右蘭索拉唑晶型iii及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及治療胃腸道疾病藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地 說(shuō)，本發(fā)明涉及右蘭索拉唑晶型III及其制備方法和用于制備治療各種程度的糜爛性食管 炎（EE)，糜爛性食管炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流病（GERD)引起的胃 部灼熱感等方面的藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃食管反流病（gastroesophageal ref lux disease，GERD)系指胃內(nèi)容物 反流入食管，引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。GERD可分為非糜爛性反流病 (non-erosivereflux disease，NERD)、糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE)和 Barrett食管（Barrett' s esophagus，BE)三種類型，也可稱為GERD相關(guān)疾病。NERD系指 存在反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見(jiàn)BE和食管黏膜破損。EE系指內(nèi)鏡下可見(jiàn)食管遠(yuǎn)段 黏膜破損。1994年洛杉磯會(huì)議提出了明確的EE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)內(nèi)鏡下食管病變的嚴(yán)重程 度分為A~D級(jí)。BE系指食管遠(yuǎn)段的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代。在GERD的三種疾病形 式中，NERD最為常見(jiàn)，EE可合并食管狹窄、潰瘍和消化道出血，BE有可能發(fā)展為食管腺癌。 與反流相關(guān)的癥狀稱為反流癥狀群。典型和常見(jiàn)的反流癥狀為燒心和反流，其他少見(jiàn)或不 典型的相關(guān)癥狀包括以下一種或多種，如上腹痛、胸痛、噯氣、腹脹、上腹不適、咽部異物感、 吞咽痛、吞咽困難等，此外還有食管外癥狀，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。
[0003] GERD的危害很大，患者需長(zhǎng)期忍受疾病痛苦的折磨，GERD夜間發(fā)作會(huì)嚴(yán)重干擾睡 目民，患者白天工作精力會(huì)明顯不足，生活質(zhì)量會(huì)明顯降低。而且GERD的復(fù)發(fā)率很高。研究 顯示停藥后1年的復(fù)發(fā)率為65%~80%，2年的復(fù)發(fā)率幾乎達(dá)到100%。GERD是常見(jiàn)疾病，全 球不同地區(qū)患病率亦不相同。西歐和北美GERD癥狀的患病率為10%~20%。我國(guó)GERD的 患病率為10%左右，其中經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)大城市的患病人數(shù)要遠(yuǎn)多于普通農(nóng)村的患病人數(shù)， 而且反流性食管炎的檢出率正逐年升高。
[0004] 抑制胃酸分泌是目前治療GERD的基本方法。抑制胃酸的藥物包括H2受體拮抗劑 (H2RA)和質(zhì)子泵抑制劑（PPI)等。質(zhì)子泵抑制劑（PPI)的問(wèn)世是治療GERD的一個(gè)突破。 PPI特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的H+/K+-ATP酶的活性，從而能強(qiáng)有力地 抑制胃酸的分泌緩解癥狀和使食管炎癥愈合。對(duì)愈合糜爛性食管炎，勝于H2受體拮抗藥。
[0005] 本發(fā)明右蘭索拉唑?yàn)镻PI，臨床上用于治療各種程度的糜爛性食管炎（EE)，糜爛 性食管炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流?。℅ERD)引起的胃部灼熱感。
[0006] 右蘭索拉唑，英文名Dexlansoprazole,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 右蘭索拉唑具有I、II兩種結(jié)晶形態(tài)，本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中意外的發(fā)現(xiàn)的右蘭索拉 唑晶型III不同于以上晶型，其表現(xiàn)出優(yōu)良的理化性質(zhì)，溶媒回收經(jīng)濟(jì)，含水量相對(duì)穩(wěn)定并 可直接用于藥物的制劑如膠囊和顆粒劑中從而改善了制劑的性能。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得 以完成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種右蘭索拉唑晶型III，用于治療各種程度的糜爛性食 管炎（EE)，糜爛性食管炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流?。℅ERD)引起的 胃部灼熱感。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供適合工業(yè)化生產(chǎn)的右蘭索拉唑晶型III的制備法。
[0011] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供含有右蘭索拉唑晶型III的藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是公開(kāi)了右蘭索拉唑晶型III在制備治療胃腸道疾病藥物 方面的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明所公開(kāi)的右蘭索拉唑晶型III具有良好的熔點(diǎn)和質(zhì)量，其質(zhì)量純度至少為 99. 5%。右蘭索拉唑晶型III具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對(duì)光、濕、 熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。
[0014] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采用如下技術(shù)方案：
[0015] 本發(fā)明所述的右蘭索拉唑晶型III，為乙酸乙酯和正己烷溶劑化形，其使用Cu-Ka 輻射，X射線粉末衍射光譜("XRD"）如圖1所示。以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜在 6· 66、9· 18、9· 94、10· 96、13· 04、14· 74、14· 94、15· 42、15· 66、17· 62、19· 72、21· 00、24· 04、 26. 10和28. 68有峰；2 Θ測(cè)量誤差為±0. 2。
[0016] 紅外吸收光譜在 3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、 1044、1007、858、659和417cm 1有特征性譜帶，如圖2所示。
[0017] 其 DSC 吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?137. 11-139. 78°C，見(jiàn)圖 3。
[0018] 本發(fā)明提供的右蘭索拉唑晶型III，測(cè)試方法如下：
[0019] I. X-射線粉末衍射：
[0020] 儀器：日本理學(xué)D/MAX-2500. 1708X射線多晶粉未衍射儀
[0021] 靶：Cu-K a 輻射，2 Θ =2-40°C
[0022] 階躍角：0· 04°C
[0023] 計(jì)算時(shí)間：0.5秒
[0024] 管壓：40KV
[0025] 管流：100mA
[0026] 掃描速度：8°C /min
[0027] 濾片：石墨單色器
[0028] 2.差示掃描量熱法（DSC):
[0029] 儀器：日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀
[0030] 溫度范圍：室溫~300°C
[0031] 升溫速度：1°C/分鐘
[0032] 3.紅外光譜（IR):
[0033] 儀器：PE-983G紅外光譜儀
[0034] 樣品制備：KBr壓片
[0035] 4.熔點(diǎn)：
[0036] 儀器：YTR-3型熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠）
[0037] 本發(fā)明制備右蘭索拉唑晶型III的方法，包括將右蘭索拉唑原料加入結(jié)晶化溶劑 中，加熱、回流、過(guò)濾，濾液室溫放置冰箱18-24小時(shí)，過(guò)濾，濾餅洗滌，50-60°C減壓干燥，制 得晶狀右蘭索拉唑。其中所述的結(jié)晶化溶劑為乙酸乙酯和正己烷，所述的乙酸乙酯和正己 烷的比例為1:5。
[0038] 結(jié)晶形態(tài)右蘭索拉唑理化性質(zhì)及其藥效學(xué)研究
[0039] -、右蘭索拉唑晶型III的穩(wěn)定性
[0040] 取右蘭索拉唑晶型III于稱量瓶中，分別于60°C、4500±500LX光照，和75%相對(duì) 濕度下放置，于5天、10天取樣，HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表1。
[0041] 表1右蘭索拉唑晶型III穩(wěn)定性影響因素測(cè)定結(jié)果
[0043] 結(jié)論：右蘭索拉唑晶型III在60°C、4500±500LX光照和92. 5%相對(duì)濕度下放置10 天，有關(guān)物質(zhì)均未見(jiàn)明顯增加。
[0044] 二、大鼠口服右蘭索拉唑2種晶型原料后的藥代動(dòng)力學(xué)
[0045] 試驗(yàn)材料和方法
[0046] 1.受試原料：
[0047] 天津藥物研究院合成的右蘭索拉唑晶型III和原粉末晶型。
[0048] 2分組給藥
[0049] 選用Wistar大鼠20只，按體重隨機(jī)分為2組，每組10只，雌雄兼用，禁食16小時(shí) 后，各組分別口服灌胃右蘭索拉唑原粉末和右蘭索拉唑晶型III，劑量各為30mg/kg。分別 于給藥后0. 17、0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小時(shí)眼眶取血，分離血清，一 20°C保存待測(cè)。
[0050] 3色譜條件
[0051] 固定相：Diamonsil? C18 柱，10 μ m，250 X 4. 6mm (I. D.)，柱溫 30 尤
[0052] 流動(dòng)相：甲醇：水=70 :30,流速：lml/min。
[0053] 檢測(cè)波長(zhǎng)：215nm，靈敏度：0· 005AUFS。
[0054] 進(jìn)樣量：20 μ 1。
[0055] 4血樣處理
[0056] 取大鼠血清200 μ 1，加入內(nèi)標(biāo)(右蘭索拉唑中間體200 μ g/ml) 10 μ 1，混勻后加入 01^(隊(duì)^二甲基甲酰胺）20(^1，振蕩101^11，放置30分鐘，以10000轉(zhuǎn)/1^11的速度離心 lOmin，取上清液20 μ 1進(jìn)樣。
[0057] 5血藥濃度測(cè)定
[0058] 測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線后，得出直線回歸方程（