專利名稱：左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大成功，日本第一制藥公司開發(fā)的氧氟沙星及左旋氧氟沙星就是其中的優(yōu)秀品種。左旋氧氟沙星，英文名Leovfloxacin，分子式C18H20FN3O4·1/2H2O，結(jié)構(gòu)式如下 氧氟沙星，英文名Floxacin，分子式C18H20FN3O4，結(jié)構(gòu)式如下 左氧氟沙星的合成主要有以下三種方法1、拆分法包括高壓液相拆分EP206283(1986)和酶拆分(K，Sakano，AginaBiol.chem.1987，51，1265)該法不適宜工業(yè)化生產(chǎn)；2、由四氟苯甲酸開始經(jīng)7步反應(yīng)，制備左旋氧氟沙星UP4777253(1988)；3、以三氟硝基苯為原料制得。EP36841(1990)、EP273399(1988)。
其中方法2的成環(huán)合成法，是目前采用的較為普遍的工業(yè)化合成方法。該方法的合成路線如下圖所示
在上述合成路線中，當(dāng)DL-氨基丙醇與2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(下面簡(jiǎn)稱為化合物(V))反應(yīng)，采用相似的方法，就可以制得氧氟沙星，合成路線如下
在上述的二條合成路線中，由化合物(V)合成最終產(chǎn)物(左旋氧氟沙星和氧氟沙星)的這段路線，其先同時(shí)形成兩個(gè)環(huán)，然后水解，最后在10位上N-甲基哌嗪基，該段合成路線存在以下缺點(diǎn)1)由于反應(yīng)各步的溶劑不同(一般采用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亞砜和水)，無(wú)法在同一反應(yīng)器中連續(xù)操作，需分四步操作，固體轉(zhuǎn)移量大，粉塵多，且難以保證溶劑得到滿意的同收套用率；2)為了滿足同時(shí)上兩個(gè)環(huán)，反應(yīng)不太容易進(jìn)行，使制備時(shí)的溫度為120-150℃，時(shí)間為4-5hr，高溫下的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，容易發(fā)生副反應(yīng)，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀會(huì)受到影響；3)需要大量的冰乙酸，生產(chǎn)成本大，水解反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)5-6hr，溶解困難，不容易水解完全，反應(yīng)后分離困難，并且對(duì)環(huán)境的影響較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一條從化合物(V)快速合成左氧氟沙星和氧氟沙星的工藝路線，縮短反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化工藝。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣的左旋氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特征在于a)在化合物(V)粗品中加入溶劑，冷凍滴加L-氨基丙醇，然后保溫至轉(zhuǎn)化完全后，加堿，在50-90℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪，反應(yīng)溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，攪拌，冷卻過(guò)濾得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(下面簡(jiǎn)稱為化合物(IX))；b)往化合物(IX)中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用堿液調(diào)PH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特征在于a)在化合物(V)粗品中加入溶劑，冷凍滴加DL-氨基丙醇，然后保溫至轉(zhuǎn)化完全后，加堿，在50-90℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪，反應(yīng)溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，攪拌，冷卻過(guò)濾得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(下面簡(jiǎn)稱為化合物(X))；b)往化合物(X)中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用堿液調(diào)PH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得氧氟沙星。
從化合物(V)制備左旋氧氟沙星的反應(yīng)歷程如下
實(shí)際的反應(yīng)式如下 同理可制得氧氟沙星
上述的制備方法，先在低溫下(60-70℃)上第一個(gè)環(huán)，接著上甲基哌嗪基，然后在高溫(120-130℃)下上第二個(gè)環(huán)，最后水解。由于采用上述的分步成環(huán)法(完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的同步成環(huán)法)，即在兩個(gè)不同的溫度形成二個(gè)環(huán)，本發(fā)明使高溫階段的反應(yīng)時(shí)間短(0.1-1.0小時(shí))，大部分反應(yīng)時(shí)間處于60-80℃的低溫階段，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀有了明顯的改善。由于從化合物(V)制備化合物(IX)或(X)的反應(yīng)過(guò)程中使用的是同一種溶劑，這三個(gè)反應(yīng)過(guò)程可以在同一反應(yīng)器中一步完成，所以本發(fā)明所涉及的從化合物(V)制備最終產(chǎn)物實(shí)際上是二步反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，在反應(yīng)完畢后可集中回收溶劑并套用，降低了生產(chǎn)成本。此外，由于先上甲基哌嗪基后水解，水解在全溶解狀態(tài)下完成，更容易水解完全，極大地縮短了反應(yīng)時(shí)間。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基亞砜(DMSO)，不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的收率有影響。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，a步中的堿為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。
本發(fā)明提供了一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，具有以下有益效果1)通過(guò)控制反應(yīng)的溫度，先上第一個(gè)環(huán)，接著上甲基哌嗪基，再上第二個(gè)環(huán)，最后進(jìn)行水解，反應(yīng)容易進(jìn)行，縮短了高溫時(shí)間和整個(gè)反應(yīng)時(shí)間；2)反應(yīng)過(guò)程中使用同一種溶劑，化合物(V)制備化合物(IX)或(X)可以在同一反應(yīng)器內(nèi)一步完成，操作方便，縮短了反應(yīng)步驟，簡(jiǎn)化了工藝；3)方便進(jìn)行集中回收溶劑并套用，且有很好的回收套用率，降低了生產(chǎn)成本；4)水解快速且完全；5)由于高溫時(shí)間短，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀有了明顯的改善。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1a)化合物(IX)的制備在500ml的三頸瓶中投入60.0g化合物(V)、150ml DMF，冷凍至0℃，滴加14.0g L-氨基丙醇，然后保溫0.5小時(shí)后，加入45.0gK2CO3，60-70℃反應(yīng)3小時(shí)，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪。升高反應(yīng)溫度至120-130℃，0.5小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液傾入裝有500ml水的1000ml燒杯中，攪拌，即有白色固體析出，冷卻過(guò)濾、干燥得43.0g化合物(IX)，收率57.9％。
b)左旋氧氟沙星(I)的制備在500ml的三頸瓶中依次投入a步中得到的50.5g化合物(IX)、150ml水、50ml濃鹽酸，攪拌回流半小時(shí)，固體完全溶解，反應(yīng)結(jié)束。溶液稍冷后加入150ml水與30.0gNaOH配制的堿液調(diào)PH為7.0，然后用50ml/次×5次的氯仿萃取，合并濃縮氯仿層，得38.5g左旋氧氟沙星，收率94.2％。
實(shí)施例2與實(shí)施例1的不同之處在于，采用異戊醇作為溶劑，加入的堿為碳酸氫鈉，a步得到的收率為45.7％，b步得到的收率為92.3％。
實(shí)施例3a)化合物(X)的制備在500ml的三頸瓶中依次投入60.0g化合物(V)、150mlDMF，冷凍至0℃，滴加14.0g DL-氨基丙醇，然后保溫0.5小時(shí)后，加入45.0gK2CO3，60-70℃反應(yīng)3小時(shí)，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪。升高反應(yīng)溫度至120-130℃，0.5小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液傾入裝有500ml水的1000ml燒杯中，攪拌，即有白色固體析出，冷卻過(guò)濾、干燥得45.0g，收率60.6％。
b)氧氟沙星(XI)的制備在500ml的三頸瓶中依次投入a步中得到的52.0g固體化合物、150ml水、50ml濃鹽酸，攪拌回流半小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。溶液稍冷后加入400ml乙醇，即析出大量白色固體，攪拌冷凍后過(guò)濾、干燥得41.5g氧氟沙星，收率97.1％。
實(shí)施例4與實(shí)施例3的不同之處在于，采用二甲苯作為溶劑，加入的堿為吡啶，a步得到的收率為23.7％，b步得到的收率為94.6％。
權(quán)利要求
1.文件來(lái)源電子申請(qǐng)
2.收文日期2004-6-22
3.申請(qǐng)?zhí)?/b>
4.權(quán)利要求項(xiàng)權(quán)利要求1左旋氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特征在于a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加L-氨基丙醇，然后保溫至轉(zhuǎn)化完全后，加堿，在50-90℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪，反應(yīng)溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，攪拌，冷卻過(guò)濾得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的產(chǎn)物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用堿液調(diào)PH為7.0，加入氯仿萃取，濃縮萃取層即得左旋氧氟沙星。權(quán)利要求2根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亞砜。權(quán)利要求3根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于a步中的堿為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。權(quán)利要求4氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特征在于a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加DL-氨基丙醇，然后保溫至轉(zhuǎn)化完全后，加堿，在50-90℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)后減壓回收N-甲基哌嗪，反應(yīng)溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，攪拌，冷卻過(guò)濾得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的產(chǎn)物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用堿液調(diào)PH為7.0，加入氯仿萃取，濃縮萃取層即得氧氟沙星。權(quán)利要求5根據(jù)權(quán)利要求4所述的左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基亞砜。權(quán)利要求6根據(jù)權(quán)利要求4所述的左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于a步中的堿為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。□
全文摘要
本發(fā)明涉及抗感染藥物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特征在于在2－(2，3，4，5－四氟苯甲?；?－3－乙氧基－丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加L－氨基丙醇或DL－氨基丙醇，然后保溫至轉(zhuǎn)化完全后，加堿，在50－90℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，母液中加入N－甲基哌嗪，55－95℃攪拌反應(yīng)1－3小時(shí)后減壓回收N－甲基哌嗪，反應(yīng)溫度升至120－130℃保溫0.1－1.0小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，攪拌，冷卻過(guò)濾；過(guò)濾物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用堿液調(diào)pH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得。本方法縮短了反應(yīng)步驟，簡(jiǎn)化了工藝，方便集中回收溶劑并套用。
文檔編號(hào)C07D241/04GK1594320SQ200410155139
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者張衛(wèi)東, 楊朱紅, 潘一斌, 葉偉東, 梁賽紅 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠