專(zhuān)利名稱(chēng)：手性石杉?jí)A甲的不對(duì)稱(chēng)合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬天然產(chǎn)物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體為(-)-石杉?jí)A甲的制造方法。 發(fā)明背景石杉?jí)A甲[(-)-Huperzine A， 1]是從石松科植物千層塔[Huperzia serrata (77zw"6) Trev.] 的酚性部分中分離得到的新結(jié)構(gòu)的生物堿，是一種強(qiáng)效、專(zhuān)一、可逆、高選擇性的乙酰 膽堿酯酶(AchE)抑制劑。臨床主要用于重癥肌無(wú)力的治療，其能改善老年性記憶功能 減退，可顯著提高阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease, AD)患者的記憶、認(rèn)知和行為 功能，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)。藥理實(shí)驗(yàn)表明，石杉?jí)A甲對(duì)體外乙酰膽堿酯酶的抑制作 用分別是毒扁豆堿的3倍，加蘭他敏的30倍。本發(fā)明涉及一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，更具體地說(shuō)，涉及天然產(chǎn)物即光學(xué)活性(-)-石杉?jí)A甲的不對(duì)稱(chēng)合成方法。(-)-石杉?jí)A甲化學(xué)名稱(chēng)為(-)-(5凡9i ，ll^)-5-氨基-ll-亞乙基 -5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環(huán)芳辛并-2 (1H)-吡啶酮。結(jié)構(gòu)式如下。12石杉?jí)A甲是中國(guó)科學(xué)院上海藥物所劉嘉森等人在中藥千層塔中分離獲得的生物堿。千層塔是中國(guó)特有的植物，石杉?jí)A甲在千層塔中的含量?jī)H為0.01%左右。千層塔生長(zhǎng)周期長(zhǎng) 達(dá)8 10年，原料來(lái)源困難，提取操作煩瑣艱辛且成本過(guò)高(大約lkg/100 120萬(wàn)元人民 幣)。隨著世界人口老齡化的加劇和對(duì)治療老年癡呆癥的藥物需求的日益迫切，石杉?jí)A甲 的合成研究成為藥物化學(xué)家的熱點(diǎn)課題。由于天然石杉?jí)A甲，即(-)-石杉?jí)A甲或光學(xué)活性石杉?jí)A甲的活性是其對(duì)映體的38 倍，因而合成光學(xué)活性石杉?jí)A甲自然引起人們的極大關(guān)注。具有代表性的(-)-石杉?jí)A堿甲不對(duì)稱(chēng)合成方法如下1991年，Kozikowski等首次報(bào)道并于1997年和2001年在美國(guó)專(zhuān)利(US 566344， US 6271379)中合成光學(xué)活性石杉?jí)A甲采用的方法是，將e-酮酯與(-)-8-苯基薄荷醇進(jìn) 行酯交換反應(yīng)，得到手性酯，再以此為底物與甲基丙烯酸進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)Michael-aldol反應(yīng)， 得到橋環(huán)產(chǎn)物，成甲磺酸酯后再進(jìn)行消除反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物，經(jīng)色譜分離、 Wittig反應(yīng)和異構(gòu)化反應(yīng)，得到的酯空間位阻很大，不能水解成相應(yīng)的酸，需經(jīng)氫化鋁鋰 還原和Jones氧化而得到。然后按照外消旋石杉?jí)A甲的合成步驟得到天然石杉?jí)A甲。該方 法(-)-8-苯基薄荷醇用量較大且反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)，產(chǎn)率教低。1995年，陳衛(wèi)平等報(bào)道了部分光學(xué)活性石杉?jí)A甲的不對(duì)稱(chēng)合成方法，以4-氧庚二酸 二甲酯為起始原料，在四氯化鈦催化下和吡咯烷反應(yīng)形成烯胺，然后直接與丙炔酰胺反應(yīng) 得到吡啶酮，再經(jīng)保護(hù)和分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)得到e-酮酯。在10moin/。手性堿奎寧 催化下，e-酮酯與甲基丙烯醛進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)Michael-aldol反應(yīng)，得到橋環(huán)產(chǎn)物，成甲磺酸 酯后再消去甲磺酸酯得到化合物羧酸甲酯，然后經(jīng)重結(jié)晶得到65。/。ee的羧酸甲酯，再由此 出發(fā)，完成了部分光學(xué)活性石杉?jí)A甲全合成。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明分兩部分，第一部分是中間體e-酮酯的合成，第二部分是(-)-石杉?jí)A甲的不 對(duì)稱(chēng)全合成。e-酮酯的合成以l，4-二氫螺[4， 5]-8-癸酮為起始材料，用氨甲醇飽和溶液和丙炔酸甲 酯在IO(TC下反應(yīng)10h, —步得到吡啶酮(2)，再用碘甲烷和Ag2C03處理，得到縮酮(3)， (3)與KH和碳酸二甲酯進(jìn)行甲酯化反應(yīng)，得到e-酮酯(4)，產(chǎn)率89%。為了獲得大量的光學(xué)純(-)-石杉?jí)A甲及其具有藥用價(jià)值的同系物。本發(fā)明提供一種 立體選擇性合成(-)-石杉?jí)A甲的新方法，該方法比Kozikowski方法更加有效和實(shí)用。本發(fā)明的合成方法涉及使用手性氨，例如金雞納類(lèi)生物堿促進(jìn)e-酮酯(4)和甲基丙烯醛的縱列不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成/醛醇縮合反應(yīng)，具有很好的對(duì)映選擇性(最大對(duì)映體過(guò)量64%)。具體是，金雞納類(lèi)生物堿如(-)-辛可尼定(i當(dāng)量)的存在下，用e-酮酯(4) 1當(dāng)量和甲基丙烯醛10當(dāng)量進(jìn)行反應(yīng)，得到(5)。其中，不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成/醛醇縮合反應(yīng)模式 可能如圖2?？蛇x用的金雞納類(lèi)生物堿有(-)-奎寧、(+)-奎尼丁、 (+)-辛可寧、(+)-雙氫辛可寧和(_)-辛可尼定等，具體地說(shuō)，使用(-)-辛可尼定。在(-)-辛可尼定的存在下，縱 列不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成/醛醇縮合反應(yīng)，是由P-酮酯作為受體，金雞納類(lèi)生物堿可以有效 地誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成反應(yīng)，較平穩(wěn)地得到(5)。然后將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(5) 轉(zhuǎn)化至(6)。 (6)是在MsCl 5當(dāng)量、三乙胺10當(dāng)量和DMAP1當(dāng)量，室溫下，2h，在 二氯甲烷中反應(yīng)而獲得。然后在AcONa 1當(dāng)量，120°C， 24h，在乙酸中反應(yīng)得到(7)。 部分光學(xué)活性三環(huán)(+)-和(-)-(7)經(jīng)重結(jié)晶，可以很容易地得到期望的光學(xué)純樣品 99%ee)。由此再經(jīng)4步制備光學(xué)純(-)-石杉?jí)A甲。


圖i. e-酮酯合成路線圖2.(-)-辛可尼定促進(jìn)不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成反應(yīng)的模式 圖3.(-)-石杉?jí)A甲合成路線具體實(shí)施方式
實(shí)施例i. 中間體e-酮酯的合成 步驟i，合成吡啶酮(2)向1，4-二氫螺[4， 5]-8-癸酮300g(1.9mol)溶于氨飽和甲醇6L的溶液中加入丙炔酸甲 酯320g(3.8mo1)。反應(yīng)混合物在IOO'C下加熱回流10h，物料內(nèi)壓力達(dá)到最大限度200psi。 冷卻后，減壓除去溶劑，得到粗品吡啶酮(2) 294g，一種淡黃色固體。mp約250'C。步驟2，合成7，8-二氫-2-甲氧基螺[l，3-二氧戊環(huán)-2,6(5H).喹唑啉(3)在室溫，避光下，粗品(2)與Ag2C03 867g(3.14mol)和碘甲烷980ml (15.7mol)溶 于氯仿20L的溶液混合攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濃縮，上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(40% 乙酸乙酯/己烷)，得到縮酮(3) 257g(74%)。 mp 77.5-78.5。C。步驟3,合成5，6，7，8-四氫-2-甲氧基-6-氧代-5-喹唑啉羧酸甲酯(4)在室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，縮酮(3) 116g溶于碳酸二甲酯1L,滴加到KH 105g(2,62mo1) 溶于碳酸二甲酯4L的溶液。混合物加熱回流3h。加入甲醇終止反應(yīng)，減壓蒸除甲醇，水 殘留物用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮，上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC) 純化(20%乙酸乙酯/己烷)，得到e-酮酯(4) 134g(87%)， 一種黃色固體。mp71-72。C,R/=0.33(20%乙酸乙酯/己烷)。實(shí)施例2. (-)-石杉?jí)A甲的合成步驟l，合成甲基7,8,9,10-四氫-8-羥基-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5,9-亞甲環(huán)芳辛并吡啶-5 (6氫)-羧酸酯(5)在-10'C,氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向e-酮酯(4) 25.0mg(0.10mmo1)溶于二氯甲烷1.0ml和己 烷1.0ml的溶液內(nèi)，加入甲基丙烯醛88ul(1.0mmol)和(-)-辛可尼定31.0mg (O.lOmmol)。 混合液在-l(TC下攪拌253h。減壓濃縮后，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(己 烷/乙酸乙酯，3/2)，得到(5) 14.6mg(45%), —種無(wú)色油狀物(含有至少3種非對(duì)映異 構(gòu)體，其比率為10:7:1)。步驟2，合成甲基7，8,9，10-四氫-8-甲磺酰氧基-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5,9-亞甲環(huán)芳辛并 吡啶-5 (6氫)-羧酸酯(6)在O'C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，三乙胺70ul(0.50mmol)和DMAP5.0mg(41umol)和甲磺酰氯 15 ix 1 (0.19mmol)加入(5) 14.6mg (48 u mol)溶于二氯甲烷1.5ml的溶液中?；旌弦涸?室溫下攪拌2h，倒入飽和NH4Cl中，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌。 減壓濃縮，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(己烷/乙酸乙酯，3/2),得到(6) 14.1mg(77%)， 一種無(wú)色油狀物。步驟3，合成(+)-(5&9及)-甲基9，10-二氫—2-甲氧基-7-甲基-ll-氧代-5，9-亞甲環(huán)芳辛并吡啶 -5 (6氫)-羧酸酯[(+)-7](6) 14.1mg (37 ix mol)和NaOAc 4.0mg (49umo1)溶于AcOH l,Oml， 120'C下加熱 24h。減壓濃縮后，殘留物用飽和碳酸氫鈉稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。合并的有機(jī)萃取液用 水和鹽水洗漆。減壓濃縮后，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(己垸/乙酸乙酯， 4/1)，得到(+)-7 6.3mg (60%) (64%ee), —種無(wú)色油狀物。將該油狀物6.3mg在己烷中重 結(jié)晶數(shù)次，得到光學(xué)純(+)-7 1.33mg， 一種無(wú)色結(jié)晶(》99%ee)。 mp= 139.5-141.5°C， [a〗20D+69.9o (c，1.37，CHCl3)。步驟4，合成(+)-(5及，9尺U^)-甲基11-亞乙基-9，10-二氫—2-甲氧基-7-甲基—5，9-亞甲環(huán)芳 辛并吡啶-5 (6氫)-羧酸酯及其對(duì)映體[(+)-8]和[(-)-8]在0。C,氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1.64M正丁基鋰己烷溶液2.9ml(4.5mmol)內(nèi)加入乙基三苯基 溴化磷2.0g (5.4mmol)溶于THF 21ml的溶液。所得懸液在室溫下攪拌70min。冷卻至0 。C后，緩慢加入 (+) -7 (》99%ee) 340 mg (1.2mmol) 溶于THF 7.0ml的溶液。所 得混合液升至室溫?cái)嚢?h。用水終止反應(yīng)。減壓蒸除THF后，含水殘留物用EtOAc萃取。 合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，減壓濃縮后，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(己 烷/乙酸乙酯，10/1)，得到(+) -8及其13 (Z)-異構(gòu)體327mg(93%)， 一種無(wú)色油狀物。 (+ )-8由己垸中重結(jié)晶得到分析純產(chǎn)品， 一種無(wú)色針狀結(jié)晶，mpl45-147。C，[a產(chǎn)d+45.0 ° (c, 0.83， CHC13)。步驟5，合成(+)-(5及，9尺11￡)-11-亞乙基-9，10-二氫—2-甲氧基-7-甲基—5，9-亞甲環(huán)芳辛并 吡啶-5 (6氫)-羧酸[(+)-9](+) -8及其13 (Z)-異構(gòu)體250mg (0.84mmol)溶于甲醇-THF (2:1) 3.0ml，加 入20%NaOH l.Oml?；旌弦涸诘?dú)庀录訜峄亓?6h。冷卻后，混合液用IN HC1調(diào)pH=5-6, 減壓蒸除甲醇和THF。含水殘留物用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗漆，減壓濃縮 后，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(乙酸乙酯洗脫)，得到(+)-9 153mg(64%)， 一種無(wú)色無(wú)定形固體，[a]2°D+42.8° (c, 1.01，CHC13)。步驟6,合成(+)-(5及，9尺11￡>甲基[11-亞乙基-9，10-二氫—2-甲氧基-7-甲基—5，9-亞甲環(huán)芳 辛并吡啶-5 (6氫)-羧酸酯(+)-10(+) -9 145mg(0.51mmo1)、三乙胺71 tU(0.51mmol)和二苯基磷酰疊氮化物llOu 1(0.51mmol)溶于甲苯2.0ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，85'C加熱3h。冷卻后，反應(yīng)混合液減壓濃縮， 殘留物溶于甲醇2.0ml,所得溶液加熱回流27h。減壓濃縮，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜 (DAC)純化(二氯甲烷/乙醚，20/1)，得到(+) -10 106mg (66%)， 一種無(wú)色焦糖樣 產(chǎn)物，[a ]2。d+20.5° (c， 1.20，CHC13)。步驟7,合成(-)-(5/ ，9尺11￡)-5-氨基-11-亞乙基-5，6,9,10-四氫—2-甲氧基-7-甲基—5,9-亞甲 環(huán)芳辛并-2 (1H)-吡啶酮(-)-l [(-)-石杉?jí)A甲]在室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，碘化三甲基硅垸453 iU(3.2mmol"BA(+)-10 100mg(0.32mmo1) 溶于氯仿的溶液中，混合液加熱回流12h。冷卻后，加入甲醇12ml,所得混合液再回流 12h。減壓濃縮，殘留物用二氯甲垸稀釋?zhuān)来斡?0%亞硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗 滌，有機(jī)萃取液減壓濃縮，殘留物上動(dòng)態(tài)軸向壓縮色譜(DAC)純化(EtOAc/MeOH， 20/3)，得到(-)-l [(-)-石杉?jí)A甲]62.6mg， 一種無(wú)色棱形晶體。mp228.5-230°C，[a]25D-149。 (c, 1.78, CHC13), IR(KBr): 3430， 3380, 2930， 1655， 1615， 1555， 1460， 1310， 1120, 930， 835， 660， 520 cm". 'H NMR(400MHz, CDC13) S : 12.89(1H， brs， NH)， 7.90(1H， d， J:9.4Hz， C4-H)， 6.42(1H， d， J-9.4Hz， C3-H), 5.49(1H, q,力6.7Hz， C13-H), 5.41(1H， brd， >5.0Hz， C3-H), 3.64-3.58(lH， m， C9-H), 2.89(1H， dd， >/=16.9， 5.2Hz, C10-H)， 2.73(1H， dd， 《/=16.9， 1.5Hz， Cio-H), 2.15(1H， d，聲17.0Hz， C3-H)， 2.11(1H， d,聲17.0Hz， C6-H)， 1.68(3H, d， 《/=6.7Hz， C14-H), 1.55(3H， s， C12-H), 1.57-1.25(2H， brs， NH2). EIMS(w/z): 242(M+)， 227， 213， 187. HREIMS(附/z): Calcd for Cl5H18N20 (Nf"):242. 1419. Found: 242. 1423 。
權(quán)利要求
1、一種手性天然產(chǎn)物石杉?jí)A甲[(-)-Huperzine A]，即(-)-(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環(huán)芳辛并12(1H)-吡啶酮的不對(duì)稱(chēng)合成新方法，其中包括β-酮酯的合成和以金雞納類(lèi)生物堿為手性試劑合成光學(xué)純(-)-石杉?jí)A甲。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，以1， 4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮為起始材料，用氨 甲醇飽和溶液和丙炔酸甲酯在IO(TC下反應(yīng)10h， 一步得到吡啶酮，再用碘甲烷和Ag2C03處理，得到縮酮?？s酮與KH和碳酸二甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到e-酮酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中，金雞納類(lèi)生物堿包括(-)-辛可尼定、奎寧、奎尼 丁等，優(yōu)選使用(-)-辛可尼定。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在(-)-辛可尼定存在下，縱列不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成、醛醇縮合反應(yīng)，是由e-酮酯作為受體。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中，由金雞納類(lèi)生物堿誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)，然后將非 對(duì)映異構(gòu)體的混合物在MsCl、三乙胺和DMAP存在下，于室溫，2h,在二氯甲烷中反應(yīng)而得 到轉(zhuǎn)化，。然后，在AcONa存在下，12(TC下反應(yīng)24h，在乙酸中反應(yīng)得到部分活性三環(huán)(+) -和(-)-中間體，經(jīng)重結(jié)晶后，得到光學(xué)純手性石杉?jí)A甲。
全文摘要
一種手性石杉?jí)A甲的不對(duì)稱(chēng)全合成方法。以1，4-二氫螺[4，5]-8-癸酮為起始材料，經(jīng)羥甲基化和用苯甲酰氯和K₂CO₃處理，得到苯甲酸酯，苯甲酸酯與硫酸氫O-甲基異尿素反應(yīng)得到喹唑啉，消除酮縮醇后，使用Mander氏試劑進(jìn)行甲酯化反應(yīng)，得到β-酮酯。使用手性氨，例如金雞納類(lèi)生物堿促進(jìn)β-酮酯和甲基丙烯醛的縱列不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成/醛醇縮合反應(yīng)。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物羧酸酯與MsCl、三乙胺和DMAP，反應(yīng)而獲得轉(zhuǎn)化。再經(jīng)TMSi和MeOH處理，除去保護(hù)基，得到光學(xué)純手性石杉?jí)A甲。
文檔編號(hào)C07D221/22GK101333190SQ20081013292
公開(kāi)日2008年12月31日 申請(qǐng)日期2008年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者閻家麒 申請(qǐng)人:湖北荊工藥業(yè)有限公司;閻家麒