或任選地被OR4取代的C1-4烷基。
10.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為H或C1-4烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2為H。
12.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為C1-4烷基或苯基；其中所述烷基和苯基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR4的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3為任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR4的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3為苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3為任選地被選OR4取代的C1-3烷基。
16.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為H；C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基和環(huán)烷基都任選地被選自O(shè)R6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R4為H；C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基任選地被選自O(shè)R6的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R4為H或C1-4烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R4為或甲基。
20.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為H或C1-4烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4與R5當(dāng)與同一氮原子相連時(shí)形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
22.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R6和R7都獨(dú)立地選自H和C1-4烷基。
23.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R8為C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；或苯基；其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基都任選性地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R8為C1-4烷基；C4-6環(huán)烷基；或苯基；其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基都任選性地被選自鹵素、苯基或R4的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
25.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的具有式(IA)的化合物
或其的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中
R1、R2、R3、R9和Y如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)所述的具有式(IB)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其多晶型物；其中R1、R2、R3、R9a和Y如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所定義。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-25任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R9為H。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-24或26任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R9a為H。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-26任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R10為C1-6烷基；被苯基取代的C1-3烷基；苯基；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中R10為C1-4烷基；被苯基取代的C1烷基；苯基；或雜環(huán)基；其中在每種情況下，所述烷基、苯基與雜環(huán)基都任選地被選自氧基、R12和OR12的1-2個(gè)原子或基團(tuán)取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-26或29-30任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11為H或C1-4烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-26任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R10和R11與其所連接的氮原子一同形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地被選自氧基、鹵素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3個(gè)原子或基團(tuán)取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-26或29-32任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R12和R13每個(gè)都獨(dú)立地為H或C1-4烷基。
34.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y為C1-4亞烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y為亞甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺；
6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸(2-甲氧基乙基)-酰胺；
6-氨基-2-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-9-芐基-7，9-二氫-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸甲基酰胺；
6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸乙基酰胺；
6-氨基-9-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸芐基酰胺
6-氨基-9-芐基-2-(硫代嗎啉基-4-羰基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸(四氫呋喃-2-基甲基)-酰胺)；
N-(6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羰基)-苯磺酰胺；
丁烷-1-磺酸(6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羰基)-酰胺；
環(huán)己烷磺酸(6-氨基-9-芐基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-羰基)-酰胺；
6-氨基-9-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酰胺乙基碳酸酯；
嗎啉-4-羧酸-6-氨基-9-芐基-2-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-9H-嘌呤-8-基酯；
6-氨基-9-芐基-7-(5-甲基-2-氧代[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-2-甲酸環(huán)丙基甲基酰胺；
或其互變異構(gòu)體，和所述化合物和互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
37.一種藥學(xué)組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥學(xué)組合物，其包括一種或多種其他的治療藥劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥學(xué)組合物作為藥物的用途。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥學(xué)組合物在治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病中的用途。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥學(xué)組合物在治療病毒感染、腫瘤或癌癥或Th2-介導(dǎo)的疾病中的用途。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥學(xué)組合物在制備治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述的疾病是病毒感染、腫瘤或癌癥或Th2-介導(dǎo)的疾病。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述的病毒感染是丙型肝炎。
45.一種治療與TLR7受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的方法，其包括給予需要這種方法的受試者以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥學(xué)組合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的疾病是病毒感染、腫瘤或癌癥或Th2-介導(dǎo)的疾病。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述的病毒感染是丙型肝炎。
48.一種制備式(I)化合物的方法，其包括將具有下式的酯
其中Y和R3如權(quán)利要求1所定義，以及Z為烷基、苯基或萘基，與具有式HNR1R2的胺反應(yīng)。
49.一種具有如權(quán)利要求48所定義的式(VII)的化合物。
50.一種制備式(I)化合物的方法，其包括將具有下式的酸
其中Y和R3如權(quán)利要求1所定義，
與具有式HNR1R2的胺在活化劑的存在下反應(yīng)。
51.一種具有式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXVIII)的化合物
其中Y和R3如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物、其制備方法、包含它們的組合物及其用途。本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R9、R9a和Y如說明書中所定義。更具體來說，本發(fā)明涉及嘌呤衍生物在治療各種病毒感染和免疫或炎性疾病中的用途，上述疾病包括與Toll樣受體(TLR)的調(diào)節(jié)，尤其是其激動(dòng)作用相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療感染性疾病如肝炎(例如HCV、HBV)、遺傳學(xué)相關(guān)的病毒感染、炎性疾病如哮喘和關(guān)節(jié)炎、和癌癥。
文檔編號(hào)C07D473/00GK101203519SQ200680022287
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日
發(fā)明者P·瓊斯, D·C·普賴德 申請(qǐng)人:輝瑞有限公司