一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于創(chuàng)新藥物合成領域，具體涉及一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾 酮羧酸類衍生物，同時還涉及手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方 法，以及其在抗感染藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的廣譜、高效、低毒抗感染藥物而備受關注。然而，由 于目前細菌耐藥的日益嚴重，如何克服細菌耐藥性已成為抗感染藥物治療領域亟待解決的 社會公共健康安全問題。雖然解決細菌耐藥的策略有多種選擇，但有效而經(jīng)濟的途徑是基 于現(xiàn)有藥物的結構特征進行結構優(yōu)化，不斷促進新藥的產(chǎn)生。氟喹諾酮抗菌活性的構-效 關系研宄表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性藥效團外，C-7位取代 基，尤其是引入C-7哌嗪基對擴大其抗菌譜、提高抗菌活性和改善藥代動力學等均有較大 影響。另外，由于藥物的作用靶點為特殊結構功能的大分子蛋白質，手性藥物可與靶點在空 間結構上相匹配，產(chǎn)生較強的親和力，進而具有較強的藥效和較低的毒性，因而引起人們的 廣泛關注，手性藥物的研發(fā)將引領藥物研宄的方向。其中，左氧氟沙星因毒性低，療效好，已 成為氟喹諾酮類藥物的明星分子。同時，為發(fā)現(xiàn)新的左氧氟沙星類氟喹諾酮化合物，許多研 宄多集中于哌嗪N-取代基的變化，而在哌嗪基與喹啉環(huán)骨架間插入功能雜環(huán)連接鏈的變 化甚少。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物，同 時提供手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法和應用。
[0004] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術方案是：一種手性氨甲基三唑取代的三 環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物，其化學結構式如通式（I)所示：
【主權項】
1. 一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征在于，具有如下式 (I)的結構通式：
式（I)中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪、取代哌嗪基或吡咯烷基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征 在于，具體為以下結構的化合物：

3.-種權利要求1或2所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制 備方法，其特征在于，具體制備步驟包括： (1)以商業(yè)供應的式（II)所示的⑶_9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡 啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸為原料，與疊氮化鈉進行取代反應得式（III)所 示的手性（S) -9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-疊氮-7-氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de] -[1，4] 苯駢噁嗪-6-羧酸；
(2)將式（III)所示的化合物與溴代丙炔通過點擊化學反應，反應結束后，經(jīng)后處 理可得式（IV)所示的手性（S)-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-(4-溴甲基_[1，2,3]三 唑-1-基）-7-氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸；然后式（IV)所示 化合物與胺供體RH發(fā)生Br的親核取代反應，經(jīng)后處理可得式（I)所示的手性氨甲基三唑 取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物；
4. 根據(jù)權利要求3所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備 方法，其特征在于，所述式（II)所不的手性（S) -9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基_7_氧 代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸與疊氮化鈉的摩爾比為I: I. 0~1. 5。
5. 根據(jù)權利要求3所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備 方法，其特征在于，所述式（III)所示的手性（S)-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-疊氮-7-氧 代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸與溴代丙炔的摩爾比為I: I. 0~1. 2。
6. 根據(jù)權利要求3所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備 方法，其特征在于，所述式（IV)所示的手性（S)-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-(4-溴甲 基-[1，2,3]三唑-1-基）-7-氧代-7H-吡啶駢[l，2,3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸與胺 供體RH的摩爾比為1:1. 0~3. 0。
7. 權利要求1或2所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗 感染藥物中的應用。
8. 根據(jù)權利要求7所述的手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備 抗感染藥物中的應用，其特征在于，所述抗感染藥物為治療由埃希氏陰性大腸桿菌、革蘭氏 金葡球菌、多藥耐藥大腸桿菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應用，采用如下式I化學結構通式：式I中， R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或吡咯烷基。本發(fā)明的一種手性氨甲基三唑取代的三環(huán)氟喹諾酮羧酸類衍生物，實現(xiàn)了在優(yōu)勢藥效團骨架-手性三環(huán)氟喹諾酮羧酸與有效取代基7-氨基間插入功能三唑雜環(huán)基，從而提高了新化合物的抗耐藥活性，可以作為新的抗菌活性物質開發(fā)全新結構的抗感染類藥物。
【IPC分類】A61P31-04, C07D498-06
【公開號】CN104817572
【申請?zhí)枴緾N201510200385
【發(fā)明人】倪禮禮, 張維瑞, 王蕊, 閆強, 吳書敏, 楊彤, 胡國強
【申請人】河南大學
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年4月24日