一種制備福沙匹坦二甲葡胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備結(jié)構(gòu)如式I所示的福沙匹坦二甲葡胺的方法，所述方法的合成路線如下所示，具體包括以下兩步：(1)采用化合物二(二苯甲基)磷酰氯（式III）與阿瑞匹坦（式II）在位阻強(qiáng)堿的作用下，生成一個新的磷?；a(chǎn)物中間體（式IV）；(2)該新化合物通過催化還原脫除保護(hù)基二苯甲烷得到福沙匹坦，脫除保護(hù)基的同時與N-甲基-D-葡糖胺成鹽生成目標(biāo)產(chǎn)物。該方法采用的磷酰化試劑具有兩個位阻較大的保護(hù)基，由于空間位阻效應(yīng)增強(qiáng)了第一步反應(yīng)的區(qū)域選擇性和中間體的穩(wěn)定性，因此本發(fā)明不僅增強(qiáng)了中間體的穩(wěn)定性而且提高了反應(yīng)的收率。
【專利說明】-種制備福沙匹坦二甲葡胺的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備神經(jīng)激肽-l(NK-l)受體拮抗劑福沙匹坦二甲葡胺的新方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant dimeglumine，化學(xué)名： {3- [2 (R) - [ (1R) -1- [3, 5-二（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3⑶-(4-氟苯基）嗎 啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氫-[1，2, 4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲 基-(2S，3R，4R，5R)-2, 3, 4, 5, 6-五羥基]己銨鹽，商品名：Emend)，是由Merck公司研發(fā)的 新型化療相關(guān)止吐藥，于2008年在美國首次上市。該藥是同樣由Merck公司研制的第一個 人體激肽NK-1受體阻滯劑阿瑞匹坦（Aprepitant)的前體藥物，作為注射劑進(jìn)入體內(nèi)后迅 速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦，用于防治中等催吐和嚴(yán)重催吐抗癌藥在化療初始或反復(fù)用藥時引起的 急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。與傳統(tǒng)的司瓊類止吐藥的作用機(jī)制不同，福沙匹坦二甲葡胺和阿 瑞匹坦屬人體神經(jīng)激肽-l(NK-l)受體的高選擇性拮抗劑，NK-1受體是人體速激肽P物質(zhì) 的結(jié)合位點(diǎn)，主要位于腦干嘔吐中樞和胃腸道，NK-1受體拮抗劑是通過阻斷大腦惡心和嘔 吐信號來達(dá)到止吐作用。有研究報(bào)告指出，與司瓊類藥物相比，匹坦類藥物使急性惡心嘔吐 的控制率提高了 20%，遲發(fā)性惡心嘔吐的控制率進(jìn)一步提高了 30%，它們的出現(xiàn)更新了美國 國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN)治療指南中對于中高度致吐化療藥鎮(zhèn)吐治療的標(biāo)準(zhǔn)。
[0003] 專利W09523798(中國同族專利CN1147254)首次公開了包括福沙匹坦在內(nèi)的嗎啉 速激肽受體拮抗劑前藥及其制備方法，其中的鉀鹽合成路線如下所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備結(jié)構(gòu)如式I所示的福沙匹坦二甲葡胺的方法，
所述的方法包括如下步驟： (1) 以阿瑞匹坦(式II)為原料與化合物二（二苯甲基）磷酰氯(式III)在醚類溶劑 中、于合適溫度下加入強(qiáng)堿，反應(yīng)制得二苯甲基保護(hù)的磷?；?式IV);
(2) 新化合物IV與N-甲基-D-葡糖胺在甲醇中混合，然后通過催化還原脫除保護(hù)基 并成鹽，過濾，濾液在氮?dú)夥諊械渭拥礁稍锏牟涣既軇┲校瑪嚢栉鼍?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾、干 燥得到白色固體狀的福沙匹坦二甲葡胺(式I)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所述的醚類溶劑為四氫呋 喃或二氧六環(huán)，其中優(yōu)選四氫呋喃。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所述的強(qiáng)堿選自二異丙基 氨基鋰、雙（三甲基硅基）氨基鋰、雙（三甲基硅基）氨基鈉、雙（三甲基硅基）氨基鉀，其 中優(yōu)選雙（三甲基硅基）氨基鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所用的二（二苯甲基）磷 酰氯是通過如下方法制備的：以二苯甲醇（式V)和三氯化磷為原料，在三乙胺存在下，在甲 苯中室溫反應(yīng)制得亞磷酸二（二苯甲）酯；然后在甲苯中與N-氯代琥珀酰亞胺（NCS)氯代 得二（二苯甲基）磷酰氯(式III)，化學(xué)反應(yīng)式如下：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所述的合適溫度是 指-20?5°C，優(yōu)選范圍為-5?5 °C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所用強(qiáng)堿與化合物II的摩 爾比例為2. (Γ3. 0:1，其中優(yōu)選2. 2?2. 5:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（1)中所用化合物III與化合物 II的摩爾比例為廣1.8:1，其中優(yōu)選1.3?1.6:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟（2)中所述催化還原脫除保護(hù)基 所用的催化劑是Pd/C或者Pd (OH) 2/C，還原劑是氫氣或者甲酸銨，其中優(yōu)選Pd/C和氫氣。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)步驟⑵中所述的不良溶劑選自乙腈、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、異丙醚、丙酮、甲基異丁酮中的一種或幾種。
【文檔編號】C07C215/10GK104098604SQ201310121839
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月10日
【發(fā)明者】任文杰, 鄭德強(qiáng), 王長斌, 郭新艷, 毋立華, 劉文濤, 王勤 申請人:山東省生物藥物研究院