本發(fā)明涉及一種手性烯丙醇類化合物的差向異構(gòu)化方法。
背景技術(shù)：
：卡泊三醇(calcipotriol,calcipotriene)為維生素D類化合物，又名MC-903、鈣泊三醇，可以為無水物或者一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。本品為臨床上治療銀屑病的重要藥物，主要為外用制劑，劑型包括卡泊三醇軟膏、搽劑以及卡泊三醇與倍他米松的復(fù)方制劑，如混懸液和凝膠劑?？ú慈嫉?4位羥基為(S)構(gòu)型，該立體化學(xué)對(duì)于卡泊三醇生物活性的表達(dá)是必須的。因此，在卡泊三醇的工業(yè)化生產(chǎn)中，構(gòu)建側(cè)鏈中(S)構(gòu)型的24位羥基是關(guān)鍵點(diǎn)。烯丙醇化合物IIIaa是一種制備卡泊三醇的關(guān)鍵中間體，鑒于卡泊三醇的24位羥基為(S)構(gòu)型，研發(fā)環(huán)境友好的高效構(gòu)建IIIaa中(S)構(gòu)型24位羥基的可靠方法，對(duì)于在工業(yè)上制備卡泊三醇尤其重要。烯丙醇化合物IIIaa可以通過還原24-酮來制備。還原方法可以有多種，例如，硼氫化鈉還原(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619)；使用手性惡唑硼烷試劑立體選擇性還原(KinneyWA,JonesS,ZhangX,etal.Stereoselectivesynthesisof24-hydroxylatedcompoundsusefulforthe preparatonofaminosterols,vitaminDanalogs,andothercompounds:US,6262283B1)；或者，24-酮經(jīng)二氧化硫Diels-Alder加成保護(hù)共軛三烯得到24-酮加成物，然后在手性助劑(1S,2R)-(-)-順-1-氨基-2-茚滿醇存在下，以N,N-二乙基苯胺-硼烷(DENAB)還原24位酮羰基，脫二氧化硫保護(hù)后得到(HansenET,SabroeTP,CalverleyMJ,HenrikP,etal.NovelmethodforthepreparationofintermediatesusefulforthesynthesisofvitaminDanalogues:WO,2005095336)。無論采用何種方法，均會(huì)有不需要的24位為(R)構(gòu)型的IIIba產(chǎn)生。因此，研發(fā)一種將IIIba高效差向異構(gòu)化的方法，將其全部或者部分轉(zhuǎn)化為所需的IIIaa，不但可以減少廢棄物，而且變廢為寶，意義重大。利奧制藥有限公司中國發(fā)明專利CN101001835B報(bào)道，手性烯丙醇化合物IIIba在無機(jī)酸硫酸氫鈉水溶液(1.5％w/w)中攪拌220分鐘，發(fā)生差向異構(gòu)化，IIIaa:IIIba比例可達(dá)到67:33。按照該專利實(shí)施例2的方法進(jìn)行復(fù)核實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)無法達(dá)到其報(bào)道的技術(shù)效果：反應(yīng)6小時(shí)，IIIaa:IIIba比例僅28:72；反應(yīng)28小時(shí)，也僅33:67。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了解決現(xiàn)有手性烯丙醇類化合物的需要特別控制所使用的無機(jī)酸水溶液的pH值，差向異構(gòu)化耗時(shí)長，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種手性烯丙醇化合物的差向異構(gòu)化方法。本發(fā)明的方法操作簡便，耐用性好，差向異構(gòu)化耗時(shí)短，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供了一種手性烯丙醇類化合物的差向異構(gòu)化方法。該方法包含以下步驟：溶劑中，在有機(jī)酸的存在下，將通式A化合物進(jìn)行如下所示的差向異構(gòu)化，制得通式B化合物，即可；其中，所述的溶劑為有機(jī)溶劑1，或者有機(jī)溶劑2與水的混合溶劑；所述的有機(jī)溶劑1為酮類溶劑、醚類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；所述的有機(jī)溶劑2為酮類溶劑和/或醚類溶劑；所述的有機(jī)酸為水合物或無水物，所述的有機(jī)酸為草酸、馬來酸和檸檬酸中的一種或多種；所述的差向異構(gòu)化發(fā)生在如式A所示的化合物羥基和R3所連接的24位碳原子上；所述的通式A或B化合物中，R3為環(huán)丙基；所述的通式A或B化合物中，以星號(hào)(*)標(biāo)記的碳原子通過單鍵與維生素D類化合物片段的17位碳原子連接，或者與用于合成維生素D類化合物的前體片段的17位碳原子連接；所述的維生素D類化合物片段為如式C、D、E、F、G或H所示的片段：其中，R1和R2獨(dú)立地為氫或羥基保護(hù)基；所述的用于合成維生素D類化合物的前體的片段為如式I或J所示的甾體環(huán)體系的片段，或者為如式K或L所示的甾體CD環(huán)體系的片段；其中，P代表氫或羥基保護(hù)基。所述的有機(jī)酸的pKa值一般在1～4之間，較佳地在1.25～3.25之間。所述的有機(jī)酸較佳地為草酸二水合物、馬來酸和檸檬酸一水合物中的一種或多種，更佳地為草酸二水合物。在所述的差向異構(gòu)化中無需刻意控制所述的有機(jī)酸的溶液的pH值。因此，所述的有機(jī)酸的用量不作具體限定，一般地，所述的有機(jī)酸與所述的通式A化合物的摩爾比較佳地為1:0.13～1:15，更佳地為1:1.3～1:15。所述的酮類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的酮類溶劑，較佳地為丙酮。所述的醚 類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的醚類溶劑，較佳地為四氫呋喃。所述的酯類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的酯類溶劑，較佳地為乙酸乙酯。所述的有機(jī)溶劑1或所述的有機(jī)溶劑2較佳地為酮類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑。其中所述的酮類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑中，所述的酮類溶劑和醚類溶劑的體積比可根據(jù)本領(lǐng)域此類反應(yīng)進(jìn)行常規(guī)選擇，不作具體限定，所述的酮類溶劑與醚類溶劑的體積比一般為1:0.5～1:2，較佳地為1:1。所述的有機(jī)溶劑2與水的混合溶劑中，所述的水與所述的有機(jī)溶劑2的體積比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的體積比，不作具體限定，所述的水與所述的有機(jī)溶劑2的體積比較佳地為1:1～1:3，更佳地為1:2。本發(fā)明中，所述的溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可，較佳地，所述的溶劑與所述的通式A化合物的體積質(zhì)量比為10mL/g～30mL/g，更佳地為20mL/g。本發(fā)明中，所述的差向異構(gòu)化的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為14℃～40℃，更佳地為15℃～30℃。所述的差向異構(gòu)化的時(shí)間可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的時(shí)間，較佳地為3.5～72小時(shí)，更佳地為3.5～24小時(shí)。其中，所述差向異構(gòu)化還可進(jìn)一步以含通式A化合物和通式B化合物的混合物為原料，在該混合物中，所述通式A化合物與所述通式B化合物的摩爾比并無特別要求，但是從實(shí)用角度出發(fā)，需要通過差向異構(gòu)化回收再利用的通式A化合物應(yīng)當(dāng)占據(jù)多數(shù)，較佳地為51:49以上，更佳地為60:40～100:0，最佳地為88:12。所述的維生素D類化合物片段和所述的用于合成維生素D類化合物的前體片段中，所述的羥基保護(hù)基包括可形成對(duì)于所述的差向異構(gòu)化穩(wěn)定的衍生物的任何基團(tuán)，其中所述的羥基保護(hù)基可以由不影響再生羥基的試劑選擇性地除去。該衍生物可以通過羥基保護(hù)劑與羥基的選擇性反應(yīng)來獲得。所述的羥基保護(hù)基較佳地為甲基硅烷基衍生物，例如可形成甲基硅烷基醚的叔丁基二甲基硅烷基(tBuMe2Si-)、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、三異丙基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。羥基保護(hù)劑較佳地為甲基 氯硅烷，例如叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。氟化氫，例如乙腈中的含水氟化氫或四正丁基氟化銨可以除去甲基硅烷基。其他羥基保護(hù)基包括醚，例如四氫吡喃基(THP)醚，烷氧基烷基醚，例如甲氧基甲基(MOM)醚，或芐醚；或酯，例如氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯。羥基保護(hù)基以及保護(hù)和除去方法參見例如“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts編，JohnWiley1999和“ProtectingGroups”，第1版，P.J.Kocienski，G.Thieme2000。在差向異構(gòu)化過程中，差向異構(gòu)體比率將改變直至達(dá)到平衡。在達(dá)到平衡之前，可尋求反應(yīng)時(shí)間、所需差向異構(gòu)體的收率以及差向異構(gòu)化中所形成的雜質(zhì)(例如由于分解或降解)的量三者的最佳折衷，有利地停止差向異構(gòu)化。由于在差向異構(gòu)化中過長時(shí)間地接觸酸可引起收率損失，可通過加入堿增加反應(yīng)混合物的pH值淬滅反應(yīng)。例如，加入碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀調(diào)至中性或堿性，例如調(diào)至pH7～10，pH7.5～9.0，或者pH8.0～8.5。本發(fā)明的方法特別適用于在維生素D衍生物的生產(chǎn)過程中不需要的差向異構(gòu)體的再循環(huán)，其中該不需要的差向異構(gòu)體通常予以丟棄。本發(fā)明包括多個(gè)差向異構(gòu)化及純化步驟，即在差向異構(gòu)體化之后通過分離混合物獲得的不需要的差向異構(gòu)體可以再次差向異構(gòu)化，然后將其分離以用于另一差向異構(gòu)化步驟等。在差向異構(gòu)化之前，可適當(dāng)收集多批次的不同來源以及不同化學(xué)純度或非對(duì)映異構(gòu)體純度的差向異構(gòu)體。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得，或者可以按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備。例如，24-酮可以按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法來制備(CalverleyMJ.SynthesisofMC903,abiologicallyactivevitaminDmetaboliteanalogue[J].Tetrahedron,1987,43(20):4609-4619，還可參考CN101001835B)。例如，能夠發(fā)生上述差向異構(gòu)化的通式化合物IIIb，其中，R1和R2定義同前，可以在堿存在下，由通式化合物IVba和IVbb加熱至60℃以上制得。在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)施例。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的差向異構(gòu)化方法使用所述的有機(jī)酸作為酸性催化劑，無需刻意控制有機(jī)酸的溶液的pH值，即可達(dá)到較好的差向異構(gòu)化效果。而且在有機(jī)溶劑2和水的混合溶劑中，所述的有機(jī)酸除了能夠有效催化所述的差向異構(gòu)化，還能有效抑制所述的手性烯丙醇類化合物的降解。因此本發(fā)明的方法操作簡便，耐用性好，差向異構(gòu)化耗時(shí)短，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。下述實(shí)施例中的有機(jī)酸的摩爾當(dāng)量，是指以作為差向異構(gòu)化原料的IIIaa和IIIba的混合物為基準(zhǔn)的摩爾比。有機(jī)酸摩爾當(dāng)量為5，是指有機(jī)酸與差向異構(gòu)化原料的摩爾比為5:1，依此類推。對(duì)比實(shí)施例將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.15ml)和四氫呋喃(0.15ml)，攪拌溶解，再加入1.5％w/w的硫酸 氫鈉水溶液(0.05ml)，20-25℃攪拌，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合并有機(jī)層，依次經(jīng)水洗和0.22μm有機(jī)濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica硅膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時(shí)間約11.5min，IIIaa保留時(shí)間約13.4min。HPLC測定結(jié)果如下表所示：*中國發(fā)明專利CN101001835A中實(shí)施例2實(shí)施例1將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(30mg，0.0468mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.3ml)和四氫呋喃(0.3ml)，攪拌溶解，再加入下表所示的各種摩爾當(dāng)量的各種酸，在所示溫度下攪拌所示時(shí)間，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合并有機(jī)層，依次經(jīng)水洗和0.22μm有機(jī)濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica硅膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min)；IIIba保留時(shí)間約11.5min，IIIaa保留時(shí)間約13.4min。HPLC測定結(jié)果如下表所示。草酸、馬來酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸的pKa值：有機(jī)酸pKa草酸1.25,4.14馬來酸1.92,6.23檸檬酸3.13,4.76,6.40對(duì)甲苯磺酸-1.34甲磺酸-1.2苯磺酸0.70實(shí)施例2將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入乙酸乙酯(0.2ml)，攪拌溶解，再加入草酸二水合物(6mg，0.0468mmol)，在17℃攪拌10h，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合并有機(jī)層，依次經(jīng)水洗和0.22μm有機(jī)濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica硅膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)； 檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時(shí)間約11.5min，IIIaa保留時(shí)間約13.4min。HPLC測定結(jié)果：IIIaa28.89％，IIIba36.52％，IIIaa:IIIba44:56。實(shí)施例3將含有IIIaa(11.07％)和IIIba(80.28％)的混合物(HPLC分析，IIIaa:IIIba12:88)(10mg，0.0156mmol)加入至10ml茄形瓶中，然后加入丙酮(0.1ml)、四氫呋喃(0.1ml)和水(0.1ml)，攪拌溶解，再加入如下表所示摩爾當(dāng)量的草酸二水合物，在所示溫度下攪拌所示時(shí)間，每隔1h取樣。取樣方法：取一滴反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)淬滅，再用正庚烷萃取，合并有機(jī)層，依次經(jīng)水洗和0.22μm有機(jī)濾膜濾過，送HPLC分析。HPLC分析條件：正相色譜柱PlatisilSilica硅膠柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相，正庚烷:乙酸乙酯(88:12,v/v)；檢測波長270nm；柱溫25℃；流速1ml/min；IIIba保留時(shí)間約11.5min，IIIaa保留時(shí)間約13.4min。HPLC的測定結(jié)果如下表所示。當(dāng)前第1頁1 2 3