專利名稱：：7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工中間體，更具體地說(shuō)，它是第二代抗菌素頭孢美唑鈉、頭孢咪諾鈉、頭孢替坦等藥物的母核。7—a甲氧基—7—氨基—3一甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯(簡(jiǎn)稱7—MAC)的其制備方法。
背景技術(shù)：
：目前，從國(guó)內(nèi)外制備7—ct甲氧基一7—氨基一3—甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯的方法主要有兩條路線一條是以7P—氨基一3—乙酰氧甲基一3—頭孢垸酸為起始原料，與氯化亞砜反應(yīng)鏈接后，再與甲氧基鋰反應(yīng)接上7位上的甲氧基，然后與二苯基重氮甲烷反應(yīng)生成二苯甲基酯基，最后和l一甲基一lH-四哇一5—基硫醇反應(yīng)，得到7—MAC產(chǎn)品。該步反應(yīng)中的甲氧基鋰非常不穩(wěn)定，價(jià)格較貴，儲(chǔ)存比較困難，此路線的收率在70—72%。另一條路線是7—P—氨基一3—甲基四氮唑硫甲基頭孢垸酸為起始原料，也是采用甲氧基鋰接上7位上的甲氧基，總收率僅在65—70%之間。至目前為止，尚未見到以7—P—氨基一3—甲基四氮唑硫甲基頭孢垸酸為起始原料，與甲基硫氯反應(yīng)后，通過(guò)甲氧基化試劑作用下，在7位加上甲氧基，來(lái)生產(chǎn)7—MACc
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、價(jià)格低廉、易儲(chǔ)存、收率高的一種7—a甲氧基一7—氨基一3—甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯的其制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明是以7—3—氨基一3—甲基四氮唑硫甲基頭孢垸酸為起始原料，與甲基硫氯反應(yīng)后，通過(guò)甲氧基化試劑作用下，在7位上加上甲氧基。其化學(xué)反應(yīng)方程式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果(1)本發(fā)明以7—3—氨基一3—甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸為起始原料合成7—MAC的工藝中，對(duì)每一個(gè)化學(xué)反應(yīng)和工藝過(guò)程都作了科學(xué)的、系統(tǒng)的條件試驗(yàn)，優(yōu)選出最佳的工藝參數(shù)，為進(jìn)一步開展中試研究提供技術(shù)依據(jù)；(2)本項(xiàng)目在甲氧基化反應(yīng)中，選用三氯化鋁、碳酸氫鈉和甲醇制備的甲氧基化試劑，與原工藝采用的甲氧基鋰相比，具有原料價(jià)廉、易得，工藝易于控制等特點(diǎn)，合成總收率比原工藝高13個(gè)百分點(diǎn)。(4)該項(xiàng)目產(chǎn)品制備過(guò)程中，使用的溶劑有二氯甲烷、甲醇，廢水中含有二氯甲垸、甲醇、碳酸氫鈉。二氯甲烷經(jīng)過(guò)蒸餾塔蒸餾后，含量達(dá)到99%，全部回收利用。二氯甲垸在水中的殘留濃度為0.2%，送到有機(jī)污水處理站。含水甲醇經(jīng)過(guò)精鎦回收塔精鎦后，甲醇含量達(dá)到99%，全部回收利用。甲醇在水中的殘留濃度僅為0.05%以下，送到有機(jī)污水處理站。碳酸氫鈉在水水中的濃度為1%以下，加少量的鹽酸中和，控制在pH6-8后直接排放。固體廢料為7-MAC產(chǎn)品脫色用的活性炭，直接送到焚燒爐中焚燒；H)本發(fā)明是第二代頭孢抗菌素頭孢美唑鈉、頭孢咪諾鈉、頭孢替坦等藥物的母核。此類藥物具有廣譜抗菌性，主要用于呼吸道、尿路等的感染，包括革蘭陽(yáng)性、陰性菌和厭氧菌，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、tl引哚陰性、陽(yáng)性變形桿菌、脆弱擬桿菌有良好的抗菌作用，因此得到廣泛應(yīng)用。附圖是本發(fā)明工藝流程圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合工藝流程圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。一、工藝流程1、甲基硫氯的合成在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口瓶中加入二氯甲烷冷卻至0一2°C，加入13g二甲基二硫，往反應(yīng)液中通入氯氣。反應(yīng)液冷卻至一5x:并攪拌1小時(shí)，得到的甲基硫氯溶液提供給下一步用。2、二苯基重氮甲烷的合成在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口瓶中加入二甲基乙酰胺，攪拌下倒入一定量的二苯甲酮腙和水，于25t:攪拌15分鐘。加入適量氯胺T,繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，得到二苯基重氮甲烷。3、7-TACA-MSDE的合成在裝有溫度計(jì)、攪拌的1000ml三口瓶中加入二氯甲垸和定量的7—TACA。升溫至3(TC后，加入BSA。之后滴加甲基硫氯。繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用4%碳酸氫鈉混合液二次萃取上述反應(yīng)液，合并水相，加入裝有攪拌的1000ml三口瓶中，再加入二苯基重氮甲烷后靜止分層后，用70ml二氯甲烷萃取水相，用4%的碳酸氫鈉溶液萃取有機(jī)相后，經(jīng)蒸餾、結(jié)晶、過(guò)濾干燥后得到7-TACA-MSDE。4、甲氧基化試劑的制備在裝有攪拌的1000ml三口瓶中加入甲醇，加入定量的三氯化鋁和無(wú)水碳酸氫鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘后，溶液可以使用。5、7—a—甲氧基的合成(7—MAC)在裝有攪拌的1000ml三口瓶中加入二氯甲烷和定量的7—TACA—MSDE，將甲氧基化試劑溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌3小時(shí)完成反應(yīng)。經(jīng)蒸餾、脫色、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到7MAC產(chǎn)品。二、原材料及儀器原材料一覽表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>儀器設(shè)備一覽表:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>三、工藝方法(一)7-TACA-MSDE的制備1、甲基硫氯的制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>二苯基重氮甲烷的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3、7-TACA-MSDE的制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(二)7-MAC的制備1.甲氧基化試劑的制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.7-MAC的制備四、制備結(jié)果1、工藝流程確定為氯化反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、7-TACA-MSDE合成反應(yīng)甲氧基化試劑反應(yīng)、7-MAC合成反應(yīng)7-TACA-MSDE催化劑純度反應(yīng)時(shí)反應(yīng)溫度純度g(純度。/。)%h。c%26.2(97.4%)98.0597.426.2(98.7%)98.7698.226.2(97.4%)97.43497.626.2(98.6%;)98.63698.12、工藝控制的最佳條件為氯化反應(yīng)投料摩爾比二甲基二硫氯氣反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間.02-2—-5。C1—1.5h重氮化反應(yīng)投料摩爾比二苯甲酮腙氯氨T4:1.02反應(yīng)溫度23—25°C反應(yīng)時(shí)間1h7-TACA-MSDE合成反應(yīng)投料摩爾比7-TACA:甲基硫氯二苯重氮甲烷=1:1:1.05反應(yīng)溫度5—6°C反應(yīng)時(shí)間1h甲氧基化試劑反應(yīng)投料摩爾比ALCL3:NaHCO3=1.05:1反應(yīng)溫度23—25°C反應(yīng)時(shí)間3h7-MAC合成反應(yīng)投料摩爾比7-TACA-MSDE:催化劑=1:1.05反應(yīng)溫度5—6°C反應(yīng)時(shí)間3h3、產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)為色譜純度〉97%水份《0.5%五、"三廢"及其治理方法該項(xiàng)目產(chǎn)品制備過(guò)程中，使用的溶劑有二氯甲烷、甲醇。廢水中含有二氯甲烷、甲醇、碳酸氫鈉。二氯甲垸經(jīng)過(guò)蒸餾塔蒸餾后，含量達(dá)到99%，全部回收利用。二氯甲垸在水中的殘留濃度為0.2%，送到有機(jī)污水處理站。含水甲醇經(jīng)過(guò)精鎦回收塔精鎦后，甲醇含量達(dá)到99%，全部回收利用。甲醇在水中的殘留濃度僅為0.05%以下，送到有機(jī)污水處理站。碳酸氫鈉在水水中的濃度為1%以下，加少量的鹽酸中和，控制在pH6-8后直接排放。固體廢料為7-MAC產(chǎn)品脫色用的活性炭，直接送到焚燒爐中焚燒。權(quán)利要求1、一種7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯的其制備方法，其特征在于本發(fā)明是以7-β-氨基-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸為起始原料，與甲基硫氯反應(yīng)后，通過(guò)甲氧基化試劑作用下，在7位上加上甲氧基，其化學(xué)反應(yīng)方程式為全文摘要本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥化工中間體，更具體地說(shuō)，它是第二代頭孢抗菌素頭孢美唑鈉、頭孢咪諾鈉、頭孢替坦等藥物的母核——7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二甲基酯其制備方法，本發(fā)明主要技術(shù)在于以7-β-氨基-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸為起始原料，與甲基硫氯反應(yīng)后，通過(guò)甲氧基化試劑作用下，在7位上加上甲氧基，與原工藝采用的甲氧基鋰相比，原料價(jià)廉、易得，工藝易于控制，合成總收率高13個(gè)百分點(diǎn)。文檔編號(hào)C07D501/18GK101117337SQ20061014265公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日發(fā)明者劉長(zhǎng)寶,卓張,張成龍,李世龍,李亞杰,王春燕,羅冬琦,亮薛申請(qǐng)人:四平市精細(xì)化學(xué)品有限公司