專利名稱：一種合成手性2,2'－雙(二苯磷基) －1,1'－聯(lián)二萘的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成手性2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘的方法，具體地說涉及一種一步法合成手性2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘的方法。
背景技術(shù)：
在上個世紀七十年代末，美國科學家威爾金森首次實現(xiàn)了金屬催化的均相反應(yīng)，他是借助于三苯基磷這樣一個簡單的金屬配體實現(xiàn)的。在此后的二十幾年中，一系列具有重大意義的手性催化反應(yīng)被發(fā)明，并被很快就被應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中。這些反應(yīng)的關(guān)鍵在于高效和高活性的手性配體。因此，合成并篩選出這樣性質(zhì)的配體成了這二十年中科學家們研究的一個重要課題。其中手性磷配體是其中一個非常重要的一大類配體。
2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘(Bis(diphenylphosphino)-1，1′-binaphthyl，BINAP)是一個具有C2對稱性的手性磷配體，和金屬絡(luò)和之后作為手性催化劑在反應(yīng)中使?jié)撌中缘奈镔|(zhì)選擇性反應(yīng)后生成手性單一的分子。在上個世紀八十年代初被合成出來后，它就被廣泛的應(yīng)用于各種不對稱反應(yīng)的研究中，迄今已有大量的研究專著報道。在1985-1987年間，由于它參與的一些反應(yīng)被應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中，這些工業(yè)過程被連同BINAP一起被申請了專利。需要特別指出的是它是迄今為止少數(shù)幾個已經(jīng)在工業(yè)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用的高效磷配體之一。以下是BINAP的結(jié)構(gòu)性狀等說明。
BINAP包含R-(+)-2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘[CASRN76189-55-4]和S-(-)2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘[CASRN76186-56-4]，結(jié)構(gòu)式分別為 過去的二十年中，由于BINAP在工業(yè)生產(chǎn)中有了廣泛的應(yīng)用，對它的合成的工藝研究一直在進行中。實際上，該手性化合物的成熟的拆分工藝在1986年才獲得[1]。迄今為止，主要有三條路線獲得手性的BINAP。首先是該分子的發(fā)明者和其研究小組所提出的路線[2]，該路線是從消旋的BINOL為原料出發(fā)經(jīng)溴化，格式反應(yīng)，拆份，還原四步獲得。雖然在原材料上比較便宜，但是由于在第一步要用到液溴并且要求很高的反應(yīng)溫度，工藝難度較大。此反應(yīng)為連二奈酚在三苯基磷存在下，加入液溴，初始反應(yīng)期過后，蒸去溶劑，加熱到320度反應(yīng)。因此對設(shè)備有很高的要求，實際操作困難。另一方面，反應(yīng)的后處理也很麻煩。操作難度很大，要求在反應(yīng)體系溫度降至270度時向體系中加入硅藻土，最后形成粉狀固體，再用有機溶劑洗出產(chǎn)品。最后收率在40-45％。但是常常會處理不好導(dǎo)致最后反應(yīng)體系冷卻后凝成堅硬一塊，不能從釜中取出。所獲得的產(chǎn)品為連二奈溴，在經(jīng)一步格式反應(yīng)即可獲得氧化的消旋BINAP(O)，因為它是同分子內(nèi)雙格式反應(yīng)，所以該步反應(yīng)也比普通格式反應(yīng)難度大，引發(fā)比較困難。
另外有一條從手性連二奈酚出發(fā)，以三氟甲磺酸酐，二苯基磷氧為原料，醋酸鈀為催化劑經(jīng)五步獲得手性BINAP的路線，雖然反應(yīng)相對溫和，但所用原料成本很高。只適于樣品合成，或是在實驗室使用時采用[3]。
還有一條合成法是以三氟甲磺?；Ｗo的BINOL為原料，在NiCl2(DPPE)催化下和二苯基磷氯或二苯基磷氫反應(yīng)生成產(chǎn)物。如下式所示 但是以上兩種方法中，第一種收率很低，重復(fù)實驗報道只有35％[4，5]。第二種收率略高，但是有很難除去副產(chǎn)物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl，因而難以實現(xiàn)批量生產(chǎn)[6]。
Hidemasa T.，Kazushi M.，Kinko K.J Org.Chem.，1986，51，629-635[2]Hidemasa T.，Susumu A.，Ryoji N.Org.Syn.Coll.Vol.8，57-67[3]Gladiali S.，Pulacchini S.，F(xiàn)abbri D.，Manassero M.，Sansoni M.TetrahedronAsymmetry 1998，9，391-395；[4]Ager David J.，East Michael B.，Eisenstadt Amihai.Laneman Scott A.Chem.Commun.1997，24，2359-2360 KwongF.，Chan A.，Chan K.，Tetrahedron，2000，56，8893-8900. Cai D.，Payack F.，Bender D.R.，Hughes D.L.，Verhoeven T.R.，Reider P.J.JOrg.Chem.1994，59，7180-7186發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種合成手性2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中收率低、含有雜質(zhì)的缺陷。
本發(fā)明提供了一種合成手性2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘的方法，該方法包括如下步驟①在反應(yīng)瓶中分別加入1.1-220克(2-200毫摩爾)2，2’-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-聯(lián)二萘(BINOLOTf)、1％-10％摩爾等當量放大的催化劑、4-800毫摩爾相應(yīng)質(zhì)量得二苯基磷鹵、5-500毫升無水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和5-1000毫摩爾相應(yīng)質(zhì)量的助催化劑，反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)12-36小時；②將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入10-1000毫升二氯甲烷稀釋；③將反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液；④干燥、純化，即得所需純品。
反應(yīng)方程式如下 (BINOLOTf)(二苯基磷鹵) (BINAP)
其中二苯基磷鹵中的X是與磷相連的鹵素原子，它可以是Cl或Br；催化劑(catalyst)為金屬絡(luò)合物催化劑，一類過度金屬和手性磷配體所形成的絡(luò)合物催化劑和助催化劑組成。其中過度金屬和手性磷配體所形成的絡(luò)合物催化劑是NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)中的一種；助催化劑為Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni中的一種。
干燥所用的方法為常規(guī)的無水硫酸鈉干燥；純化是采用常規(guī)的硅膠層析柱純化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結(jié)晶純化。
反應(yīng)原料中BINOLOTf是2，2’-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-聯(lián)二萘，由1，1’-聯(lián)二萘酚和三氟甲磺酸酐反應(yīng)很方便的以定量收率制備得到，1，1’-聯(lián)二萘酚和三氟甲磺酸酐為商業(yè)化試劑由張家港手性藥物技術(shù)公司購買到。二苯基磷鹵為商業(yè)試劑，由萬凱化學品公司購得。
本發(fā)明的核心為采用了新型的催化劑，使得該反應(yīng)的收率大大提高，在75-85％之間，最高可達85％，并且很重要的是沒有文獻一步法中生成的非常難除去的副產(chǎn)物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl。且純化方法簡單，適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例一在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.064克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑Cu粉0.602克。把反應(yīng)液加熱到100℃反應(yīng)24小時。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干過硅膠層析柱純化后獲1.05克純品。收率84％。
實施例二在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入2.2克BINOLOTf(4毫摩爾)，0.12克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯1.77克(4毫摩爾)，10毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉0.60克。把反應(yīng)液加熱到100℃反應(yīng)24小時。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入40毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干過硅膠層析柱純化后獲2.0克純品。收率83％。
實施例三在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.084克PdCl2(DPPF)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應(yīng)液加熱到110℃反應(yīng)18小時。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干過硅膠層析柱純化后獲0.92克純品。收率75％。
實施例四在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷氯0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)1天。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干過硅膠層析柱純化后獲0.92克純品。收率80％。
實施例五在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入1.1克BINOLOTf(2毫摩爾)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷溴0.885克(4毫摩爾)，5毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉0.302克。把反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)1天。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入20毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干過硅膠層析柱純化后獲0.92克純品。收率80％。
實施例六在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入110克BINOLOTf(0.4毫摩爾)，20克PdCl2(DPPB)2，二苯基磷氯88克(0.8摩爾)，300毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉30克。把反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)3小時。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入1000毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干后，用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結(jié)晶純化后獲85克純品。收率76％。
實施例七在一個二十毫升反應(yīng)瓶中分別加入220克BINOLOTf(0.4毫摩爾)，15克NiCl2(DPPE)2，二苯基磷氯176克(0.8摩爾)，500毫升無水DMF，然后再向其中加入助催化劑鐵粉60克。把反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)4小時。薄層硅膠板展開現(xiàn)色分析表明原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入1000毫升二氯甲烷稀釋，反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后分液，用無水硫酸鈉干燥，過濾除掉干燥劑旋干后，用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結(jié)晶純化后獲180克純品。收率80％。
權(quán)利要求
1.一種合成手性2，2’-雙(二苯磷基)-1，1’-聯(lián)二萘的方法，其特征在于該方法包括如下步驟①在反應(yīng)瓶中分別加入1.1-220克2，2’-雙(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-聯(lián)二萘、1％-10％摩爾等當量放大的催化劑、4-800毫摩爾相應(yīng)質(zhì)量的二苯基磷鹵、5-500毫升無水N，N-二甲基甲酰胺和5-1000毫摩爾相應(yīng)質(zhì)量的助催化劑，反應(yīng)液加熱到100-110℃反應(yīng)3-36小時；②將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入10-1000毫升二氯甲烷稀釋；③將反應(yīng)液依次用5％稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液；④干燥、純化，即得所需純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該合成方法的反應(yīng)方程式為 (BINOLOTf) (二苯基磷鹵)(BINAP)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項所述的合成方法，其特征在于所述的二苯基磷鹵中的X為Cl或Br；催化劑由一類過度金屬和手性磷配體所形成的絡(luò)合物催化劑和助催化劑組成；其中過度金屬和手性磷配體所形成的絡(luò)合物催化劑是如下所列NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)；助催化劑為Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項所述的合成方法，其特征在于所述的干燥為無水硫酸鈉干燥；純化是采用硅膠層析柱純化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶劑結(jié)晶純化。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成手性2，2’－雙(二苯磷基)－1，1’－聯(lián)二萘的方法，該方法是在絡(luò)合物催化劑和助催化劑的催化作用下，由2，2’－雙(三氟甲磺酸酯基)－1，1’－聯(lián)二萘和二苯基磷鹵反應(yīng)生成手性2，2’－雙(二苯磷基)－1，1’－聯(lián)二萘。該反應(yīng)的收率在75－85％之間，最高可達85％，并且很重要的是沒有副產(chǎn)物；且純化方法簡單，適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/28GK1982318SQ200510111478
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者羅云飛 申請人:上海奧普迪詩化學科技有限公司