本發(fā)明涉及手性環(huán)氧烷烴領(lǐng)域，具體為一種手性化合物2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)：

手性環(huán)氧烷烴作為一類重要的合成中間體，廣泛應(yīng)用于制備醫(yī)藥和農(nóng)藥。目前，制備手性端位環(huán)氧烷烴的方法主要分為以下兩種：一、手性催化劑作用下，端位烯烴的環(huán)氧化；二、外消旋端位環(huán)氧烷烴的水解動(dòng)力學(xué)拆分。第一種制備手性端位環(huán)氧烷烴的方法存在產(chǎn)物對映選擇性不高，而且催化劑活性偏低。相比之下，后一種方法的底物范圍廣，反應(yīng)條件更加溫和，具有綠色化學(xué)的特征。因此，工業(yè)界主要采用該方法大規(guī)模地制備手性端位環(huán)氧烷烴。

目前，還沒有關(guān)于手性2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的手性體合成的報(bào)道，有待填補(bǔ)的國內(nèi)外空白。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明的目的在于提供一種手性化合物2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的制備方法，其工藝操作簡單，得到的產(chǎn)品純度高，適用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的制備。

為了達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種手性化合物2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的制備方法，首先利用異丁酸甲酯與對甲苯磺酸縮水甘油酯或環(huán)氧鹵代乙烷反應(yīng)得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯，然后利用催化劑拆分得到高純度、高ee值的手性2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯產(chǎn)品，產(chǎn)品純度：98wt％以上，產(chǎn)品光學(xué)純度：99％ee以上。

所述的手性化合物2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的制備方法，催化劑參見中國發(fā)明專利，公開號cn103170365a的高活性雙功能催化劑。

所述的手性化合物2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的制備方法，合成路線如下：

其中：r1＝h、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3、och2ch3、cl、br、i或no2；

r2＝h、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3、och2ch3、cl、br、i或no2；

r3＝h、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3、och2ch3、cl、br、i或no2；

x＝br^–、i^–、對甲基苯磺酸根、間硝基苯磺酸根或正丁酸根。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果是：

本發(fā)明首先異丁酸甲酯與烯丙基溴反應(yīng)得到2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯，然后利用過氧苯甲酸氧化得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯，最后利用催化劑(公開號cn103170365a)拆分得到高純度、高光學(xué)純度的產(chǎn)品。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，條件容易達(dá)到，反應(yīng)時(shí)間短，原料易得，工藝操作簡單，產(chǎn)品產(chǎn)率高，得到的產(chǎn)品純度(化學(xué)純度和光學(xué)純度)均較高。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中化合物b的¹hnmr圖。

圖2為實(shí)施例1中化合物b的gc圖。

圖3為實(shí)施例1中化合物b的手性gc圖。

圖4為實(shí)施例4中化合物a的¹hnmr圖。

具體實(shí)施方式

下面，通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)闡述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成路線如下：

(1)2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物a)的合成

將正丁基鋰(48ml，摩爾濃度2.5m的正己烷溶液)在-78℃滴加到二異丙基胺(12.21g，120.63mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，滴畢升溫到0℃攪拌30min，然后將反應(yīng)液冷卻到-78℃，將異丁酸甲酯(11.20g，109.66mmol)緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-78℃攪拌2h，將對甲苯磺酸縮水甘油酯(31.04g，135.98mmol，(2s)-(+)-glycidyltosylate)的四氫呋喃溶液(50ml)滴加到反應(yīng)液中，滴畢，緩慢升溫至25℃攪拌過夜，檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，用乙醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽(nacl)水溶液(100ml)洗一遍有機(jī)相，采用硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，剩余物硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，體積比)得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(16.1g，101.77mmol)，收率92.81wt％。

(2)s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物b)的合成

在體積為200ml的燒瓶中加入2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(20g，126.42mmol)和催化劑(0.1g，催化劑的制備方法見中國發(fā)明專利申請，一種高活性雙功能催化劑及其制備方法和應(yīng)用，申請?zhí)朿n201310033846.0，公開號cn103170365a，催化劑見所述專利的實(shí)施例1)，待冷卻至0℃后，緩慢滴加水(2.28g，126.42mmol)，待滴加完畢，將反應(yīng)體系溫度升到室溫，攪拌過夜，停止反應(yīng)，減壓蒸餾得s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯產(chǎn)品(8.6g，54.36mmol)，產(chǎn)品收率：43wt％，產(chǎn)品純度：98.73wt％，產(chǎn)品光學(xué)純度：99.81％ee。

如圖1所示，本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的核磁共振的譜系如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.61-5.68(m,1h),4.98(s,1h)，4.95-4.96(d,1h),3.593(s,3h)，2.20-2.21(d,2h)，1.108(s,6h)，這些數(shù)據(jù)說明本實(shí)施例制得的s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯結(jié)構(gòu)是正確的。

如圖2所示，本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的氣相譜圖rt＝6.533，purity＝98.73wt％。

如圖3所示，本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的手性氣相譜圖rt＝11.849，光學(xué)純度：99.81％ee。

實(shí)施例2

本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成路線如下：

(1)2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物a)的合成

將正丁基鋰(129.24ml，摩爾濃度2.5m的正己烷溶液)在-78℃滴加到二異丙基胺(32.7g，323.11mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，滴畢升溫到0℃攪拌30min，然后將反應(yīng)液冷卻到-78℃，將異丁酸甲酯(30g，293.73mmol)緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-78℃攪拌2h，將環(huán)氧溴丙烷(48.28g，352.48mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)滴加到反應(yīng)液中，滴畢，緩慢升溫至25℃攪拌過夜，檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，用乙醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(100ml)洗一遍有機(jī)相，采用硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，剩余物硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，體積比)得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(41.2g，260.43mmol)，收率88.66wt％。

(2)s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物b)的合成

在體積為200ml的燒瓶中加入2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(20g，126.42mmol)和催化劑(0.1g，催化劑的制備方法見中國發(fā)明專利申請，一種高活性雙功能催化劑及其制備方法和應(yīng)用，申請?zhí)朿n201310033846.0，公開號cn103170365a，催化劑見所述專利的實(shí)施例1)，待冷卻至0℃后，緩慢滴加水(2.28g，126.42mmol)，待滴加完畢，將反應(yīng)體系溫度升到室溫，攪拌過夜，停止反應(yīng)，減壓蒸餾得s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯產(chǎn)品(8.6g，54.36mmol)，產(chǎn)品收率：43wt％，產(chǎn)品純度：98.73wt％，產(chǎn)品光學(xué)純度：99.18％ee。

實(shí)施例3

本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成路線如下：

(1)2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物a)的合成

將正丁基鋰(48ml，摩爾濃度2.5m的正己烷溶液)在-78℃滴加到二異丙基胺(12.21g，120.63mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，滴畢升溫到0℃攪拌30min，然后將反應(yīng)液冷卻到-78℃，將異丁酸甲酯(11.20g，109.66mmol)緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-78℃攪拌2h，將間硝基苯磺酸縮水甘油酯(34g，134.99mmol，(s)-(+)-glycidylnosylate)的四氫呋喃溶液(50ml)滴加到反應(yīng)液中，滴畢，緩慢升溫至25℃攪拌過夜，檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，用乙醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽(nacl)水溶液(100ml)洗一遍有機(jī)相，采用硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，剩余物硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，體積比)得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(14.65g，85.06mmol)，收率88.22wt％。

(2)s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物b)的合成

在體積為200ml的燒瓶中加入2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(20g，126.42mmol)和催化劑(0.1g，催化劑的制備方法見中國發(fā)明專利申請，一種高活性雙功能催化劑及其制備方法和應(yīng)用，申請?zhí)朿n201310033846.0，公開號cn103170365a，催化劑見所述專利的實(shí)施例1)，待冷卻至0℃后，緩慢滴加水(2.28g，126.42mmol)，待滴加完畢，將反應(yīng)體系溫度升到室溫，攪拌過夜，停止反應(yīng)，減壓蒸餾得s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯產(chǎn)品(8.6g，54.36mmol)，產(chǎn)品收率：43wt％，產(chǎn)品純度：98.73wt％，產(chǎn)品光學(xué)純度：99.35％ee。

實(shí)施例4

本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成路線如下：

(1)2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯(化合物a)的合成

將正丁基鋰(130ml，摩爾濃度2.5m的正己烷溶液)在-78℃滴加到二異丙基胺(32.7g，323mmol)的四氫呋喃(140ml)溶液中，滴畢升溫到0℃攪拌30min，然后將反應(yīng)液冷卻到-78℃，將異丁酸甲酯(30g，293.73mmol)緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-78℃攪拌2h，將烯丙基溴(44g，364.23mmol)滴加到反應(yīng)液中，滴畢，緩慢升溫至25℃攪拌過夜，檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，用乙醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(100ml)洗一遍有機(jī)相，采用硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，剩余物減壓蒸餾得2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯(38.3g，269.34mmol)，收率91.70wt％。

如圖4所示，本實(shí)施例2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯的核磁共振的譜系如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.61-5.68(m,1h),4.98(s,1h)，4.95-4.96(d,1h),3.593(s,3h)，2.20-2.21(d,2h)，1.108(s,6h)，這些數(shù)據(jù)說明本實(shí)施例制得的2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯結(jié)構(gòu)是正確的。

(2)2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物b)的合成

將間氯過氧苯甲酸(47.11g，232.07mmol)溶劑到二氯甲烷(200ml)室溫滴加到2，2-二甲基-4-烯戊酸甲酯(30g，210.97mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，滴畢攪拌3h，檢測原料反應(yīng)完全，加入濃度為10wt％亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)，倒入分液漏斗中，有機(jī)相用水(50ml)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗，保護(hù)食鹽水(50ml)洗，采用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5，體積比)提純，得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(32.12g，203.04mmol)，收率96.24wt％。

(3)s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(化合物c)的合成

在體積為200ml的燒瓶中加入2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(20g，126.42mmol)和催化劑(0.1g，催化劑的制備方法見中國發(fā)明專利申請，一種高活性雙功能催化劑及其制備方法和應(yīng)用，申請?zhí)朿n201310033846.0，公開號cn103170365a，催化劑見所述專利的實(shí)施例1)，待冷卻至0℃后，緩慢滴加水(2.28g，126.42mmol)，待滴加完畢，將反應(yīng)體系溫度升到室溫，攪拌過夜，停止反應(yīng)，減壓蒸餾得s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯產(chǎn)品(8.6g，54.36mmol)，產(chǎn)品收率：43wt％，產(chǎn)品純度：98wt％，產(chǎn)品光學(xué)純度：99.18％ee。

實(shí)施例5

本實(shí)施例s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成路線如下：

(1)2，2-二甲基-4-烯戊酸乙酯(化合物a)的合成

將正丁基鋰(152ml，摩爾濃度2.5m的正己烷溶液)在-78℃滴加到二異丙基胺(38.33g，378.79mmol)的四氫呋喃(180ml)溶液中，滴畢升溫到0℃攪拌30min，然后將反應(yīng)液冷卻到-78℃，將異丁酸乙酯(40g，344.35mmol)緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-78℃攪拌2h，將烯丙基溴(51.66g，427mmol)滴加到反應(yīng)液中，滴畢，緩慢升溫至25℃攪拌過夜，檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，用乙醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(100ml)洗一遍有機(jī)相，采用硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，剩余物減壓蒸餾得2，2-二甲基-4-烯戊酸乙酯(47.66g，269.34mmol)，收率88.59wt％。

(2)2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸乙酯(化合物b)的合成

將間氯過氧苯甲酸(42.88g，211.23mmol)溶劑到二氯甲烷(200ml)室溫滴加到2，2-二甲基-4-烯戊酸乙酯(30g，192.03mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，滴畢攪拌3h，檢測原料反應(yīng)完全，加入濃度為10wt％亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)，倒入分液漏斗中，有機(jī)相用水(50ml)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗，保護(hù)食鹽水(50ml)洗，采用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5，體積比)提純，得到2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸乙酯(32.70g，189.87mmol)，收率98.87wt％。

(3)s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸乙酯(化合物c)的合成

在體積為200ml的燒瓶中加入2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸乙酯(20g，126.42mmol)和催化劑(0.1g，催化劑的制備方法見中國發(fā)明專利申請，一種高活性雙功能催化劑及其制備方法和應(yīng)用，申請?zhí)朿n201310033846.0，公開號cn103170365a，催化劑見所述專利的實(shí)施例1)，待冷卻至0℃后，緩慢滴加水(2.09g，116.13mmol)，待滴加完畢，將反應(yīng)體系溫度升到室溫，攪拌過夜，停止反應(yīng)，減壓蒸餾得s-2，2-二甲基-3-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙酸乙酯產(chǎn)品(8.4g，48.77mmol)，產(chǎn)品收率42wt％，產(chǎn)品純度：98.73wt％。并且，用氣相色譜分析其光學(xué)純度，產(chǎn)品光學(xué)純度：99.18％ee。