光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成醫(yī)藥化工領(lǐng)域，主要涉及光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物及其化學(xué) 合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前吲哚化學(xué)的研宄是雜環(huán)化學(xué)中最活躍的領(lǐng)域之一，在已知的3000多種天然 吲哚衍生物中，有40多種是治療型藥物，其中，3-取代吲哚衍生物占有一定的比例。麥角酸 二乙基酸胺是己知藥力最強(qiáng)的迷幻劑；巴西堿是一種植物抗毒素，可作為抵抗微生物進(jìn)攻 的防御性藥物；長(zhǎng)春新堿是一種雙吲哚型生物堿，抗腫瘤作用靶點(diǎn)是微管，在腫瘤的治療中 非常有用。同時(shí)，它們是合成許多生物活性化合物和天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元，因此不對(duì)稱(chēng) 合成3-取代吲哚及其衍生物具有重要意義。
[0003] 近年來(lái)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了 3-取代吲哚衍生物的不對(duì)稱(chēng)合成方法。Bandini等 研宄了以無(wú)水甲苯為溶劑以二甲吡啶為添加劑由手性試劑（R，R)_[A1 (salen)Cl]催化的 吲哚與a，0-不飽和酮的反應(yīng)，得到了 90 %的收率和88 %的ee(J.Org.Chem.，2004,69， 7511-7518) ;2012年，Dawid等在高壓下，負(fù)載少量的手性銨鹽催化劑，實(shí)現(xiàn)了吲哚和a， 0 -不飽和酮的不對(duì)稱(chēng)傅克烷基化反應(yīng)，得到了 92%的收率和90%的ee(Org.Lett.，2012， 14,1540-1543)。但是，現(xiàn)有技術(shù)合成3-取代吲哚衍生物的制備方法中存在手性催化劑 制備難，制備的3-取代吲哚衍生物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，底物適用范圍不廣等缺陷，不利于光學(xué)活性 3_取代吲哚衍生物在有機(jī)合成中的應(yīng)用及其工業(yè)化合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)合成3-取代吲哚衍生物的上述缺陷，提出了一種3-取代 吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制備方法中使用三組分的方法構(gòu)建了比已有兩 組份方法更為復(fù)雜的3-取代吲哚衍生物；本發(fā)明制備方法中使用的手性二芳基脯氨醇硅 醚是天然存在的手性氨基酸衍生物，化學(xué)合成價(jià)廉易得；本發(fā)明制備方法具有高效原子經(jīng) 濟(jì)性，高對(duì)映選擇性，高收率，底物適用范圍廣，操作簡(jiǎn)單安全等有益效果。本發(fā)明制備的 3_取代吲哚衍生物具有高對(duì)映選擇性，對(duì)SJSA-I骨髓瘤細(xì)胞有明顯抑制作用，適用于抗腫 瘤藥物的制備應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提出的光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（Ia)和式（Ib)所示，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物，其特征在于，其包括如式（la)和式（lb)所示的結(jié)構(gòu)，
其中， X為氫，烷基，烷氧基，或鹵素； Ar1為芳基，選自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、 4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基； Ar2為芳基，選自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、 或4-甲氧基苯基。
2. 光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，將a，不飽和醛、金屬催 化劑、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和4A分子篩溶于有機(jī)溶劑，配制成混合溶液A; 將重氮化合物、吲哚衍生物溶于有機(jī)溶劑配制成B;將混合溶液B加入前述混合溶液A中， 進(jìn)行反應(yīng)；待重氮分解完全，純化后，得到如式（la)和式（lb)所示的高對(duì)映選擇性的光學(xué) 活性3-取代吲哚衍生物；所述合成反應(yīng)如式（II)所示：
其中， X為氫，烷基，烷氧基，或鹵素； Ar1為芳基，選自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、 4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基； Ar2為芳基，選自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、 或4-甲氧基苯基。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0?40°C。
4. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，重氮化合物：吲哚衍生物： a，不飽和醛：金屬催化劑：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸的摩爾比為 3. 0:2. 5:1. 0:0? 2:0. 2:0. 5 ?1. 0:1. 0:1. 0:0? 05:0. 15:0. 15 ; 4A分子篩投料量為 50 ? lOOmg/mmola，0 -不飽和醛；有機(jī)溶劑用量與a，0 -不飽和醛用量的比例為l〇mL:lmmol。
5. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，將反應(yīng)得到的光學(xué)活性3-取代吲哚衍 生物進(jìn)行分離純化，分離純化用體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:500?1:80洗脫劑進(jìn)行柱 層析。
6. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述手性二芳基脯氨醇硅醚結(jié)構(gòu)如式 (III)所示，
其中，R1為三甲基硅基，三乙基硅基或二甲基叔丁基硅基；Ar3為苯基或3, 5-雙三氟甲 基苯基。
7. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代苯甲酸結(jié)構(gòu)如式（IV)所示，
其中，R包括氫，3, 5-雙三氟甲基，硝基，或鹵素。
8. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述金屬催化劑為金屬銥或金屬銠。
9. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮 乙酸酯；所述吲哚衍生物為取代吲哚衍生物；所述a，0 -不飽和醛為肉桂醛、芳基取代的 a，|3 -不飽和醛。
10. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、四氫呋 喃、甲苯、氯仿。
11. 如式（la)和式（lb)所示的光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
12. 如式（la)和式（lb)所示的光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物在制備抗骨髓瘤藥物中的 應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物及其化學(xué)合成方法和應(yīng)用，所述光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物包括如式(Ia)和式(Ib)所示的結(jié)構(gòu)。首先，以重氮化合物、吲哚衍生物以及α,β-不飽和醛為原料，以分子篩為吸水劑，以金屬催化劑、手性二芳基脯氨醇硅醚和取代苯甲酸為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，在0～40℃下經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明合成方法具有高原子經(jīng)濟(jì)、高選擇性、高收率的優(yōu)勢(shì)，并且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單安全。本發(fā)明得到的一對(duì)光學(xué)活性3-取代吲哚衍生物具有高對(duì)映選擇性，并具有生物活性，適用于抗腫瘤藥物的制備應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, C07D209-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104557665
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510010342
【發(fā)明人】胡文浩, 李明鳳, 金偉峰, 劉順英
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月9日