本發(fā)明涉及一種烷氧羰基苯硼酸的合成方法，屬于有機(jī)硼酸化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

烷氧羰基苯硼酸作為偶聯(lián)試劑的系列，經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)后用來多種活性藥物的有效成分，僅以對(duì)乙氧羰基苯硼酸為例，截止目前，僅相關(guān)的應(yīng)用專利就多達(dá)48件。

該類化合物的合成方法主要包括如下：

1）采用相應(yīng)的羧基苯硼酸，加入鹽酸或硫酸與相應(yīng)的烷基醇，回流反應(yīng)后得到，該方法存在反應(yīng)不完全，在水存在下硼酸不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。

2）采用相應(yīng)的烷氧羰基溴苯與四羥基二硼偶聯(lián)后得到，或者采用相應(yīng)的烷氧羰基碘苯與異丙基格氏試劑交換后，在與硼酸三甲酯反應(yīng)得到。該方法存在合成成本高，或是碘代物原料來源困難等缺點(diǎn)。

因此尋找一種簡單有效，成本低廉，易于放大生產(chǎn)的烷氧羰基苯硼酸的合成方法是非常必要的。。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服上述不足問題，提供一種烷氧羰基苯硼酸的合成方法，操作簡便，產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是：一種烷氧羰基苯硼酸的合成方法，其具體特征是：

將羧基苯硼酸溶解在烷基醇中，室溫至回流條件下滴加入氯化亞砜，隨后回流反應(yīng)，降溫過濾，50-160℃真空干燥，隨后加入水?dāng)嚢韬筮^濾，室溫干燥后得到烷氧羰基苯硼酸，產(chǎn)品液相純度>99%，核磁純度>99%，含水符合要求。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，羧基苯硼酸選自：鄰羧基苯硼酸、間羧基苯硼酸或?qū)︳然脚鹚帷?/p>

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，烷基醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，羧基苯硼酸、烷基醇和氯化亞砜的當(dāng)量比為1:1-1.8。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，含水符合要求是指采用卡爾費(fèi)休法測(cè)定產(chǎn)品含水量在理論值±1%的范圍內(nèi)，理論值計(jì)算方法為：（36.04/產(chǎn)品分子量）*100%。

四、發(fā)明有益效果：

本發(fā)明操作方法簡單，原料轉(zhuǎn)化完全，過程中無脫硼現(xiàn)象，收率高，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)容易與產(chǎn)品發(fā)生絡(luò)合，但該絡(luò)合物通過加熱可以很方便的除去。除雜質(zhì)的過程中，產(chǎn)物反生部分脫水，通過加入水很容易恢復(fù)成硼酸，該方法不失為一種適合放大的工藝方案。

五、具體實(shí)施方式：

下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。

實(shí)施例1：

在20L反應(yīng)釜內(nèi)，加入7.5Kg無水甲醇和鄰羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，攪拌下將反應(yīng)釜升溫至40℃，控溫40～55℃向反應(yīng)釜中滴加氯化亞砜（1.31 Kg, 11 mol），滴畢后升溫至回流反應(yīng)反應(yīng)2-3 小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完畢后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），將反應(yīng)液降溫，減壓蒸餾溶劑，加入庚烷后，降溫-10～0℃，攪拌1小時(shí)過濾，80℃減壓干燥固體，直至HNMR確認(rèn)無雜質(zhì)時(shí)(HNMR：DMSO-d₆在3.21ppm出峰）停止干燥。加入水室溫?cái)嚢韬筮^濾，室溫干燥后，得到白色固體1.74Kg，收率96.7%，卡爾費(fèi)休測(cè)定含水為19.8%，HPLC：99.5%。

實(shí)施例2：

在20L反應(yīng)釜內(nèi)，加入8.0 Kg無水甲醇和間羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，攪拌下將反應(yīng)釜升溫至55℃，控溫55～65℃向反應(yīng)釜中滴加氯化亞砜（1.78 Kg, 15 mol），滴畢后升溫至回流反應(yīng)反應(yīng)2-3 小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完畢后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），將反應(yīng)液降溫，減壓蒸餾溶劑，加入庚烷后，降溫-10～0℃，攪拌1小時(shí)過濾，80℃減壓干燥固體，直至HNMR確認(rèn)無雜質(zhì)時(shí)(HNMR：DMSO-d₆在3.16ppm出峰）停止干燥。加入水室溫?cái)嚢韬筮^濾，室溫干燥后，得到類白色固體1.75Kg，收率97.1%，卡爾費(fèi)休測(cè)定含水為20.1%，HPLC：99.8%，HNMR(DMSO-d₆+D₂O, 400MHz): 8.46(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.55(s, 1H), 3.91(s, 3H)。

實(shí)施例3：

在20L反應(yīng)釜內(nèi)，加入8.0 Kg無水乙醇和對(duì)羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，攪拌下將反應(yīng)釜升溫至50℃，控溫50～65℃向反應(yīng)釜中滴加氯化亞砜（1.55 Kg, 13 mol），滴畢后升溫至回流反應(yīng)反應(yīng)2-3 小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完畢后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），將反應(yīng)液降溫，減壓蒸餾溶劑，加入庚烷后，降溫-10～0℃，攪拌1小時(shí)過濾，100℃減壓干燥固體，直至HNMR確認(rèn)無雜質(zhì)時(shí)(HNMR：DMSO-d₆在3.43ppm和1.21ppm出峰）停止干燥。加入水室溫?cái)嚢韬筮^濾，室溫干燥后，得到白色固體1.85 Kg，收率95.2%，卡爾費(fèi)休測(cè)定含水為18.2%，HPLC：99.8%，HNMR(DMSO-d₆+H₂O, 400MHz): 8.32(s, 2H), 7.90(s, 4H), 4.29(q, 2H), 1.31(t, 3H)。