德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0036] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、0· 93g葡甲胺于100mL 80% (V% )的甲醇水溶液中，升 溫至60°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至25°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫至 〇°C并保溫攪拌析晶8小時。過濾，濾餅于50°C真空干燥，得類白色固體8. 9g，收率89%，色 譜純度99. 89%，水分0. 6%，XRPD圖與附圖1 一致。
[0037] 實施例5德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0038] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、I. 86g葡甲胺于50ml 20% (V% )的異丙醇水溶液中， 升溫至60°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至20°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫 至〇°C并保溫攪拌析晶4小時。過濾，濾餅于50°C真空干燥，得類白色固體9. 2g，收率92%， 色譜純度99. 92%，水分0. 7%，XRPD圖與附圖1 一致。
[0039] 實施例6德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0040] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、2. 5g葡甲胺于120ml 90% (V% )的丙酮水溶液中，升 溫至60°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至35°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫至 〇°C并保溫攪拌析晶5小時。過濾，濾餅于40°C真空干燥，得類白色固體9. lg，收率91%，色 譜純度99. 90%，水分0. 6%，XRPD圖與附圖1 一致。
[0041] 對比例1德拉沙星葡甲胺晶型的制備（按本發(fā)明方法制備，不加葡甲胺）
[0042] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺于100mL 95% (V% )的乙醇水溶液中，升溫至50°C攪 拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至45°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫至15°C并保 溫攪拌析晶3小時。過濾，濾餅于30°C真空干燥，得類白色固體7. 2g，收率72%，色譜純度 99. 84%，水分0· 6%，XRPD圖見附圖2。
[0043] 對比例2德拉沙星葡甲胺晶型的制備（按本發(fā)明方法制備，不加葡甲胺）
[0044] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺于50ml 5 % (V% )的乙醇水溶液中，升溫至55°C攪拌 溶解。熱過濾，濾液自然降溫至35°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫至KTC并保溫 攪拌析晶6小時。過濾，濾餅于40°C真空干燥，得類白色固體7. 5g，收率75%，色譜純度 99. 87%，水分0· 5%，XRPD圖與附圖2 -致。
[0045] 對比例3德拉沙星葡甲胺晶型的制備（按本發(fā)明方法制備，不加葡甲胺）
[0046] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺于60ml 50 % (V % )的乙醇水溶液中，升溫至60 °C攪 拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至40°C并保溫攪拌至有固體析出。繼續(xù)降溫至5°C并保溫 攪拌析晶10小時。過濾，濾餅于50°C真空干燥，得類白色固體7. 0g，收率70%，色譜純度 99. 86%，水分0· 7%，XRPD圖與附圖2 -致。
[0047] 對比例4德拉沙星葡甲胺晶型的制備（按W02006/042034A2中實施例1的制備方 法，不加葡甲胺）
[0048] 將50g德拉沙星葡甲胺于75. 5g水和60. 2g異丙醇中，升溫至45°C攪拌，降溫至 30°C后加入175. 7g異丙醇并保溫析晶。過濾，濾餅用異丙醇洗滌后于30°C下真空干燥12h 后于50°C繼續(xù)干燥，得淡黃色固體38g，收率76%，水分0. 7%，色譜純度99. 81 %，XRPD圖 見附圖3。
[0049] 按實施例1-6及其對比例方法制得樣品進行各項檢測，結(jié)果見表1。
[0050] 表1 :實施例1-6及其對比例方法制得樣品的檢測結(jié)果
[0053] 由表1中的數(shù)據(jù)可知，按本發(fā)明實施例制得德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的摩爾收率在 89% -92%，按照對比例1-3 (按本發(fā)明方法制備，不加葡甲胺）方法制備所得的德拉沙星葡 甲胺的收率在70% -75%，照對比例4(按W02006/042034A2中實施例1的制備方法，不加 葡甲胺）方法制備所得的德拉沙星葡甲胺的收率在76%左右，；按實施例與對比例制得的 德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的色譜純度均>99. 8% ;按實施例制得的德拉沙星葡甲胺產(chǎn)品的成鹽 充分，比例接近1:1，樣品能溶于水且澄清，而按照對比例1-3或?qū)Ρ壤?方法制備所得德拉 沙星葡甲胺成鹽不充分，樣品不能完全溶于水中，溶液呈渾濁狀。
[0054] 導致成鹽不充分、溶解度不符合要求的主要原因是由德拉沙星與葡甲胺的理化性 質(zhì)決定的。德拉沙星為兩性化合物，分子結(jié)構(gòu)中既有酸性基團又有堿性基團，易形成內(nèi)鹽， 分子呈弱酸性，其在水中及常用溶劑中溶解性較差；而葡甲胺為堿性化合物，其在水中及常 用溶劑中的溶解性較好。德拉沙星與葡甲胺酸堿性、溶解度決定其成鹽后的鍵結(jié)合度較差， 在有水或水的混合溶劑中極易發(fā)生解離，導致德拉沙星析出，葡甲胺溶于水中而損失，最終 影響收率、成鹽比例及樣品的溶解度。實驗結(jié)果證明，在德拉沙星葡甲胺精制過程加葡甲胺 可以避免上述情況的發(fā)生。
【主權(quán)項】
1. 一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法，特征在于包括下列步驟： (a) 將德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水與有機溶劑的混合溶劑中，在50~60°C下攪拌溶 解； (b) 熱過濾，濾液冷卻至20°C~45°C并保溫攪拌至有固體析出，然后繼續(xù)降溫至0°C~ 15°C并保溫析晶3~10小時； (c) 過濾，濾餅于30~50°C下真空干燥即得產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（a)中德拉沙星葡甲胺與葡甲胺的摩爾 比在1:0. 1~1:1，優(yōu)選地為1:0. 1~1:0. 5,更優(yōu)選地為1:0. 1~1:0. 3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟（a)中水與有機溶劑的混合溶劑為 水與C1-C4烷醇、或丙酮的混合溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述C1-C4烷醇為甲醇、乙醇、或異丙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述混合溶劑中C1-C4烷醇、或丙酮的體積 百分比為5%~95%。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，所述混合溶劑中C1-C4烷醇、或丙酮的體積 百分比為10%~90%，更優(yōu)選地為20%~80%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中濾液冷卻至25°C~40°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中濾液冷卻至30°C~35°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中繼續(xù)降溫至0°C~10°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述步驟（b)中繼續(xù)降溫至0°C~5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法，包括將德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水與有機溶劑的混合溶劑中，攪拌溶解；熱過濾，濾液冷卻、保溫攪拌至有固體析出，然后繼續(xù)降溫并保溫析晶；過濾，濾餅真空干燥即得產(chǎn)品。該方法重復性好、操作簡便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105017224
【申請?zhí)枴緾N201510406093
【發(fā)明人】袁峰泉, 韋洪霞, 蔡明君, 陳楊楊, 楊婷婷, 陳令武, 金榮慶
【申請人】揚子江藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月10日