專利名稱：制備雜環(huán)醚衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物、特別是作為5-脂氧合酶(下文稱為5-LO)抑制劑的新的雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及所述雜環(huán)的制備方法和含有所述雜環(huán)的新的藥物組合物。本發(fā)明還包括所述雜環(huán)化合物在治療各種涉及5-LO催化花生四烯酸氧化產(chǎn)生的直接或間接產(chǎn)物的炎癥和/或過敏性疾病中的應(yīng)用，和供這些應(yīng)用使用的新藥物的生產(chǎn)。
如上所述，后面所述的雜環(huán)是5-LO抑制劑，已知5-LO參與催化花生四烯酸氧化經(jīng)由級聯(lián)過程產(chǎn)生具有生理活性的白三烯如白三烯B4(LTB4)和肽脂白三烯如白三烯C4(LTC4)和白三烯D4(LTD4)以及各種代謝產(chǎn)物。
G.W.Taylor和S.R.Clarke在TrendsinPharmacologicalSciences，1986，7，100-103中概述了各種白三烯的生物合成關(guān)系和生理性質(zhì)。白三烯及其代謝產(chǎn)物與各種炎癥和過敏性疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心血管和腦血管疾病以及炎性腸道疾病產(chǎn)生和發(fā)展有關(guān)。此外，白三烯是各種炎性疾病的介體，它們能調(diào)節(jié)淋巴細胞和白細胞的功能。其它有生理活性的花生四烯酸代謝產(chǎn)物如前列腺素和凝血噁烷，由環(huán)氧脂酶作用于花生四烯酸而產(chǎn)生。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些雜環(huán)化合物是有效的5-LO抑制劑，因此也是白三烯生物合成抑制劑。所以這些化合物在治療由一種或多種白三烯單獨介導(dǎo)或部分介導(dǎo)的疾病例如過敏性疾病、牛皮癬、哮喘、心血管和腦血管疾病和/或炎性和關(guān)節(jié)炎疾病中是有效的治療劑。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的雜環(huán)化合物(式Ⅰ見后)或其可藥用鹽，其中Q為可任選帶有1、2或3個取代基的含有1或2個氮原子的六元單環(huán)或十元雙環(huán)雜環(huán)部分，所述取代基選自鹵素、羥基、氧、羧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基、二〔(1-4C)烷基〕氨基、羥基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基、二〔(1-4C)烷基〕氨基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二〔(1-4C)烷基〕氨基(2-4C)烷氧基及苯基(1-4C)烷基，其中在所述苯基(1-4C)烷基取代基中的苯基可任選帶有選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基;
其中A為(1-6C)亞烷基、(3-6C)亞鏈烯基、(3-6C)亞炔基或環(huán)(3-6C)亞烷基;
其中X為氧、硫、亞磺?；?、磺?；騺啺被?
其中Ar為氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基;
其中Ar為可任選帶有1或2個選自下述的取代基的亞苯基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、脲基、氨甲酰基、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺?；?、(1-4C)烷磺?；?、(1-4C)烷氨基、二〔(1-4C)烷基〕氨基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、N-〔(1-4C)烷基〕氨甲?；，N-二〔(1-4C)烷基〕氨甲酰基、(2-4C)鏈烷?；被?、氰基(1-4C)烷氧基、氨甲酰基(1-4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二〔(1-4C)烷基〕氨基(2-4C)烷氧基及(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基;或Ar為可任選帶有1或2個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二〔(1-4C)烷基〕氨基的取代基的最多含3個氮原子的六元雜環(huán)亞基部分;
其中R1為氫、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基、(3-6C)炔基、氰基(1-4C)烷基或(2-4C)鏈烷?；?，或R1為可任選帶有選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基的苯甲酰基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為(1-4C)亞烷基，X2為氧、硫、亞磺?；⒒酋；騺啺被⑶以摥h(huán)可帶有1或2個相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺?；?1-4C)烷磺?；娜〈蛟摥h(huán)可帶有(1-4C)亞烷二氧基取代基;
本發(fā)明的進一步特征提供式Ⅰ的雜環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中Q為可任選帶有1、2或3個取代基的含有1或2個氮原子的六元單環(huán)或十元雙環(huán)雜環(huán)部分，所述取代基選自鹵素、羥基、氧、羧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基、二〔(1-4C)烷基〕氨基、羥基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基、二〔(1-4C)烷基〕氨基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基及二〔(1-4C)烷基〕氨基(2-4C)烷氧基;
其中A為(1-6C)亞烷基、(3-6C)亞鏈烯基、(3-6C)亞炔基或環(huán)(3-6C)亞烷基;
其中X為氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基;
其中Ar為可任選帶有1或2個選自下述的取代基的亞苯基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、氨甲?；?、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氨基、二〔(1-4C)烷基〕氨基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、N-〔(1-4C)烷基〕氨甲?；?、N，N-二〔(1-4C)烷基〕氨甲酰基、(2-4C)鏈烷酰基氨基、氰基(1-4C)烷氧基、氨甲?；?1-4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二〔(1-4C)烷基〕氨基(2-4C)烷氧基及(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基;或Ar為可任選帶有1或2個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二〔(1-4C)烷基〕氨基的取代基的最多含3個氮原子的六元雜環(huán)亞基部分;
其中R1為氫、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基、(3-6C)炔基、氰基(1-4C)烷基或(2-4C)鏈烷?；騌1為可任選帶有選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基的苯甲酰基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為(1-4C)亞烷基，X2為氧、硫、亞磺酰基、磺?；騺啺被?，并且該環(huán)可帶有1或2個相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺?；?1-4C)烷磺?；娜〈蛟摥h(huán)可帶有(1-4C)亞烷二氧基取代基。
本文中用羅馬數(shù)字表示的化學(xué)式為方便起見在后面單獨一頁上給出。
在本說明書中，通稱“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而具體的烷基如“丙基”僅指直鏈形式，而具體的支鏈烷基如“異丙基”僅指支鏈形式。類似的常規(guī)適用于其它通稱。
可以理解，由于上述限定的某些式Ⅰ化合物中的一個或多個取代基含有不對稱碳原子，所以它們可以光學(xué)活性形式或外消旋形式存在。本發(fā)明在其活性成分的定義內(nèi)包括任何這樣的具有抑制5-LO性質(zhì)的光學(xué)活性形式或外消旋形式。光學(xué)活性形式的合成可以用技術(shù)上熟知的標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)技術(shù)進行，例如，從光學(xué)活性的起始原料開始合成或進行外消旋體的拆分。相似地，對5-LO的抑制性質(zhì)可以用下述的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)來評價。
也可以理解，上述限定的某些式Ⅰ化合物可以存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，例如其中Q帶有氧或羥基取代基的式Ⅰ化合物。雖然本說明書所給的任何結(jié)構(gòu)式可能僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式，然而，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括具有抑制5-LO性質(zhì)的任何一種式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)形式，本發(fā)明不僅限于結(jié)構(gòu)式所示的任何一種互變異構(gòu)形式。
上述通稱合適的涵義如下所述。
當(dāng)Q為含1或2個氮原子的六元單環(huán)或十元雙環(huán)雜環(huán)部分時，合適的Q有，例如，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基或萘啶基，或它們的氫化衍生物如1，2-二氫吡啶基或1，2-二氫喹啉基。該雜環(huán)部分可以通過任何可利用的氮原子連接，并且它可以在任何可利用的位置(包括任何可利用的氮原子)上帶有取代基。
當(dāng)Q為含有1或2個氮原子的十元雙環(huán)雜環(huán)部分時，應(yīng)該理解，Q可以從雙環(huán)雜環(huán)部分的任意一個環(huán)與A連接。
通常，Q為
例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、3-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮雜萘-1-基、2，3-二氮雜萘-6-基、1，5-萘啶-2-基、1，5-萘啶-3-基、1，6-萘啶-3-基、1，6-萘啶-7-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基、2，6-萘啶-6-基或2，7-萘啶-3-基。
在Q、Ar或R1上可存在的合適的鹵素取代基有，例如，氟、氯、溴或碘。
在Q、Ar或R1上可存在的合適的(1-4C)烷基有，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
在Q、Ar或R1上可存在的合適的(1-4C)烷氧基有，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。
在Q或Ar上可存在的合適的氟(1-4C)烷基有，例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基。
當(dāng)A為(1-6C)亞烷基時，合適的A有，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、三亞甲基、1，1-亞丙基、四亞甲基或五亞甲基、當(dāng)A為(3-6C)亞鏈烯基時，合適的A有，例如，1-丙烯亞基、2-甲基丙-1-烯亞基、3-甲基丙-1-烯亞基、1-丁烯亞基或2-丁烯亞基;當(dāng)A為(3-6C)亞炔基時，合適的A有，例如，1-丙炔亞基、3-甲基丙-1-炔亞基、1-丁炔亞基或2-丁炔亞基。
當(dāng)A為環(huán)(3-6C)亞烷基時，合適的A有，例如，1，1-環(huán)丙亞基、1，2-環(huán)丙亞基、1，1-環(huán)戊亞基、1，2-環(huán)戊亞基、1，1-環(huán)己亞基或1，4-環(huán)己亞基。
當(dāng)Ar為亞苯基時，合適的Ar有，例如，1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
當(dāng)Ar為最多含3個氮原子的六元雜環(huán)亞基時，合適的Ar有，例如，吡啶亞基、嘧啶亞基、噠嗪亞基、吡嗪亞基或1，3，5-三嗪亞基。當(dāng)Ar為最多含3個氮原子的六元雜環(huán)亞基部分時，Ar通常為，例如，2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亞基，2，4-、2，5-或4，6-嘧啶亞基，3，5-或3，6-噠嗪亞基或2，5-或2，6-吡嗪亞基。
在Q或Ar上可存在的合適的取代基有，例如(1-4C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基;
二〔(1-4C)烷基〕氨基二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基;
氨基(2-4C)烷氧基2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基和4-氨基丁氧基;
(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基和2-乙氨基乙氧基;
二〔(1-4C)烷基〕氨基(2-4C)烷氧基2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基和2-二乙氨基乙氧基。
在Q上可存在的合適的取代基包括，例如羥基(1-4C)烷基羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥丙基和3-羥丙基;
氨基(1-4C)烷基氨甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-氨基丙基和3-氨基丙基;
(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、乙氨基甲基和2-乙氨基乙基;
二〔(1-4C)烷基〕氨基(1-4C)烷基二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、二乙氨基甲基和2-二乙氨基乙基;
苯基(1-4C)烷基芐基、苯乙基和3-苯基丙基。
在Ar上可存在的合適的取代基包括，例如(3-4C)鏈烯氧基烯丙基氧基、甲基烯丙氧基、丁-2-烯氧基和丁-3-烯氧基;
(1-4C)烷硫基甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基;
(1-4C)烷亞磺酰基甲亞磺?；?、乙亞磺?；⒈麃喕酋；?、異丙亞磺?；投喕酋；?
(1-4C)烷磺酰基甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺?；投』酋；?
(1-4C)烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基;
N-〔(1-4C)烷基〕氨甲?；鵑-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲?；?
N，N-二〔(1-4C)烷基〕-氨甲?；鵑，N-二甲基氨甲?；蚇，N-二乙基氨甲酰基;
(2-4C)鏈烷酰氨基乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;
氰基(1-4C)烷氧基氰甲氧基、2-氰乙氧基和3-氰丙氧基;
氨甲?；?1-4C)烷氧基氨甲?；籽趸?-氨甲?；已趸?-氨甲?；趸?
(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基甲氧羰基甲氧基、2-甲氧羰基乙氧基、乙氧羰基甲氧基和2-乙氧羰基乙氧基。
當(dāng)R1為(1-6C)烷基時，合適的R1有，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
當(dāng)R1為(3-6C)鏈烯基時，合適的R1有，例如，烯丙基、2-丁烯基或3-丁烯基;當(dāng)R1為(3-6C)炔基時，合適的R1有，例如，2-丙炔基或2-丁炔基。
當(dāng)R1為(2-4C)鏈烷?；鶗r，合適的R1有，例如，乙酰基、丙?；蚨□；?。
當(dāng)R1為氰基(1-4C)烷基時，合適的R1有，例如，氰甲基、2-氰乙基或3-氰丙基。
當(dāng)R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，而該基團和與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)時，合適的A2或A3可相同或不同，當(dāng)各為(1-4C)亞烷基時，它們?yōu)槔鐏喖谆喴一?、三亞甲基或四亞甲基?br> 在所述的4-7元環(huán)上可存在的1或2個合適的取代基包括，例(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基;
(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基;
(1-4C)烷硫基甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基;
(1-4C)烷亞磺酰基甲亞磺?；?、乙亞磺?；⒈麃喕酋；惐麃喕酋；投喕酋；?
(1-4C)烷磺?；谆酋；?、乙磺酰基、丙磺?；?、異丙磺?；投』酋；?
(1-4C)亞烷二氧基亞甲二氧基和亞乙二氧基。
具有足夠堿性的本發(fā)明的雜環(huán)化合物的合適的可藥用鹽有，例如，與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明的雜環(huán)化合物(例如含有羧基的本發(fā)明的雜環(huán)化合物)的合適的可藥用鹽有堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理上可接受的陽離子的有機堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺形成的鹽。
特別新穎的本發(fā)明化合物有，例如，下述式Ⅰ所示的雜環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中(a)Q為可任選帶有一個選自氯、羥基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基、3-吡啶基、3-噠嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(b)Q為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或2-吡嗪基;A為1-丙烯亞基或1-丙炔亞基;X為氧;Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;(c)Q為2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮雜萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它們可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(d)Q為3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它們可任選地帶有1、2或3個選自氟、氯、羥基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(e)Q為1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-7-基、3，4-二氫-4-氧代喹唑啉-6-基、1，2-二氫-2-氧-1，7-萘-3-基或1，2-二氫-2-氧-1，8-萘啶-3-基，它們可在選帶有1或2個選自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(f)Q為1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氫-2-氧代喹啉-7-基，它們可任選帶有1或2個選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(g)Q為1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基、或1，2-二氫-2-氧代喹啉-7-基，它們帶有選自甲基、乙基、丙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的1-取代基并可任選帶有選自氟、氯和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(h)A為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、1-丙烯亞基、2-甲基丙-1-烯亞基或1-丙炔亞基，Q、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(i)A為亞甲基、1-丙烯亞基或1-丙炔亞基;Q、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(j)X為氧，Q、A、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(k)X為氧或亞氨基;Q、A、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(l)Ar為可任選地帶有1個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亞磺?；?、甲磺?；⒓装被?、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;Q、A、X、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(m)Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;Q、A、X、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(n)Ar為可任選帶有1個選自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亞基或4，6-嘧啶亞基;Q、A、X、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;(o)Ar為3，4-吡啶亞基或3，5-噠嗪亞基;Q、A、X、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(p)R1為氫、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基或氰甲基;Q、A、X、Ar、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(q)R1為甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;Q、A、X、Ar、R2和R3具有上述限定的任何意義;
(r)R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基和四亞甲基，X2為氧、硫、亞磺?；蚧酋；?，并且該環(huán)可帶有選自羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亞磺?；⒓谆酋；蛠喖锥趸娜〈?Q、A、X、Ar和R1具有上述限定的任何意義;
(s)R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基或三亞甲基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基、乙基和甲氧基的取代基;Q、A、X、Ar和R1具有上述限定的任何意義。
特殊的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中Q為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們可任選帶有1，2或3個選自氟、氯、羥基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;
其中A為亞甲基、1-丙烯-1，3-亞基或1-丙炔-1，3-亞基;其中X為氧或亞氨基;其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;或Ar為3，5-吡啶亞基或3，5-噠嗪亞基;
其中R1為甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基或三亞甲基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基、乙基和甲氧基的取代基。
更特殊的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中Q為2-吡啶基、3-吡啶基、2-噠嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，它們可任選帶有1個選自氯、羥基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基，或Q為2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮雜萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它們可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;
A為亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、1-丙烯-1，3-亞基、2-甲基丙-1-烯-1，3-亞基或1-丙炔-1，3-亞基;
X為氧;
Ar為可任選地帶有1個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亞磺?；⒓谆酋；?、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，或Ar為可任選帶有1個選自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亞基或4，6-嘧啶亞基;
R1為甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;
R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基，X2為氧、硫、亞磺?；蚧酋；⑶宜霏h(huán)可帶有選自羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亞磺?；⒓谆酋；蛠喖锥趸娜〈?。
更特別的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中Q為3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它們可任選帶有1、2或3個選自氟、羥基、氧、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;
其中A為亞甲基;
其中X為氧或亞氨基;
其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、羥基、氨基、脲基、甲氧基、三氟甲基和氰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，或Ar為3，5-吡啶亞基;
其中R1為甲基、乙基或烯丙基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基和甲氧基的取代基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為6-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氫-2-氧代喹啉-7-基，它們可任選地帶有1或2個選自氟、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;
其中A為亞甲基;
其中X為氧;
其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氨基、脲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;
其中R1為甲基、乙基或烯丙基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基和甲氧基的取代基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為帶有選自甲基、乙基、2-氟乙基和芐基的1-取代基的1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基或1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基;
其中A為亞甲基;
其中X為氧;
其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氨基和三氟甲基的取代基的1，3-亞苯基;
其中R1為甲基、乙基或烯丙基;
其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可在X2的α-位帶有甲基取代基。
具體的特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽4-甲氧基-4-〔3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)-苯基〕四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基)-苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(6-喹啉基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-烯丙氧基-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃，4-(5-氟-3-(1，2-二氫-1-(2-氟乙基)-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔2，5-二氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，
4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-烯丙氧基-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氨基-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，及(2RS，3SR)-3-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-3-甲氧基-2-甲基四氫吡喃。
包括式Ⅰ的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽的本發(fā)明化合物可通過任何已知的適于制備結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物的方法制備。作為本發(fā)明的進一步特征而給出了這些方法，并用下述代表性實例進行說明，其中，除非另有說明，Q、A、X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的任何意義。
(a)在合適的試劑存在下使式Ⅱ化合物與式Q-A-Z化合物(其中Z為可置換的基團)進行烷基化反應(yīng);假定在Q、Ar、R1、R2和R3中存在氨基、亞氨基、烷氨基、羥基或羧基時，可用常規(guī)的保護基對任何氨基、亞氨基、烷氨基或羧基進行保護并可用常規(guī)保護基對任何羥基進行保護或無需保護任何羥基;然后用常規(guī)方法除去Q、Ar、R1、R2或R3中的任何不需要的保護基。
合適的可置換基團Z有，例如，鹵素、磺酰氧基或羥基例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 當(dāng)Z為鹵素或磺酰氧基時，合適的烷基化反應(yīng)試劑有，例如，適當(dāng)?shù)膲A，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、氫氧化物或氫化物如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀。該烷基化反應(yīng)最好在合適的惰性溶劑或稀釋劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，在例如-10～150℃、方便地是在或接近環(huán)境溫度下進行。
當(dāng)Z為羥基時，合適的烷基化反應(yīng)試劑有，例如，由式Q-A-OH化合物與偶氮二甲酸二(1-4C)烷基酯在三芳基膦存在下反應(yīng)(使例如式Q-A-OH化合物與偶氮二甲酸二乙酯在三苯膦存在下反應(yīng))得到的試劑。該烷基化反應(yīng)最好在合適的惰性溶劑或稀釋劑如丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，在例如10～80℃、方便地是在或接近環(huán)境溫度下進行。
合適的氨基、亞氨基或烷氨基保護基有，例如，?；?1-4C)鏈烷酰基(特別是乙?；?、(1-4C)烷氧羰基(特別是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(特別是芐氧羰基)或芳?；?特別是苯甲?；?。上述保護基的脫保護條件必然隨保護基的選擇而變。這樣，例如，?；珂溚轷；?、烷氧羰基或芳酰基可通過，例如，用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進行水解而脫除?；蛘啧；缡宥⊙豸驶赏ㄟ^，例如，用合適的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理而脫除，芳基甲氧羰基如芐氧羰基可通過，例如，用催化劑如鈀/炭進行氫化反應(yīng)而脫除。
或者，合適的氨基保護基為，例如，氨基與苯甲醛類如苯甲醛本身反應(yīng)形成的亞芐基。亞芐基保護基可通過，例如，在合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸存在下進行氧化水解而脫除。合適的氧化劑有，例如，堿金屬或堿土金屬的氰酸鹽如氰酸鈉或氰酸鉀。
合適的羧基保護基有，例如，酯化基如(1-4C)烷基(特別是甲基或乙基)或芳基甲基(特別是芐基)。上述保護基的脫保護條件必然隨保護基的選擇而變。這樣，例如，酯化基如烷基或芳基甲基可以通過，例如，用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進行水解而脫除?；蛘?，酯化基如芳基甲基可通過，例如，用催化劑如鈀/炭進行氫化反應(yīng)而脫除。
合適的羥基保護基有，例如，酰基如(1-4C)鏈烷?；?特別是乙?；?、芳酰基(特別是苯甲?；?或芳基甲基(特別是芐基)。上述保護基的脫保護條件必然隨保護基的選擇而變。這樣，例如，酰基如鏈烷?；蚍减；梢酝ㄟ^，例如，用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而脫除。或者，芳基甲基如芐基可通過，例如，用催化劑如鈀/炭進行氫化反應(yīng)而脫除。
式Ⅱ的起始原料可用一般有機化學(xué)方法得到。這些起始原料的制備實例描述在所附的僅用于說明目的的非限制性實例中。其它必需的起始原料可用與所述方法類似的方法或者普通有機化學(xué)家修改的方法得到。例如，式Ⅱ起始原料可通過式Ⅲ的被護雜環(huán)化合物(其中R4為保護基，X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的意義)脫保護得到。
合適的保護基R4有，例如，芳基甲基(特別是芐基)、三(1-4C)烷基硅基(特別是三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基)、芳基二(1-4C)烷基硅基(特別是二甲基苯基硅基)、(1-4C)烷基(特別是甲基)、(1-4C)烷氧甲基(特別是甲氧甲基)或四氫吡喃基(特別是四氫吡喃-2-基)。上述保護基的脫保護條件必然隨保護基的選擇而變。例如，芳基甲基如芐基可以通過，例如，用催化劑如鈀/炭進行氫化反應(yīng)而脫除?；蛘?，三烷基硅基或芳基二烷基硅基如叔丁基二甲基硅基或二甲基苯基硅基可以通過，例如，用合適的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或用堿金屬或銨的氟化物如氟化鈉或最好是氟化四丁基銨處理而脫除?；蛘?，烷基可通過，例如，用堿金屬(1-4C)烷基硫化物如硫代乙醇鈉或例如用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰或例如用硼或鋁的三鹵化物如三溴化硼處理而脫除。或者，(1-4C)烷氧基甲基或四氫吡喃基可通過，例如，用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理而脫除。
保護基R4可以是，例如，三(1-4C)烷基硅基，它可以在保留Ar、R1、R2或R3的任何氨基、亞氨基、烷氨基、羧基或羥基的保護基的條件下脫除。
式Ⅲ的被護起始原料可以用所附的非限制性實例中給出的一般有機化學(xué)方法獲得。例如，在Ar、R2或R3中的任何氨基、亞氨基、烷氨基或羥基都用常規(guī)保護的前提下，其中R4具有上述限定意義的式Ⅲ的被護起始原料可以在上述限定的合適的堿存在下用其中Z為上述限定的可置換基但不為羥基的式R1-Z烷基化試劑對式Ⅳ的叔醇烷基化得到。
式Ⅳ的叔醇起始原料可按下述方法得到，即先使式R4-X-Ar-Z化合物(其中R4和Ar具有上述限定的意義，Z為如上所限定的鹵素，并且Ar中存在的任何氨基、烷氨基或羥基用常規(guī)的保護基保護)與式R5-M的有機金屬化合物(其中R5為(1-6C)烷基如丁基，M為金屬如鋰)反應(yīng)得到式R4-X-Ar-M的有機金屬化合物，或者與金屬如鎂反應(yīng)得到式R4-X-Ar-M-Z的有機金屬化合物;然后，使任一種所得的有機金屬化合物與式R2-CO-R3的酮(其中R2和R3具有上述限定的意義，并且R2和R3中的任何亞氨基或羥基都用常規(guī)保護基保護)進行反應(yīng)。
(b)在如上限定的適當(dāng)?shù)膲A存在下，由式Ⅴ化合物與式R1-Z化合物(其中R1和Z具有上述限定的意義)進行烷基化反應(yīng)，假定在Q、X、Ar、R2或R3中存在氨基、亞氨基、烷氨基、羥基、或羧基，則可用常規(guī)保護基保護任何氨基、亞氨基、烷氨基、羥基或羧基;在烷基化反應(yīng)之后，用常規(guī)方法除去Q、X、Ar、R2或R3中的任何不需要的保護基。
式Ⅴ起始原料可用一般有機化學(xué)方法得到。這些起原料的制備實例描述在所附的僅為說明目的而提供的非限制性實例中。其它必需起始原料可用與所述方法相似的方法得到，或用普通有機化學(xué)家修改的方法得到。例如，式Ⅴ的叔醇起始原料可以按如下方法得到，即在適當(dāng)?shù)膲A存在下，在Q和Ar中的任何氨基、烷氨基、羧基或羥基都用常規(guī)保護基保護的情況下，由式HX-Ar-Z化合物(其中Ar具有上述限定的意義，Z為如上所限定的鹵素)與式Q-A-Z化合物(其中Q、A、Z具有上述限定的意義)進行烷基化反應(yīng)得到式Q-A-X-Ar-Z化合物?；蛘?，式Q-A-X-Ar-Z化合物可以通過，例如，在合適的堿存在下由式Q-A-XH化合物(其中Q、A及X具有上述限定的意義)與式Z-Ar-Z化合物(其中Z和Ar具有上述限定的意義)進行烷基化反應(yīng)得到?？蓪⑺卯a(chǎn)物用式R5-M的有機金屬化合物(其中R5為(1-6C)烷基如丁基，M為金屬如鋰)處理得到式Q-A-X-Ar-M的有機金屬化合物，或用金屬如鎂處理得到式Q-A-X-Ar-M-Z的有機金屬化合物。在X、R2或R3中任何亞氨基或羥基都用常規(guī)保護基保護的情況下，可以使任一種所得有機金屬化合物與式R2-CO-R3的酮反應(yīng)，得到式Ⅴ所示的所需的叔醇起始原料。
(c)為了制備其中A為(3-6C)亞烷基的式Ⅰ化合物，可在合適的有機金屬催化劑存在下由式Q-Z的雜環(huán)化合物(其中Q具有上述限定的意義，Z為鹵素如碘)與式Ⅵ的乙炔基化合物(其中A1為(1-4C)亞烷基，X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的意義)進行偶聯(lián)反應(yīng)。
合適的有機金屬催化劑有，例如，可供這樣的偶聯(lián)反應(yīng)使用的技術(shù)上已知的任何試劑。例如，合適的試劑可由，例如，氯化二(三苯膦)鈀或四(三苯膦)鈀和鹵化銅如碘化亞銅混合形成。所述偶聯(lián)反應(yīng)一般在合適的惰性溶劑或稀釋劑如乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯或四氫呋喃中，在例如10～80℃、方便地是在或接近30℃溫度下，并在合適的堿如三(1-4C)烷基胺(如三乙胺)或環(huán)狀胺(如哌啶)存在下進行。
用作為起始原料的式Ⅵ乙炔基化合物可以通過，例如，在Ar、R1、R2或R3中的任何氨基、烷氨基、羧基或羥基都用常規(guī)保護基保護的條件下，在合適的堿存在下由式Ⅱ化合物(其中X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的意義)與式H-C≡C-A′-Z的烷基化試劑(其中A′具有上述限定的意義，Z為鹵素)進行烷基化反應(yīng)得到。
(d)為了制備式Ⅰ所示的其中Ar帶有烷亞磺?；蛲榛酋；〈?，其中X為亞磺?；蚧酋；?，或其中R2和R3一起形成帶有1或2個烷亞磺?；蛲榛酋；⑶襒2為亞磺?；蚧酋；氖?A2-X2-A3-基團的那些化合物，可使其中Ar帶有烷硫基取代基，或其中R2和R3一起形成帶有1或2個烷硫基而其中X2為硫的式-A2-X2-A3-基團的式Ⅰ所示的化合物進行氧化。
合適的氧化劑有，例如，可供將硫氧化成亞磺?；?或磺酰基的技術(shù)上已知的任何試劑，例如，過氧化氫、過酸(如3-氯過苯甲酸或過乙酸)、堿金屬過硫酸鹽(如過一硫酸鉀)、三氧化鉻或鉑存在下的氧氣。為了減小過氧化的危險性和對其它官能團的影響，通常該氧化反應(yīng)在盡可能溫和的條件下使用所需的化學(xué)計算量的氧化劑來進行。通常，該反應(yīng)在合適的溶劑或稀釋劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚中并在或接近環(huán)境溫度(即15-35℃)下進行。當(dāng)需要帶有亞磺酰基的化合物時，也可方便地在極性溶劑如乙酸或乙醇中使用較溫和的氧化劑如偏高磺酸鈉或偏高磺酸鉀。應(yīng)該理解，當(dāng)需要含有磺?；氖舰窕衔飼r，該化合物可由相應(yīng)的亞磺?；衔锛跋鄳?yīng)的硫化合物氧化得到。
(e)為了制備式Ⅰ所示的其中Ar帶有鏈烷酰氨基取代基的那些化合物，可使其中Ar帶有氨基取代基的式Ⅰ化合物進行酰化反應(yīng)。
合適的酰化試劑有，例如，可供使氨基?；甚０被募夹g(shù)上已知的任何試劑。例如，在合適的堿存在下的酰鹵如(2-6C)鏈烷酰氯或溴、鏈烷酸酐如(2-6C)鏈烷酸酐、或鏈烷酸的混合酸酐如在合適的堿存在下鏈烷酸和(1-4C)烷氧羰基鹵如(1-4C)烷氧羰基氯反應(yīng)形成的混合酸酐。通常，該反應(yīng)在合適的溶劑或稀釋劑如二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚中，在例如在或接近于環(huán)境溫度(即15～35℃)下進行。若需要的話，合適的堿有，例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀、或堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉。
(f)為了制備式Ⅰ所示的其中R1為鏈烷?；蛉芜x帶有上述限定的取代基的苯甲?；哪切┗衔?，可使其中R1為氫的式Ⅰ化合物進行酰化反應(yīng)。制備式Ⅰ所示的其中R1為鏈烷酰基的那些化合物時，所述?；磻?yīng)可以用，例如，上述限定的合適的?；噭﹣磉M行。當(dāng)制備式Ⅰ所示的其中R1為任選帶有取代基的苯甲?；哪切┗衔飼r，?；磻?yīng)可以在上述限定的合適的堿存在下用例如苯甲酰鹵如苯甲酰氯或溴來進行。
(g)為了制備式Ⅰ所示的其中A為亞烯基或R1為鏈烯基的那些化合物，可使其中A為亞炔基或R1為炔基的相應(yīng)化合物進行還原反應(yīng)。通常使用的條件是進行炔基或亞炔基的還原反應(yīng)時所用的一般條件。例如，該還原反應(yīng)可在合適的金屬催化劑存在下通過對炔基或亞炔基化合物在惰性溶劑或稀釋劑中的溶液進行氫化來進行。合適的惰性溶劑有，例如，醇如甲醇或乙醇、或醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚。合適的金屬催化劑有，例如，在惰性載體如炭或硫酸鋇上的鈀或鉑。
為了基本上防止炔基或亞炔基過度還原成烷基或亞烷基，最好使用鈀/硫酸鋇催化劑。該反應(yīng)通常在或接近于環(huán)境溫度(即15～35℃)下進行。
或者，所述還原反應(yīng)可以通過用合適的混合物或有機金屬氫化物(如氫化二(1-6C)烷基鋁如氫化二異丁基鋁)和烷基金屬(如(1-6C)烷基鋰如甲基鋰)的1∶1混合物處理炔基或亞炔基化合物在惰性溶劑或稀釋劑中的溶液來進行。合適的惰性溶劑或稀釋劑有，例如，四氫呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚。該反應(yīng)通常在例如，-25°至環(huán)境溫度(特別是-10～10℃)下進行。
(h)為了制備式Ⅰ所示的、其中Q在可利用的氮原子上帶有烷基或取代的烷基取代基、或其中Ar帶有烷氧基或取代的烷氧基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ所示的其中Q在所述可利用的氮原子上帶有氫原子、或其中Ar帶有羥基取代基的化合物進行烷基化反應(yīng)。
合適的烷基化試劑有，例如，可供對可利用的氮原子烷基化、或羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基的技術(shù)上已知的任何試劑，例如，在合適的堿存在下的烷基鹵或取代的烷基鹵如(1-6C)烷基氯、溴或碘或者取代的(1-4C)烷基氯、溴或碘。適于該烷基化反應(yīng)的堿有，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、氫氧化物或氫化物例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀。該烷基化反應(yīng)最好在合適的惰性溶劑或稀釋劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，在例如10～150℃、方便地是在或接近于環(huán)境溫度下進行。
(i)為了制備式Ⅰ所示的其中Q或Ar帶有氨基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ所示的其中Q或Ar帶有硝基取代基的化合物進行還原反應(yīng)。
合適的還原劑有，例如，可供把硝基還原成氨基的技術(shù)上已知的任何還原劑。例如，該還原反應(yīng)可以通過在合適的金屬催化劑如細碎的鉑金屬(由氧化鉑就地還原得到)存在下氫化硝基化合物在惰性溶劑或稀釋劑中的溶液來進行。合適的惰性溶劑或稀釋劑有，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇，或醚如四氫呋喃。
合適的其它還原劑有，例如，活化金屬如活化鐵(用酸如鹽酸的稀溶液洗滌鐵粉得到)。例如，該還原反應(yīng)可以通過在合適的溶劑或稀釋劑如水和醇如甲醇或乙醇的混合物中，在例如50～150℃、方便地是在或接近于70℃下加熱硝基化合物和活化金屬的混合物來進行。行。
當(dāng)需要式Ⅰ所示的新化合物的可藥用的鹽時，它可以用常規(guī)方法通過例如所述化合物與合適的酸或堿反應(yīng)得到。當(dāng)需要式Ⅰ化合物的光學(xué)活性形式時，它可以通過如在所附非限制性實例中所說明的那樣用光學(xué)活性的起始原料進行上述一種方法得到，或通過用常規(guī)方法拆分所述化合物的外消旋形式得到。
本說明書中所限定的許多中間體如式Ⅴ所示的中間體都為新化合物，它們作為本發(fā)明的進一步特征而提供。
如上所述，式Ⅰ的雜環(huán)化合物是5-LO的抑制劑。其抑制作用可用下面給出的一種或多種一般方法說明a)體外分光光度酶測定法，它是用從豚鼠中性白細胞中分離的5-LO來評定試驗化合物在無細胞體系中的抑制性質(zhì)，該方法由D.Aharony和R.L.Stein描述在J.Biol.Chem.，1986，261(25)，11512-11519中。該試驗提供了一種在細胞外環(huán)境中測定對可溶性5-LO的內(nèi)在抑制性質(zhì)的方法。
b)一種體外測定法，它是在用鈣離子載體A23187激發(fā)之前先將試驗化合物與經(jīng)肝素處理的人體血液進行保溫，然后通過用Carey和Forder所述的特異放射免疫測定法(F.Carey and R.A.Forder，Brit.J.Pharmacol.1985，84，34P)測定LTB4的量而間接測定對5-LO的抑制作用，其中使用了用Young等人的方法(Prostaglandins，1983，26(4)，605-613)制備的蛋白質(zhì)-LTB4結(jié)合物。同時，可以用Carey和Forder所述的測定凝血噁烷B2(TxB2)的特異放射免疫測定法(見上)來測定試驗化合物對環(huán)氧化酶(它參與了另一條花生四烯酸代謝途徑，并導(dǎo)致前列腺素、凝血噁烷及有關(guān)的代謝產(chǎn)物的生成)的作用。該試驗說明在血細胞和蛋白質(zhì)存在下試驗化合物對5-LO及環(huán)氧化酶的作用。它可用來評定抑制作用對5-LO或環(huán)氧化酶的選擇性。
c)一種體外測定法，它是上述試驗b)的一種變化形式，其中包括給予試驗化合物(通常是以懸浮液的形式口服給藥，該懸浮液是將試驗化合物的二甲亞砜溶液加到羧甲基纖維素中得到的)，收集血液，用肝素處理，用A23187激發(fā)及對LTB4和TxB2進行放射免疫測定。該試驗說明試驗化合物作為5-LO或環(huán)氧化酶抑制劑的生物利用度。
d)一種體外測定法，它是用Humes的方法(J.L.Humes等人，Biochem.Pharmacol.，1983，32，2319-2322)和測定LTC4和PGE2的常規(guī)放射免疫測定法來測定試驗化合物對酵母多糖作用于小鼠駐留腹膜巨噬細胞而誘導(dǎo)出的LTC4和PGE2的釋放的抑制性質(zhì)。該試驗說明在非蛋白質(zhì)體系中對5-LO和環(huán)氧化酶的抑制作用。
e)一種體內(nèi)測定法，它是測定在D.Aked等人建立的兔皮膚模型(Brit.J.Pharmacol.，1986，89，431-438)中試驗化合物抑制對花生四烯酸的炎癥反應(yīng)的作用。該試驗對局部或口服給藥的5-LO抑制劑提供了一種體內(nèi)模型。
f)一種體內(nèi)測定法，它是用W.H.Anderson等人的方法(BritishJ.Pharmacology，1983，78(1)，67-574)測定口服或靜脈給藥后的試驗化合物對依賴于白三烯的支氣管縮小的作用，依賴于白三烯的支氣管縮小現(xiàn)象是在用抗組胺藥(吡拉明)、β-腎上腺素能阻滯劑(心得安)和環(huán)氧化酶抑制劑(消炎痛)預(yù)處理的豚鼠體內(nèi)由抗原激發(fā)所誘導(dǎo)的。該試驗提供了另一種檢測5-LO抑制劑的體內(nèi)試驗方法。
雖然式Ⅰ化合物的藥理學(xué)性質(zhì)象所預(yù)期的那樣隨結(jié)構(gòu)變化而變，但通常，式Ⅰ化合物在上述a)-f)所示的一種或多種試驗中在下述濃度或劑量時具有5-LO抑制作用試驗a)IC50范圍為，例如，0.01-30μM;
試驗b)IC50(LTB4)范圍為，例如，0.01-40μM;
IC50(TxB2)范圍為，例如，40-200μM;
試驗c)口服ED50(LTB4)范圍為，例如，5-200mg/kg;
試驗d)IC50(LTC4)范圍為，例如，0.001-1μM，IC50(PGE2)范圍為，例如，20-1000μM;
試驗e)真皮內(nèi)給藥時的抑制炎癥的劑量范圍為，例如，0.3-100微克;
試驗f)ED50范圍為，例如，0.5-10mg/kg(靜脈給藥)。
當(dāng)將式Ⅰ化合物以數(shù)倍于其最小抑制劑量或濃度給藥時，在試驗c)、e)和/或f)中沒有出現(xiàn)任何明顯毒性或其它不利作用。
例如，化合物4-甲氧基-4-〔3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基〕苯基〕四氫吡喃在試驗b)中對LTB4的IC50為2.0μM，而對TxB2的IC50大于40μM，在試驗c)中對LTB4的口服ED50小于100mg/kg;化合物4-〔5-氟-3-(6-喹啉基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃在試驗b)中對LTB4的IC50為0.1μM，在試驗c)中對LTB4的口服ED50為8mg/kg;化合物4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃在試驗b)中對LTB4的IC50為0.03μM，在試驗c)中對LTB4的口服ED50為3mg/kg。通常，特別優(yōu)選的那些式Ⅰ化合物在試驗b)中對LTB4的IC50小于1μM，而對TxB2的IC50大于40μM，在試驗c)中對LTB4的口服ED50小于100mg/kg。
這些化合物是對5-LO具有與環(huán)氧化酶相反的選擇性抑制性質(zhì)的本發(fā)明雜環(huán)化合物的例子。這些選擇性質(zhì)預(yù)期會賦予化合物以改進的治療性質(zhì)，例如，減少或排除常與環(huán)氧化酶抑制劑如消炎痛有關(guān)的胃腸道副作用。
本發(fā)明的進一步特征提供了一種藥物組合物，其中包含式Ⅰ的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
該組合物可為適于口服的各種形式如片劑、膠囊劑、水性或油性溶液、懸浮液或乳劑;適于表面使用的各種形式如乳油、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液;適于鼻用的各種形式如嗅劑、鼻用噴霧劑或滴鼻劑;適于陰道或直腸使用的各種形式如栓劑;適于吸入給藥的各種形式如細粉或液狀氣溶膠;適于舌下或含服使用的各種形式如片劑或膠囊劑;或適于非經(jīng)腸道使用(包括靜脈、皮下、肌肉、血管內(nèi)或輸注給藥)的各種形式如無菌的水性或油性溶液或懸浮液。通常，用常規(guī)賦形劑按常規(guī)方法來制備上述組合物。
與一種或多種賦形劑結(jié)合以制備單一劑型的活性成分(即式Ⅰ的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽)的量必然隨所治療的主體和具體的給藥途徑而變。例如，供人口服的配方通常含有，例如，0.5mg至2g的活性成分，它們與約占組合物總重量的5～98%(重量)的適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)量的賦形劑結(jié)合在一起。劑量單位形式通常含有約1～500mg的活性成分。
本發(fā)明的進一步特征提供了供在人體或動物體治療方法中使用的式Ⅰ的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還包括一種治療由一種或多種白三烯單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，其中包括給需要這種治療的溫血動物以有效量的上述限定的活性成分。本發(fā)明還提供了這樣的活性成分在生產(chǎn)用于白三烯介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的新藥中的應(yīng)用。
根據(jù)醫(yī)學(xué)上熟知的原則，治療或預(yù)防用的式Ⅰ雜環(huán)化合物的劑量大小自然取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或病人的年齡和性別以及給藥途徑。如上所述，式Ⅰ的雜環(huán)化合物可用于治療單獨或部分地由5-LO催化的線性途徑產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物(特別是由5-LO介導(dǎo)產(chǎn)生的各種白三烯)作用所引起的過敏性或炎性疾病。如前所述，這些疾病包括，例如，哮喘性疾病、過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、過敏性休克、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、炎性心腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎和炎性關(guān)節(jié)疾病、以及炎性腸道疾病。
在將式Ⅰ化合物用于治療或預(yù)防時，通常的日劑量就每千克體重而言為，例如，0.5-75mg，需要時分?jǐn)?shù)個分劑量給藥。通常，以非腸道途徑給藥時使用較低劑量。例如，靜脈注射時，通常的劑量為，例如，0.5～30mg/kg體重。相似地，吸入給藥時，所給劑量為，例如，0.5～25mg/kg體重。
雖然式Ⅰ化合物主要作為治療劑用于溫血動物(包括人)，但它們也可用于任何需要抑制5-LO的情況。它們可以作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而用于建立新的生物學(xué)試驗方法和尋找新的藥理學(xué)試劑。
由于式Ⅰ化合物對白三烯產(chǎn)生的影響，它們具有某些細胞保護作用，例如，它們可用于減少或阻遏抑制環(huán)氧化酶的非甾族抗炎藥(NSAIA)的某些不利的胃腸道作用，其中的非甾族抗炎藥有，例如，消炎痛、乙酸水楊酸、布洛勞、蘇靈大、甲苯酰吡酸及吡氧噻嗪。此外，式Ⅰ的5-LO抑制劑與NSAIA共服可以減少產(chǎn)生治療效果所需的后一種藥物的用量，從而減小了產(chǎn)生不利的副作用的可能。本發(fā)明的進一步特征提供了一種藥物組合物，其中包含與抑制環(huán)氧化酶的非甾族抗炎藥(如上述抗炎藥)結(jié)合或混合的上述限定的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽和可藥用的稀釋劑或載體。
式Ⅰ化合物的細胞保護作用可以用例如供評定針對消炎痛或乙醇誘導(dǎo)的大鼠胃腸道潰瘍的保護作用的一般實驗室模型來說明。
此外，本發(fā)明組合物可以含有一種或多種已知的可用于所治疾病的預(yù)防或治療藥劑。例如，也可以在本發(fā)明的藥物組合物中加入已知的血小板凝集抑制劑、降血脂藥、抗高血壓藥、β-腎上腺素能阻滯劑或血管舒張藥來治療心血管疾病。相似地，例如，也可以在本發(fā)明的藥物組合物中加入抗組胺藥、類固醇(如二丙酸氯地米松)、色甘酸鈉、磷酸二酯酶抑制劑或β-腎上腺素能興奮劑來治療肺病。
式Ⅰ化合物也可以與白三烯拮抗劑如在歐洲專利說明書179619、199543、220066、227241、242167、290145、337765、337766及337767中公開的那些白三烯拮抗劑結(jié)合使用，所述專利在此引入作為參考。
下面用非限制性實例來說明本發(fā)明，除非另有說明，其中
(ⅰ)蒸發(fā)過程是通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行的，后處理是過濾除去殘留固體后進行的;
(ⅱ)各種操作是在室溫(即18-20℃)和惰性氣體如氬氣氣氛下進行的。
(ⅲ)柱層析(閃式)和中壓液相層析(MPLC)在從E.Meck，Darmstadt，W.Germany得到的Merck硅膠(Art.9385)上進行;
(ⅳ)產(chǎn)率僅供說明，不一定是可達到的最大值;
(ⅴ)式Ⅰ的終產(chǎn)物具有滿意的微量分析結(jié)果，它們的結(jié)構(gòu)由NMR和質(zhì)譜技術(shù)確證;
(ⅵ)中間體并未進行充分的特征鑒定，其純度用薄層色譜、紅外光譜(IR)或NMR分析評定;
(ⅶ)熔點未校正，它們是用MettlerSP62自動熔點儀或油浴測定的;式Ⅰ終產(chǎn)物的熔點是在用常規(guī)有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷重結(jié)晶后測定的，其中的重結(jié)晶溶劑可是單一溶劑或混合溶劑;
(ⅷ)平面偏振光的比旋光〔α〕t在20℃用鈉D線(5890埃)測定，通常所用的樣品濃度約為每100毫升溶劑1克樣品。
實例1將3-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮(3克)、4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(2.1克)、碳酸鉀(1.67克)和二甲基甲酰胺(16毫升)的混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物在二氯甲烷和水之間分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(3.5克，92%)，熔點135℃。
3-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮原料如下制備將氫化鈉(于油中的55%(W/W)懸浮液;0.268克)分批加入已在冰浴中冷卻的1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲醛(1克)于二甲基甲酰胺(10毫升)中攪拌的懸浮液中。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃保持1小時。該混合物在冰浴中再冷卻，并向其中加入碘甲烷(0.41毫升)。再加二甲基甲酰胺(50毫升)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物倒入水(50毫升)中并用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并的提取液用水(50毫升)洗滌并干燥。殘留物在乙醚中研制，得到1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲醛，為淺黃色固體(0.81克，7%)。
用把已知的1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲醛轉(zhuǎn)化為3-溴甲基-1，2-二氫喹啉-2-酮的方法(Chem.Pharm.Bull.，1985，33，3775)將這樣得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為3-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮。
用作原料的4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得采用在Synthesis，1976，244中所述的方法通過3-溴苯酚與二甲氧基甲烷的反應(yīng)制備3-甲氧基甲氧基苯基溴。將3-甲氧基甲氧基苯基溴(6克)、鎂(0.66克)和四氫呋喃(34毫升)的混合物在30℃下加熱2小時制備格氏試劑。將該試劑冷至室溫并滴加四氫吡喃-4-酮(2.76克)于四氫呋喃(2毫升)中的溶液。該混合物在室溫下攪拌15小時并蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚9∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-羥基-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)四氫吡喃(4.5克，69%)，為油狀物。
將如此制得的產(chǎn)物、氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液，0.74克)和四氫呋喃(50毫升)的混合物在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入碘甲烷(1.42毫升)和1，4，7，10，13-五氧雜環(huán)十五烷(下文稱為15-冠醚-5，0.1克)，該混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分出有機層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。這樣得到4-甲氧基-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)四氫吡喃(1.23克，91%)，為油狀物。
將如此制得的產(chǎn)物、濃鹽酸(10毫升)、異丙醇(40毫升)和四氫呋喃(160毫升)的混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣制得4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(0.57克，56%)，為無色油狀物。
實例2除了用合適的烷基鹵化物代替3-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮以及用合適的酚代替4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃以外，重復(fù)實例1所述的烷基化反應(yīng)。這樣得到下述表Ⅰ中所給的化合物
表Ⅰ
注釋a.用作為原料的3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基溴氫溴化物如下制得在2-溴吡啶(23.7克)、氯化二(三苯基膦)鈀(1.54克)、三乙胺(21毫升)、碘化亞銅(1.5克)和乙腈(150毫升)的攪拌混合物中滴加2-炔丙醇(35毫升)，該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60℃下加熱2小時。將該混合物冷至室溫，倒入水(200毫升)中并加稀鹽酸中和。
該混合物用二氯甲烷(2×500毫升)提取，合并的提取液用水(500毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑，得到3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基醇(14克，70%)，熔點78-80℃(用己烷和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶)。將溴(3.1毫升)于二氯甲烷(3毫升)中的溶液加入已在冰鹽浴中冷至-8℃的三苯膦(10.1克)和二氯甲烷(72毫升)的混合物中。向其中加入上面直接制得的醇(4.8克)于二氯甲烷(36毫升)中的溶液，將該混合物攪拌10分鐘并冷至約-10℃。過濾該混合物，得到3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基溴氫溴化物(5.8克，58%)，熔點112-114℃，它不用進一步純化而直接使用。
b.用2-氯甲基吡啶氫氯化物作為烷基化劑。
c.用作為原料的4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得將氫化鈉(于礦物油中的50%(W/W)分散液，12.4克)分批加入芐醇(26.7毫升)和二甲基甲酰胺(500毫升)的混合物，將該混合物在室溫下攪拌1小時。細心地加入1-溴-3，5-二氟苯(50克)以控制后面的放熱反應(yīng)的劇烈程度。該混合物在室溫下攪拌2小時并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在二氯甲烷和水之間分配，有機相用水(4×50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過蒸餾進行純化，得到3-芐氧基-1-溴-5-氟苯(41.8克，57%)，為無色液體(在0.3mmHg下的沸點為124-130℃)。
將該產(chǎn)物的一部分(9.75克)于四氫呋喃(150毫升)中的溶液冷至-75℃，并滴加正丁基鋰(于己烷中的1.6M溶液，22毫升)。該混合物在-75℃下攪拌1小時，并向其中滴加四氫吡喃-4-酮(3.47克)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液。該混合物在-75℃下攪拌1小時，然后使其溫?zé)嶂?℃。加入飽和氯化鈉水溶液(50毫升)，分出有機相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯的1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基四氫吡喃(7.4克，71%)，為油狀物。
在適當(dāng)?shù)闹貜?fù)上述反應(yīng)后，將如此制得的產(chǎn)物(12.1克)溶于四氫呋喃(150毫升)并分批加入氫化鈉(于礦物油中的50%(W/W)分散液，2.11克)。該混合物在室溫下攪拌1小時，在冰浴中冷卻并滴加碘甲烷(3.75毫升)。該混合物在室溫下攪拌18小時，向其中加2N的鹽酸(3滴)并蒸發(fā)掉有機溶劑。殘留物在乙酸乙硫和水之間分配。分離出有機相，用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。這樣得到4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(12.5克，99%)，為淺黃色油狀物，它不用進一步純化而直接使用。
將如此制得的產(chǎn)物于乙醇(100毫升)中的溶液在10%鈀-炭催化劑的存在下氫化3小時。過濾該混合物，將濾液蒸發(fā)。這樣得到4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(7.7克，86%)，熔點123-124℃。
d.用作為烷基化劑的6-溴甲基喹喔啉描述在J.Het.Chem.，1974，11，595中。
e.用3-溴甲基-1，2-二氫喹啉-2-酮(Chem.Pharm.Bull.，1985，33，3775)作為烷基化劑。
f.用作為酚類原料的4-(3，5-二羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得采用實例1中所述的方法使3，5-二羥基碘苯(Tex.J.Sci.，1977，28，253)與兩當(dāng)量的芐基溴反應(yīng)，得到產(chǎn)率為96%的3，5-二芐氧基碘苯油狀物。將它與正丁基鋰采用注釋c中所述的方法進行反應(yīng)，只是該反應(yīng)在-110℃下進行。將如此制成的有機金屬試劑與四氫吡喃-4-酮采用該注釋中所述的方法進行反應(yīng);產(chǎn)物是甲基化的并采用也是上述剛提及的注釋c中所述的方法將該產(chǎn)物氫解。這樣由3，5-二芐氧基磺苯得到4-(3，5-二羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率為40%。
g.合適的酚如下制得采用實例1中所述的方法將4-(3，5-二羥基苯基-4-甲氧基四氫吡喃與1當(dāng)量的磺乙腈反應(yīng)，得到4-(3-氰基甲氧基-5-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(27%)，為油狀物。
h.烷基化反應(yīng)在-20℃下進行15小時，用氫化鈉代替碳酸鉀作為該反應(yīng)的堿。
合適的酚如下制得采用上述剛提及的注釋c的第一段中所述的方法使3，5-二溴吡啶與1當(dāng)量的芐醇反應(yīng)，得到3-芐氧基-5-溴吡啶(56%)。將該產(chǎn)物與正丁基鋰采用注釋c的第二段中所述的方法進行反應(yīng)，只是該反應(yīng)在-110℃下進行。如此制成的有機金屬試劑與四氫吡喃-4-酮采用該注釋中所述的方法進行反應(yīng);產(chǎn)物是甲基化的并采用也是上述剛提及的注釋c中所述的方法將該產(chǎn)物氫解。這樣由3-芐氧基-5-溴吡啶得到4-(5-羥基吡啶-3-基)-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率為47%。
＊NMR譜(CDCl3，δ值)1.57-2.07(m，4H)，2.99(s，3H)，3.77-3.83(m，4H)，4.95(s，2H)，7.03-7.63(m，7H)，8.6(d，1H).
＊＊NMR譜(CDCl3，δ值)1.9(m，4H)，2.95(s，3H)，3.85(m，4H)，5.2(s，2H)，6.6-6.85(m，3H)，7.25(t，2H)，7.5(d，1H)，7.75(t，1H).
+NMR譜(CD3SOCD3，δ值)1.8-2.0(m，4H)，2.9(s，3H)，3.6-3.8(m，4H)，5.0(s，2H)，6.75-6.9(m，3H)，7.15-8.1(m，5H).
實例3將三乙胺(0.35毫升)加入4-〔5-氟-3-(2-丙炔氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.61克)、2-碘吡啶(0.52克)、氯化二(三苯基膦)鈀(0.03克)、碘化亞銅(0.03克)和乙腈(12毫升)的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌5小時。該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機相，用另外的乙酸乙酯提取水相。合并的有機提取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-〔5-氟-3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.47克，60%)，為淺黃色油狀物。NMR譜(CDCl3，δ值)1.95(m，4H)，3.0(s，3H)，3.8(m，4H)，4.95(s，2H)，6.72(t，2H)，6.87(s，1H)，7.3(寬s，2H)，7.68(寬s，1H)，8.6(寬s，1H).
用作為原料的4-〔5-氟-3-(2-丙炔氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃通過用2-丙炔基溴對4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃進行烷基化而制得，采用實例1中對烷基化反應(yīng)所述的方法，只是用丙酮代替二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑。得到該產(chǎn)物，產(chǎn)率95%，熔點75-76℃。
實例4除了用6-溴甲基喹喔啉代替3-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮以及用(2RS，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃代替4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃以外，重復(fù)實例1中所述的烷基化反應(yīng)。這樣得到(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，為油狀物(45%)。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.21(d，3H)，1.54(雙二重峰，1H)，1.80-2.03(m，3H)，2.98(s，3H)，3.77-3.97(m，3H)，5.30(s，2H)，6.66(雙三重峰，1H)，6.74(雙三重峰，1H)，6.87(t，1H)，7.85(雙二重峰，1H)，8.18(m，2H)，8.89(s，2H);
質(zhì)譜pm/e382;
元素分析實驗值C，68.8;H，6.2;N，6.6;
C22H23FN2O3計算值C，69.1;H，6.1;N，7.3%.
用作為原料的(2RS，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃通過實例2表Ⅰ下面的注釋c的前兩段中所述的方法制得，只是用2-甲基四氫吡喃-4-酮(J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，4666)代替四氫吡喃-4-酮。
含有非對映異構(gòu)體混合物的殘留物通過柱層析進行純化并分離這兩種異構(gòu)體，用甲苯和乙酸乙酯5∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(2RS，4SR)-4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(24%)，為油狀物，即2-甲基和4-羥基取代基是反式關(guān)系;
NMR譜(CDCl3，δ值)1.20(d，3H)，1.58(寬s，1H，OH)，1.52(s，2H)，1.99-2.14(m，1H)，3.86-4.02(m，3H)，5.05(s，2H)，6.60(雙三重峰，1H)，6.80(三組三重峰，1H)，6.90(s，1H)，7.28-7.48(m，5H，芳族);
以及(2SR，4SR)-4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(48%)，熔點82-83℃，即2-甲基和4-羥基取代基是順式關(guān)系;
NMR譜(CDCl3，δ值)1.21(t，3H)，1.66(雙三重峰，1H)，1.80(寬s，1H，OH)，1.96(三組二重峰，1H)，2.23-2.35(m，2H)，3.30-3.42(m，2H)，3.94(雙四重峰，1H)，5.05(s，2H)，6.64(雙三重峰，1H)，6.79(雙三重峰，1H)，6.87(s，1H)，7.30-7.42(m，5H，芳族).
采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的后兩段中所述的方法將(2RS，4SR)-異構(gòu)體甲基化并將芐基保護基氫解。這樣得到所需的原料(61%)，熔點127℃。
實例5除了使用其它的非對映異構(gòu)體即(2SR，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃以外，重復(fù)實例4中所述的方法。這樣得到(2SR，4SR)-4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，為油狀物(72%)。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.20(d，3H)，1.64(雙二重峰，1H)，1.94(三組三重峰，1H)，2.22-2.39(m，2H)，2.90(s，3H)，3.31-3.48(m，2H)，3.91-4.02(m，1H)，5.32(s，2H)，6.70(雙三重峰，1H)，6.79(雙三重峰，1H)，6.90(t，1H)，7.87(雙二重峰，1H)，8.17(m，2H)，8.89(s，2H);
質(zhì)譜Pm/e382;
元素分析實驗值C，70.0;H，6.3;N，6.7;
C22H23FN2O3.0.25 CH3-C6H5計算值C，70.3;H，6.2;N，6.9%.
采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的后兩段中所述的甲基化和隨后的芐基保護基的氫解方法，由實例4與起始原料制備有關(guān)的部分中所述的(2SR，4SR)-4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃制得用作為原料的(2SR，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃。這樣得到所需的原起始原料(71%)，熔點116℃。
實例6采用實例1中所述的方法，使合適的鹵代烷與合適的酚反應(yīng)得到下表中所述的化合物
表Ⅱ
表Ⅱ(續(xù))
表Ⅱ(續(xù))
注釋a.用作為原料的6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮如下制得將1，2-二氫-1，6-二甲基喹啉-2-酮(4.4克，Helv.Chim.Acta.，1970，53，1903)、N-溴琥珀酰亞胺(4.53克)、偶氮二異丁腈(0.01克)和四氯化碳(75毫升)的混合物加熱回流3小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯的2∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(4.8克，75%)，為一種固體，熔點107-108℃。
NMR譜(CDCl3，δ值)3.7(s，3H)，4.57(s，2H)，6.7-7.5(d，1H)，7.25-7.65(m，4H).
b.用作為原料的4-乙氧基-4-(3-羥基苯基)四氫吡喃如下制得將3-(萘-2-基甲氧基)溴苯(3克)、鎂粉(0.23克)和四氫呋喃(12毫升)的混合物在30℃下加熱1.5小時制備格氏試劑。將該試劑冷至20℃并滴加四氫吡喃-4-酮(0.88毫升)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液。該混合物在30℃下加熱15小時，蒸發(fā)，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚7∶3(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-羥基-4-〔3-(萘-2-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃(2.06克，42%)，熔點130-131℃。
將如此得到的產(chǎn)物的一部分(0.68克)、氫化鈉(于礦物油中的60%(W/W)分散液;0.1克)、15-冠醚-5(0.01克)、碘乙烷(0.325毫升)和二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物在室溫下攪拌48小時。該混合物在乙醚和水之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚49∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-乙氧基-4-〔3-(萘-2-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃(0.5克，60%)，為油狀物。
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(0.4克)、10%鈀-炭催化劑(0.08克)和乙醇(25毫升)的混合物在3.3大氣壓的氫氣壓力下攪拌15小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(0.175克，87%)，熔點124-126℃。
c.用作為原料的5-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮如下制得將1，2-二氫-5-甲基喹啉-2-酮(1.59克，Synthesis，1975，739)加入氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液，0.264克)于二甲基甲酰胺(40毫升)中的攪拌懸浮液中。該混合物在50℃下加熱45分鐘。將該混合物冷至0℃并滴加碘甲烷(0.93毫升)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和甲醇19∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到1，2-二氫-1，5-二甲基喹啉-2-酮(1.5克，87%)，熔點107-108℃。
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(1.21克)、N-溴琥珀酰亞胺(1.37克)、過氧化苯甲酰(0.035克)和四氯化碳(25毫升)的混合物加熱回流40分鐘并用一盞275瓦的燈進行光照射。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌;干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，先用二氯甲烷然后用甲苯和乙酸乙酯的4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(1.09克，59%)，熔點169℃。
d.用作為原料的7-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮采用下列方法制得采用上述剛提及的注釋c中所述的方法將1，2-二氫-7-甲基喹啉-2-酮(Synthesis，1975，739)與碘甲烷反應(yīng)。這樣得到1，2-二氫-1，7-二甲基喹啉-2-酮，產(chǎn)率79%，熔點111-112℃。
采用上述剛提及的注釋c中所述的方法將如此制得的產(chǎn)物溴化，得到所需的原料，產(chǎn)率57%，熔點170℃。
e.該產(chǎn)物顯示下列特性NMR譜(CDCl3，δ值)1.1(t，3H)，1.9-2.1(m，4H)，3.1(q，2H)，3.75-3.95(m，4H)，5.3(s，2H)，6.62-6.9(m，3H)，7.85(d，1H)，8.15(d，2H)，8.85(s，2H).
f.使用三當(dāng)量的碳酸鉀。用作為原料的6-氯甲基喹啉鹽酸鹽如下制備將4-氨基苯甲酸(27.5克)、4-硝基苯甲酸(21.3克)、硫酸亞鐵(7克)、硼酸(12克)、甘油(75毫升)和濃硫酸(35毫升)的混合物加熱回流20小時。該混合物用水(200毫升)稀釋并加5N氫氧化鈉水溶液堿化。過濾該混合物，濾液通過加冰醋酸酸化至pH4-5。該混合物在0℃下貯存2小時。通過過濾分離出沉淀物，用水及丙酮洗滌，真空加熱至55℃干燥。這樣得到喹啉-6-羧酸(78克)，熔點286℃。
將如此制得的產(chǎn)物、乙醇(600毫升)和濃硫酸(96毫升)的混合物加熱回流5小時。蒸發(fā)掉大部分乙醇。向其中加入水(200毫升)，所得混合物通過加5N氫氧化鈉水溶液堿化。該混合物用氯仿(3×100毫升)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。這樣得到喹啉-6-羧酸乙酯(17克，在0.05mmHg下的沸點為140-145℃)。
將如此制得的產(chǎn)物于乙醚(100毫升)中的溶液以足以加熱下述混合物至溫和回流的速率加到氫化鋁鋰(3.6克)和乙醚(200毫升)的混合物中。然后將該混合物加熱回流20分鐘。小心地向其中加入含水乙醚(100毫升)，然后加入氫氧化鈉水溶液〔4.6克于水(30毫升)中的溶液〕。過濾該混合物，所得固體用乙醚洗滌。合并的濾液和洗滌液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。這樣得到6-羥基甲基喹啉〔7克，用石油醚(沸點60-80℃)和乙醚的混合物重結(jié)晶〕。
將氯化氫于乙醚中的飽和溶液加入已在冰浴中冷卻的如此制得的產(chǎn)物于甲醇(25毫升)中的溶液。過濾出如此生成的6-羥基甲基喹啉鹽酸鹽沉淀，并用乙醚洗滌。將如此制得的產(chǎn)物和亞硫酰氯的混合物加熱回流3小時。蒸發(fā)該混合物，向其中加入甲苯，然后再蒸發(fā)該混合物。殘留物在乙醚中研制，得到6-氯甲基喹啉鹽酸鹽。
g.使用三當(dāng)量的碳酸鉀。用作為原料的3-氯甲基異喹啉鹽酸鹽如下制得將苯基苯胺(40克)、甲醛(于水中的37%(W/V)溶液，91毫升)和濃鹽酸(310毫升)的混合物攪拌并加熱回流4小時，然后在室溫下貯存16小時。濾出沉淀，用冷水及丙酮洗滌，得到1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(11克)。
在適當(dāng)?shù)闹貜?fù)上述步驟以后，將如此制得的產(chǎn)物(23.2克)和甲醇(200毫升)的混合物在冰浴中冷卻并滴加亞硫酰氯(15.4毫升)。該混合物加熱回流4小時。蒸發(fā)該混合物，所得固體殘留物在乙醚中研制，得到1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(23.2克)。
NMR譜(CD3SOCD3，δ值)3.1-3.4(m，2H)，3.8(s，3H)，4.32(s，2H)，4.5-4.6(q，1H)，7.3(s，4H)，10.2(寬s，1H).
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(11克)、乙酸鉀(19.6克)和無水乙醇(200毫升)的混合物加熱回流，用3小時向該熱的混合物中加入碘(25.4克)于無水乙醇(250毫升)中的溶液。將該混合物加熱回流16小時，冷卻并過濾，蒸發(fā)濾液。殘留物在乙酸乙酯和稀的硫代硫酸鈉水溶液之間分配。將有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到異喹啉-3-羧酸乙酯(3克)。
采用上述剛提及的注釋f后兩段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物還原并將所得的醇轉(zhuǎn)化為所需的原料。
h.用作為烷基化劑的2-氯甲基喹唑啉在J.Chem.Soc.，1966，238中作了介紹。該產(chǎn)物顯示下列特性，NMR譜(CDCl3，δ值1.75-2.03(m，4H)，2.93(s，3H)，3.71-3.91(m，4H)，5.46(s，2H)，6.69(d，1H)，6.74(d，1H)，6.95(s，1H)，7.69(t，1H)，7.9-8.1(m，3H)，9.45(s，1H).
i.采用J.Het.Chem.，1974，11，595中所述的由6-甲基喹喔啉制備6-溴甲基喹喔啉的方法，由6-甲基喹唑啉(J.Chem.Soc.，1962，561)制備用作為烷基化劑的6-溴甲基喹唑啉。
j.采用實例2表Ⅰ下面的注釋c中所述的方法，由4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基四氫吡喃制得4-乙氧基-4-(5-氟-3-羥基苯基)四氫吡喃，只是用碘乙烷代替碘甲烷。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率60%，熔點112℃。
k.用作為原料的3-溴甲基-6-氟-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮如下制得將三乙胺(18.2克)和丙酰氯(16.7克)依次加入已冷至0℃的4-氟苯胺(20克)的溶液中。該混合物在5℃下攪拌1小時，然后在二氯甲烷和水之間分配。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到4-氟-N-丙酰苯胺(29.1克)。
將磷酰氯(50.3毫升)滴加到攪拌并冷至-5℃的二甲基甲酰胺(11.2毫升)中。當(dāng)開始生成白色固體時，將該混合物冷至-15℃并更快地滴加磷酰氯。攪拌如此生成的白色淤漿并使其溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫下攪?0分鐘。將上述制得的4-氟-N-丙酰苯胺的一部分(15克)分批加入其中，所得混合物在75℃下加熱6小時。將該混合物倒在冰上并用乙酸乙酯提取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌;干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯作為洗脫劑。這樣得到2-氯-6-氟-3-甲基喹啉(1克，5%)，為固體。
NMR譜(CDCl3，δ值)2.54(s，3H)，7.32-7.49(m，2H)，7.91(s，1H)，7.98(m，1H).
在適當(dāng)?shù)闹貜?fù)上述反應(yīng)步驟以后，將如此制得的喹啉(10克)、2N鹽酸(110毫升)和乙醇(110毫升)的混合物在80℃下加熱9小時。將該混合物倒入水中，濾出沉淀并在50℃下真空干燥。這樣得到6-氟-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮(7.9克，87%)。
NMR譜(CDCl3，δ值)2.3(s，3H)，7.18(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4(d of d′s，1H)，7.6(s，1H)，12.3(寬峰，1H).
將氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液;0.775克)分批加入已冷至0℃的如此制得的產(chǎn)物的一部分(3克)于二甲基甲酰胺(80毫升中的)溶液，該混合物在5℃下攪拌40分鐘。滴加碘甲烷(2.65克)，所得混合物在5℃下攪拌1小時，然后使其溫?zé)嶂潦覝亍⒃摶旌衔锏谷胨?100毫升)中，濾出沉淀并在50℃下真空干燥。這樣得到6-氟-1，2-二氫-1，3-二甲基喹啉-2-酮(2.5克，78%)，熔點132℃。
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(2克)、N-溴琥珀酰亞胺(1.86克)、偶氮二異丁腈(0.01克)和四氯化碳(50毫升)的混合物加熱回流1.5小時，并用一盞275瓦的燈進行光照射。蒸發(fā)該混合物，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物在甲苯中研制，得到所需的原料(2克，71%)，熔點212℃。
l.用作為原料的3-溴甲基-1-乙基-1，2-二氫喹啉-2-酮如下制得除了用苯胺代替4-氟苯胺以外，重復(fù)上述剛提及的注釋k的前兩段中所述的方法。這樣得到2-氯-3-甲基喹啉，產(chǎn)率63%，熔點81-83℃。
除了用碘乙烷代替碘甲烷以外，采用上述剛提及的注釋k的后三段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為所需的原料，產(chǎn)率41%，為一種固體。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.39(t，3H)，4.40(q，2H)，4.55(s，2H)，7.24(t，1H)，7.37(d，1H)，7.58(m，2H)，7.37(s，1H).
m.用作為烷基化劑的3-溴甲基-1，2-二氫-1-(2-氟乙基)喹啉-2-酮采用上述剛提及的注釋c中所述的方法由1，2-二氫-3-甲基喹啉-2-酮制得，只是用2-氟乙基溴代替碘甲烷。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率46%，為一種固體。
NMR譜(CDCl3，δ值)4.54(s，2H)，4.60(t，1H)，4.70(t，2H)，4.96(t，1H)，7.25(t，1H)，7.45-7.65(m，3H)，7.90(s，1H).
n.用作為原料的3-溴甲基-1，2-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)喹啉-2-酮氫溴酸鹽如下制得將氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液;2.88克)分批加入1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲醛(5.19克)于二甲基甲酰胺(90毫升)中的懸浮液中，該混合物在室溫下攪拌1小時。向其中加入2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽(4.8克)，所得混合物在60℃加熱3小時。過濾該混合物并在二氯甲烷和水之間分配。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醇4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到1，2-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代喹啉-3-甲醛(1.64克，22%)，熔點98-99℃。
將硼氫化鈉(0.285克)分批加入已在冰浴中冷卻的如此制得的產(chǎn)物于甲醇(35毫升)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)。向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(5毫升)，接著加入足夠的干燥劑(MgSO4)以干燥該混合物。將該混合物過濾并蒸發(fā)。這樣得到1，2-二氫-3-羥甲基-1-(2-二甲氨基乙基)喹啉-2-酮(1.48克，92%)，為泡沫狀物。
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(0.74克)和濃氫溴酸(48%W/V;10毫升)的混合物在75℃下加熱4小時。使該混合物冷至室溫，加乙醇(10毫升)，蒸發(fā)該混合物。將加乙醇以及蒸發(fā)所得混合物的過程重復(fù)幾次以除去氫溴酸。這樣得到所需的原料(0.62克，53%)，熔點233-238℃(分解)。
o.產(chǎn)物如下制得將4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-(新戊酰氧基甲基)-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.53克)，2N氫氧化鈉水溶液(0.59毫升)和乙醇(25毫升)的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.42克，82%)，熔點220℃。
采用實例1中所述的方法，由6-溴甲基-1，2-二氫-1-(新戊酰氧基甲基)喹啉-2-酮與4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃反應(yīng)制備原料。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率30%，為一固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.20(s，9H)，1.85-2.07(m，4H)，2.98(s，3H)，3.78-3.89(m，4H)，5.10(s，2H)，6.33(s，2H)，6.63(m，1H)，6.7-6.75(m，2H)，6.83(t，1H)，7.35(d，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.71(d，1H).
用作為烷基化劑的6-溴甲基-1，2-二氫-1-新戊酰氧基甲基)喹啉-2-酮如下制得將肉桂酰氯(33.3克)于二氯甲烷(100毫升)中的溶液滴加到已在冰浴中冷卻的4-甲基苯胺(21.4克)、吡啶(16.2毫升)和二氯甲烷(500毫升)的攪拌的混合物中。該混合物在5℃下攪拌20分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ摶旌衔镆来斡盟?N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到N-(4-甲苯基)肉桂酰胺(46克，97%)，為一固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)2.32(s，3H)，6.54(d，1H)，7.11-7.52(m，10H)，7.73(d，1H).
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(5.4克)和氯化鋁(16.2克)的混合物劇烈加熱直到生成棕色粘液。然后將該混合物在蒸氣浴上加熱2小時。將該混合物倒在冰上，過濾出所生成的固體，用2N鹽酸水溶液及水洗滌。將該固體干燥并在乙酸乙酯中研制。這樣得到1，2-二氫-6-甲基喹啉-2-酮(3.4克)，為一固體物。
NMR譜(CD3SOCD3，δ值)2.33(s，3H)，6.44(d，1H)，7.19(d，1H)，7.31(雙二重峰，1H)，7.42(s，1H)，7.80(d，1H)，11.6(寬s，1H).
采用上述剛提及的注釋c中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物與新戊酸氯甲基酯反應(yīng)，得到1，2-二氫-6-甲基-1-(新戊酰氧基甲基)喹啉-2-酮，產(chǎn)率45%，為固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.18(s，9H)，2.41(s，3H)，6.31(s，2H)，6.65(d，1H)，7.16-7.40(m，3H)，7.64(d，1H).
采用上述剛提及的注釋a中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物溴化，以定量的產(chǎn)率得到所需的原料，為油狀物，它不用進一步純化而直接使用。
p.用作為烷基化劑的6-溴甲基-1，2-二氫-1-(2-氟乙基)喹啉-2-酮采用上述剛提及的注釋c中所述的方法由1，2-二氫-6-甲基喹啉-2-酮制得，只是用2-氟乙基溴代替碘甲烷。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率48%，為固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)4.56(s，2H)，4.5-4.9(m，4H)，6.72(d，1H)，7.3-7.8(m，4H).
q.采用上述注釋c中所述的方法，通過4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(實例6，化合物15)與芐基溴的烷基化反應(yīng)制得該產(chǎn)物。
該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.80-2.01(m，4H)，2.96(s，3H)，3.75-3.87(m，4H)，5.05(s，2H)，5.57(s，2H)，6.60(m，1H)，6.7-6.84(m，3H)，7.18-7.37(m，6H)，7.49(m，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H).
r.用作為原料的4-(2，5-二氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的第一段中所述的方法，使1-溴-2，3，5-三氟苯與芐醇反應(yīng)，所得產(chǎn)物與正丁基鋰反應(yīng)，然后將所得的有機金屬化合物與四氫吡喃-4-酮反應(yīng)。這樣得到4-(3-芐氧基-2，5-二氟苯基)-4-羥基四氫吡喃，產(chǎn)率16%，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.36-1.41(d，2H)，1.80(m，1H)，1.96-2.08(m，2H)，3.5-3.66(m，4H)，4.78(s，2H)，6.32-6.38(m，1H)，6.39-6.5(m，1H)，7.0-7.1(m，5H).
采用下述將提及的注釋s的第三和第四段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物甲基化并將芐基氫解。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率53%，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)2.0-2.06(m，4H)，3.0(s，3H)，3.72-3.77(m，4H)，6.3-6.4(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，9.38(s，1H).
s.該產(chǎn)物顯示下列特征NMR譜(CD3SOCD3)1.9-2.0(m，4H)，2.9(s，3H)，3.6-3.8(m，4H)，5.55(s，2H)，7.1-7.3(m，1H)，7.4(s，2H)，7.9-8.3(m，3H)，9.0(s，2H).
用作為原料的4-(3-羥基-5-三氟甲基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得將氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液;4.36克)分批加入已在冰浴中冷卻的芐醇(9.82毫升)和二甲基乙酰胺(136毫升)的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在冰浴中再冷卻。向其中加入3-氟-5-三氟甲基溴苯(22.1克)于二甲基乙酰胺(136毫升)中的溶液，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙醚和水之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用己烷作為洗脫劑。這樣得到3-芐氧基-5-三氟甲基溴苯(23.1克，77%)，為無色液體。
NMR譜5.07(s，2H)，7.15-7.35(3s′s，3H)，7.36-7.42(m，5H).
將正丁基鋰的溶液(25.9毫升1.6M己烷溶液)滴加到已冷至-70℃的如此制得的化合物的一部分(13.75克)于四氫呋喃(150毫升)中的溶液中。將所得混合物在該溫度下攪拌1小時。滴加四氫吡喃-4-酮(4.15克)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液，所得混合物在-70℃下攪拌1小時，然后使其溫?zé)嶂?℃。向其中加入飽和氯化銨水溶液(100毫升)，該混合物用乙醚提取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-(3-芐氧基-5-三氟甲基苯基)-4-羥基四氫吡喃(11.5克，79%)，為固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.6-1.72(m，2H)，2.05-2.25(m，2H)，3.6-4.0(m，4H)，5.12(s，2H)，7.1-7.5(m，8H).
將氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液;0.262克)加入已冷至-5℃的如此制得產(chǎn)物的一部分(1.92克)和二甲基甲酰胺(12毫升)的混合物中。將所得混合物在-5℃下攪拌30分鐘。滴加碘甲烷(0.38毫升)，所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。將該混合物倒在冰上并用乙醚提取。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯10∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-(3-芐氧基-5-三氟甲基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(1.76克，88%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.9-2.1(m，4H)，3.0(s，3H)，3.8-3.9(m，4H)，5.1(s，2H)，7.0-7.5(m，8H).
將如此制得的產(chǎn)物、10%鈀-炭催化劑(0.32克)和異丙醇125毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌2小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液，得到所需的原料(1.14克，89%)，熔點132-134℃。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.9-2.1(m，4H)，3.0(s，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.95(s，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(s，1H).
t.該產(chǎn)物顯示下列特征NMR譜(CD3SOCD3，δ值)0.9-1.1(t，3H)，1.8-2.0(m，4H)，2.9-3.1(q，2H)，3.6-3.8(m，4H)，5.5(s，2H)，7.1-7.4(m，3H)，7.9-8.0(m，1H)，8.1-8.2(m，1H)，8.2(m，1H)，8.5(s，2H).
用作為原料的4-乙氧基-4-(3-羥基-5-三氟甲基苯基)四氫吡喃如下制得將粉狀氫氧化鈉(1.5克)加入4-(3-芐氧基-5-三氟甲基苯基)-4-羥基四氫吡喃(2.17克)于二甲基亞砜(15毫升)中的溶液中，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入碘乙烷(1.24毫升)，所得混合物在室溫下攪拌4小時。將該混合物倒在乙醚和冰的混合物上。分離出有機相，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯10∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-(3-芐氧基-5-三氟甲基苯基)-4-乙氧基四氫吡喃(1.75克，74%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.1-1.2(t，3H)，1.8-2.1(m，4H)，3.0-3.1(q，2H)，3.75-3.95(m，4H)，5.1(s，2H)，7.1-7.5(m，8H).
將如此制得的產(chǎn)物、10%鈀-炭催化劑(0.35克)和異丙醇(25毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌3.5小時。將該混合物過濾并蒸發(fā)。這樣得到所需的原料(1.3克，97%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.1-1.2(t，3H)，1.9-2.1(m，4H)，3.05-3.15(q，2H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(s，1H).
u.在-20℃而不是在室溫下，使用氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液)而不是用碳酸鉀作為堿進行烷基化反應(yīng)。
v.該產(chǎn)物顯示下列特征NMR譜(CDCl3，δ值)1.75-2.25(m，4H)，3.0(s，3H)，3.6-4.0(m，4H)，4.75(s，2H)，5.30(s，2H)，6.5-6.85(m，3H)，7.75-7.95(m，1H)，8.0-8.25(m，2H)，8.85(m，2H).
實例7采用實例1中所述的方法，將合適的烷基鹵與合適的酚反應(yīng)，得到下列表Ⅲ中所述的化合物表Ⅲ
注釋a.將2-甲基和4-甲氧基為反式關(guān)系的(2RS，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃用作為合適的酚。
該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)0.97(d，3H)，1.32(d of d′s，1H)，1.63-1.80(m，3H)，2.75(s，3H)，3.51(s，3H)，3.57-3.73(m，3H)，4.88(s，2H)，6.40(m，1H)，6.5-6.62(m，3H)，7.15-7.5(m，4H).
b.將2-甲基和4-甲氧基為順式關(guān)系的(2SR，4SR)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃用作為合適的酚。
該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.19(d，3H)，1.61(雙二重峰，1H)，1.96(m，1H)，2.2-2.34(m，2H)，2.88(s，3H)，3.32-3.49(m，2H)，3.72(s，3H)，3.97(m，1H)，5.10(s，2H)，6.66(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.83(t，1H)，7.39(d，1H)，7.6-7.7(m，3H).
c.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)0.97(d，3H)，1.14(t，3H)，1.32(d of d′s，1H)，1.60-1.80(m，3H)，2.75(s，3H)，3.56-3.73(m，3H)，4.15(q，2H)，4.87(s，2H)，6.39(m，1H)，6.51(m，1H)，6.52(d，1H)，6.59(t，1H)，7.19(d，1H)，7.35-7.48(m，3H).
用作為原料的6-溴甲基-1，2-二氫-1-乙基喹啉-2-酮采用實例6表Ⅱ下面的注釋c中所述方法由1，2-二氫-6-甲基喹啉-2-酮制得，只是用碘乙烷代替碘甲烷。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率21%，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.38(t，3H)，4.35(q，2H)，4.57(s，2H)，6.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.1-7.6(m，3H).d.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.20(d，3H)，1.37(t，3H)，1.62(雙二重峰，1H)，1.92(m，1H)，2.21-2.38(m，2H)，2.90(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.96(m，1H)，4.37(q，2H)，5.10(s，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.38-7.48(m，1H)，7.59-7.72(m，3H).
e.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CD3SOCD3/CF3CO2D/CD3CO2D)1.0(d，3H)，1.1-2.25(m，4H)，2.9(s，3H)，3.65(s，3H)，3.6-4.0(m，3H)，5.25(s，2H)，6.65(d，1H)，6.9-7.2(m，3H)，7.45-8.05(m，4H)，使用(2RS，4SR)-4-(5-(N-亞芐基氨基)-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃作為酚類原料，所得產(chǎn)物與2N鹽酸一起在室溫下攪拌12小時。該混合物通過加入2N氫氧化鈉水溶液進行中和，然后用乙醚提取。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。這樣得到所需的產(chǎn)物，產(chǎn)物39%。
(2RS，4SR)-4-(5-(N-亞芐基氨基)-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃原料如下制得采用實例1表Ⅰ下面的注釋c的第一段中所述的方法，使芐醇與3，5-二硝基碘苯反應(yīng)，得到3-芐氧基-5-硝基碘苯，產(chǎn)率54%，熔點79-80℃。
除了在-110℃下進行反應(yīng)以外，采用與實例2表Ⅰ下面的注釋c中所述相似的方法，使如此制得的產(chǎn)物與正丁基鋰反應(yīng)，然后使所生成的有機金屬試劑與2-甲基四氫吡喃-4-酮反應(yīng)〔反應(yīng)混合物在-100℃下攪拌30分鐘然后使其溫?zé)嶂潦覝亍?，得?-(3-芐氧基-5-硝基苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，為非對映異構(gòu)體的混合物。將所形成的異構(gòu)體的混合物通過層析分離，用乙醚和石油醚(沸點40-60℃)4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。每種異構(gòu)體用該注釋中所述的條件進行甲基化。這樣由3-芐氧基-5-硝基碘苯得到極性較小的非對映異構(gòu)體，(2RS，4SR)-4-(3-芐氧基-5-硝基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率16%，熔點85-86℃;以及極性較大的非對映異構(gòu)體，(2RS，4RS)-異構(gòu)體，產(chǎn)率22%，熔點106-107℃。
將如此制得的極性較小的異構(gòu)體(1.5克)、5%鈀-炭催化劑(0.3克)和乙醇(25毫升)的混合物在一大氣壓的氫氣下攪拌2小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(2RS，4SR)-4-(5-氨基-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃(0.83克，84%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.2(d，3H)，1.4-2.2(m，4H)，3.0(s，3H)，3.25-4.1(m，6H)，6.1-6.40(m，3H).
將如此制得的產(chǎn)物(0.8克)、苯甲醛(0.55克)、硫酸鎂(1克)和二氯甲烷(10毫升)的混合物在室溫下攪拌12小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。這樣以定量產(chǎn)率得到所需原料，為油狀物。
f.該產(chǎn)物通過將前面的產(chǎn)物與氰酸鈉反應(yīng)而如下制得將氰酸鈉(0.085克)分批加入(2RS，4SR)-4-〔5-氨基-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃(0.23克)、2N鹽酸(0.5毫升)、水(3毫升)和乙醇(2毫升)的混合物中，所得混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘留物在二氯甲烷中研制。這樣得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率70%。
實例8采用實例1中所述的方法，將6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氫吡喃反應(yīng)，得到4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2，2-二甲基四氫吡喃，產(chǎn)率83%。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.2(s，3H)，1.49(s，3H)，1.75(d，1H)，1.9-2.1(m，3H)，2.95(s，3H)，3.69-3.79(m，4H)，3.99-4.11(m，1H)，5.12(s，2H)，6.7-6.8(d，1H)，6.89-7.1(m，3H)，7.1-7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，3H).
用作為原料的4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氫吡喃如下制得將2，3-二氫-2，2-二甲基吡喃-4-酮(2.72克，J.Org.Chem.，1963，687)、10%鈀-炭催化劑(0.27克)和乙醇(80毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌6小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。這樣制得2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮(2.05克，74%)，為液體物。(IR譜1730cm-1)。
采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的第二段中所述的方法，將3-芐氧基溴苯(1.34克)與2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮(0.65克)反應(yīng)，得到4-(3-芐氧基苯基)-4-羥基-2，2-二甲基四氫吡喃(1.14克，72%)，為油狀物。
采用實例6表Ⅱ下面的注釋S與原料制備有關(guān)的部分的第二段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物與碘甲烷反應(yīng)，得到4-(3-芐氧基苯基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氫吡喃(1.06克，89%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.18(s，3H)，1.45(s，3H)，1.71(d，1H)，1.93-2.03(m，3H)，2.92(s，3H)，3.66-3.77(m，1H)，3.94-4.10(m，1H)，5.07(s，2H)，6.88(d，1H)，6.97(d，1H)，7.02(s，1H)，7.15-7.46(m，6H).
將如此制得的產(chǎn)物、10%鈀-炭催化劑(0.44克)和異丙醇(45毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌3小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液，得到所需的原料(0.74克，96%)，它不用進一步純化而直接使用。
實例9采用實例1中所述的方法，將3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基溴氫溴酸鹽與(2RS，3SR)-3-(3-羥基苯基)-3-甲氧基-2-甲基四氫呋喃反應(yīng)，得到(2RS，3SR)-3-甲氧基-2-甲基-3-〔3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)苯基〕四氫呋喃，為油狀物，產(chǎn)率90%。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.19(d，3H)，2.49(t，2H)，3.18(s，3H)，3.72(q，1H)，4.08(m，2H)，4.95(s，2H)，6.85-7.5(m，8H).
用作為原料的(2RS，3SR)-3-(3-羥基苯基)-3-甲氧基-2-甲基四氫呋喃如下制得除了用2-甲基四氫呋喃-3-酮代替四氫吡喃-4-酮以外，重復(fù)實例1與原料制備有關(guān)的部分中所述的方法。這樣得到所需的原料，產(chǎn)率54%，熔點170-171℃;2-甲基和3-甲氧基是順式關(guān)系。
實例10采用實例1中所述的方法，使合適的烷基溴與合適的酚反應(yīng)，得到下表中所述的化合物表Ⅳ
注釋a.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.19(d，3H)，2.48(m，2H)，3.16(s，3H)，3.73(s，3H)，3.74(m，1H)，4.10(m，2H)，5.21(s，2H)，6.6-7.5(m，9H).
b.用作為原料的(2RS，3SR)-3-乙氧基-3-(5-氟-3-羥基苯基)-2-甲基四氫呋喃如下制得通過將3-芐氧基-5-氟苯基溴(4.2克)、鎂粉(0.365克)和四氫呋喃(20毫升)的混合物在40℃下加熱1小時制備格氏試劑。將該試劑冷至室溫并滴加2-甲基四氫呋喃-3-酮(1.16毫升)。所得混合物在室溫下攪拌3小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚的19∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣制得(2RS，3SR)-3-(3-芐氧基-5-氟苯基)-3-羥基-2-甲基四氫呋喃(2.3克，64%)，熔點83-84℃;2-甲基和3-羥基是順式關(guān)系。
采用實例6表Ⅱ下面的注釋b的第二段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物的一部分(1.1克)與碘乙烷反應(yīng)。這樣得到(2RS，3SR)-3-(3-芐氧基-5-氟苯基)-3-乙氧基-2-甲基四氫呋喃(0.82克，68%)，為油狀物。
將如此制得的產(chǎn)物、10%鈀-炭(0.1克)和乙醇(5毫升)的混合物在室溫和一大氣壓的氫壓下攪拌4小時。將該混合物過濾并蒸發(fā)。這樣得到所需的原料(0.54克，92%)，熔點136-137℃。
c.用作為原料的(2RS，3SR)-3-(5-氟-3-羥基苯基)-3-甲氧基-2-甲基四氫呋喃如下制得
除了在烷基化步驟中用碘甲烷代替碘乙烷以外，重復(fù)上述剛提及的注釋b中所述的方法。得到所需的原料，總產(chǎn)率為45%，熔點148-152℃。
d.該產(chǎn)物顯示下列特征NMR譜(CDCl3，δ值)1.21(d，3H)，1.36(t，3H)，2.5(m，2H)，3.16(s，3H)，3.7(q，1H)，4.05(q，2H)，4.4(q，2H)，5.1(s，2H)，6.5(m，8H).
實例11將4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-羥基四氫吡喃(0.25克)、氫化鈉(于礦物油中的60%(W/W)分散液;0.06克)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入烯丙基溴(1毫升)，所得混合物在室溫下攪拌36小時。該混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣制得4-烯丙氧基-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃(0.17克，61%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)2.0(m，4H)，3.5-4.0(m，6H)，3.72(s，3H)，5.10(m，1H)，5.12(s，2H)，5.28(m，1H)，5.76(m，1H)，6.6-7.5(m，9H).
用作為原料的4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-羥基四氫吡喃如下制得采用實例1與原料制備有關(guān)的部分中所述的格氏試劑反應(yīng)方法，使3-芐氧基溴苯與四氫吡喃-4-酮反應(yīng)，得到4-(3-芐氧基苯基)-4-羥基四氫吡喃，產(chǎn)率77%，熔點84-86℃。
將如此制得的產(chǎn)物(1克)、鈀-炭催化劑(0.1克)和乙醇(10毫升)的混合物在2個大氣壓的氫壓下攪拌6小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷、乙醚和甲醇50∶50∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-羥基-4-(3-羥基苯基)四氫吡喃(0.325克，48%)，熔點165-169℃。
采用實例1中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物與6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮反應(yīng)，得到所需的原料，產(chǎn)率70%，熔點165-167℃。
實例12采用實例11中所述的方法，使烯丙基溴與合適的4-羥基四氫吡喃反應(yīng)，得到下表中所述的化合物表Ⅴ
注釋a.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.85-2.10(m，4H)，3.54-3.64(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75-4.00(m，4H)，5.10-5.25(m，4H)，5.75-5.97(m，1H)，6.63(m，1H)，6.73-6.84(m，3H)，7.37-7.43(m，1H)，7.59-7.68(m，3H).
用作為原料的4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-氟苯基〕-4-羥基四氫吡喃如下制得采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的最后一段中所述的方法，將4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基四氫吡喃氫解，得到4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-羥基四氫吡喃，產(chǎn)率79%，熔點158-160℃。
采用實例1中所述的方法，將如此所得的產(chǎn)物與6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮反應(yīng)，得到所需原料，產(chǎn)率72%，為固體物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.74(broad，1H)，2.04-2.22(m，4H)，3.73(s，3H)，3.81-4.0(m，4H)，5.10(s，2H)，6.6(m，1H)，6.73(d，1H)，6.83(m，1H)，6.95(t，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.54-7.70(m，3H).
b.該產(chǎn)物顯示下列特征，NMR譜(CDCl3，δ值)1.9-2.1(m，4H)，3.56-3.59(m，2H)，3.73(s，3H)，3.85-3.95(m，4H)，5.0-5.3(m，2H)，5.15(s，2H)，5.1-5.31(m，1H)，6.71-6.76(m，1H)，7.1-7.69(m，7H).
用作為原料的4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕-4-羥基四氫吡喃如下制得采用實例6表Ⅱ下面的注釋s的最后一段中所述的方法，將4-(3-芐氧基-5-三氟甲基苯基)-4-羥基四氫吡喃氫解，得到4-羥基-4-(3-羥基-5-三氟甲基苯基)四氫吡喃，產(chǎn)率90%，為油狀物。
采用實例1中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物與6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮反應(yīng)，得到所需的原料，產(chǎn)率70%。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.64-1.69(d，2H)，1.93(s，1H)，2.09-2.25(m，2H)，3.73(s，3H)，3.88-3.99(m，4H)，5.16(s，2H)，6.7-6.75(d，1H)，7.26-7.7(m，6H).
實例13將4-〔5-氟-3-(2-丙炔氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.26克)于乙腈(1.5毫升)中的溶液加入3-碘吡啶(0.21克)、氯化二(三苯基膦)鈀(0.01克)、三乙胺(0.15毫升)、碘化亞銅(0.01克)和乙腈(1.5毫升)的混合物中，攪拌該混合物并在60℃下加熱4小時。將該混合物冷至室溫并在乙酸乙酯和水之間分配。有機用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用己烷和乙酸乙酯3∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到4-〔5-氟-3-(3-(3-吡啶基)丙-2-炔基氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃(0.25克，74%)，熔點82-83℃。
用作為原料的4-〔5-氟-3-(2-丙炔氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃如下制得將4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃(5.34克)、炔丙基溴(于甲苯中的80%(W/V)溶液，4.46毫升)、碳酸鉀(5.52克)和丙酮(150毫升)的混合物加熱回流16小時。過濾并蒸發(fā)該混合物。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用乙酸乙酯和己烷2∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(5.77克，91%)，熔點71-72℃。
實例14除了用3-氯-2-碘吡啶代替3-碘吡啶以外，重復(fù)實例13中所述的方法。這樣得到4-〔3-(3-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基氧基)-5-氟苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率59%，熔點80-82℃。
用作為原料的3-氯-2-碘吡啶如下制得將2，3-二氯吡啶(0.74克)和飽和碘化鈉溶液于甲基乙基酮(20毫升)和水(1毫升)的混合物中的混合物加熱至回流并向其中加入氫碘酸水溶液(55%(W/V)，0.5毫升)。將所得混合物加熱回流16小時，冷至室溫，過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于水(10毫升)中并通過加入片狀氫氧化鈉堿化該溶液至pH11。該堿性溶液用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到所需的原料，為油狀物(0.66克，55%)，它不用進一步純化而直接使用。
實例15除了用1-碘異喹啉(Chem.Pharm.Bull.Jap.，1982，30，1731)代替3-碘吡啶以外，重復(fù)實例13中所述的方法。這樣得到4-〔5-氟-3-(3-(1-異喹啉基)丙-2-炔基氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率67%，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.8-2.1(m，4H)，2.9(s，3H)，3.7-3.9(m，4H)，5.1(s，2H)，6.7-7.9(m，7H)，8.25(d，1H)，8.5(d，1H).
實例16采用實例11中所述的方法，將4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕-4-羥基四氫吡喃與甲基碘反應(yīng)，得到4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率95%，熔點103℃。
實例17采用實例1中所述的方法，將6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與(2RS，4RS)-4-(3-氨基-5-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃反應(yīng)，得到(2RS，4RS)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲基氨基)-5-羥基苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率46%，為油狀物。
NMR譜(CD3SOCD3，δ值)1.05(d，3H)，1.1-2.4(m，4H)，2.8(s，3H)，3.0-3.5(m，2H)，3.65(s，3H)，3.6-3.9(m，1H)，4.35(d，2H)，5.95-6.3(m，3H)，6.65(d，1H)，7.4-7.75(m，3H)，7.9(d，1H)，8.9(m，1H).
用作為原料的(2RS，4RS)-4-(3-氨基-5-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃如下制得將(2RS，4RS)-4-(3-芐氧基-5-硝基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃(1克)、5%鈀-炭催化劑(0.1克)、乙醇(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌2小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(0.67克，99%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.2(d，3H)，1.4-2.5(m，4H)，2.95(s，3H)，3.25-4.15(m，6H)，6.0-6.5(m，3H).
實例18采用實例1中所述的方法，將6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與(3RS，4SR)-3-羥基-4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃反應(yīng)，得到(3RS，4SR)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-3-羥基-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率84%，熔點62-66℃。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.85(m，1H)，2.5(m，1H)，2.96(s，3H)，3.58(m，1H)，3.72(s，3H)，3.72-4.25(m，4H)，5.13(s，2H)，6.66-7.72(m，9H).
用作為原料的(3RS，4SR)-3-羥基-4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得將4-羥基-4-(3-芐氧基苯基)四氫吡喃(12.5克)、5 分子篩(80克)和甲苯(90毫升)的混合物在80℃下加熱9小時。過濾該混合物，殘留物用甲苯和丙酮連續(xù)洗滌。合并濾液和洗滌液并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。這樣得到2，3-二氫-4-(3-芐氧基苯基)-6H-吡喃(10.5克，88%)，為油狀物。
將間氯過苯甲酸(2.42克)加入已冷至0℃的如此制得的產(chǎn)物的一部分(2.5克)、碳酸氫鈉(1.18克)和二氯甲烷(30毫升)的攪拌的懸浮液中，所得混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌15小時。過濾該混合物，殘留物用二氯甲烷洗滌。合并的濾液和洗滌液用稀的氫氧化鈉水溶液及水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。如此制得的環(huán)氧化物(2.3克，90%)不用進一步純化而直接使用。
采用Tet.Let.，1968，24，1755中所述的方法，將上述環(huán)氧化物與氫氧化鈉反應(yīng)。所得產(chǎn)物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(3RS，4SR)-3，4-二羥基-4-(3-芐氧基苯基)四氫吡喃(1.78克，73%)，為油狀物;3-和4-羥基是反式關(guān)系。
將如此制得的產(chǎn)物(1.76克)、咪唑(2克)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.26克)和二甲基甲酰胺(6毫升)的混合物在室溫下攪拌15小時。該混合物在乙醚和水之間分配。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚9∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(3RS，4SR)-4-(3-芐氧基苯基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-羥基四氫吡喃(1.9克，78%)，熔點90-92℃。
采用實例1與原料制備有關(guān)的部分中所述的方法將如此制得的產(chǎn)物甲基化。這樣得到(3RS，4SR)-4-(3-芐氧基苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲氧基四氫吡喃(1.69克，89%)，為油狀物。
將氟化四正丁基銨(于四氫呋喃中的1M溶液;16毫升)加入如此制得的化合物和四氫呋喃(32毫升)的混合物中，所得混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物在乙醚和水之間分配。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機相。殘留物通過柱層析進行純化，用二氯甲烷和乙醚9∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(3RS，4SR)-4-甲氧基四氫吡喃(1.06克，86%)，熔點85-86℃。
將如此制得的產(chǎn)物、10%鈀-炭催化劑(0.1克)和乙醇(20毫升)的混合物在室溫和一大氣壓的氫壓下攪拌15小時。過濾并蒸發(fā)該混合物。這樣得到所需的原料(0.7克，92%)，熔點159-160℃。
實例19采用實例1與原料制備有關(guān)的部分中所述的甲基化方法，將(3RS，4SR)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-3-羥基-4-甲氧基四氫吡喃與甲基碘在15-冠醚-5的存在下反應(yīng)，得到(3RS，4SR)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-3，4-二甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率78%，為玻璃狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.85(m，1H)，2.5(m，1H)，2.95(s，6H)，3.07(m，1H)，3.72(s，3H)，3.72-3.94(m，4H)，5.14(s，2H)，6.66-7.5(m，9H).
實例20采用實例1中所述的方法，使6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃反應(yīng)，得到(2S，2R)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率69%，熔點88-90℃。
用作為原料的(2S，3R)-4-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃如下制得通過將3-芐氧基溴苯(4.2克)、鎂(0.4克)和四氫呋喃(10毫升)的混合物加熱回流30分鐘來制備格氏試劑。使該混合物冷至約40℃并滴加(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(1.55克)于四氫呋喃中的溶液。將該混合物攪拌并在40℃下溫?zé)?小時。該混合物在乙酸乙酯和冷的稀氫溴酸水溶液之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層進行純化，采用甲苯和乙酸乙酯10∶3(V/V)的混合物作洗脫劑。這樣得到(2S，4R)-和(2S，4S)-4-(3-芐氧基苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(3.71克，92%)，為油狀物，它是非對映異構(gòu)體混合物，將其部分地分離，得到富集有極性較低的非對映異構(gòu)體的級分(2.33克)。
將氫化鈉(于礦物油中的55%(W/W)分散液，0.39克)加入已冷至-5℃的如此制得的富集級分(2.33克)于二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液中，該混合物在-5℃下攪拌1小時。向其中加入碘甲烷(0.61毫升)，所得混合物攪拌2小時，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。該混合物在乙酸乙酯和冰水之間分配。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用甲苯和乙酸乙酯20∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(2S，4R)-4-(3-芐氧基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃(1.99克，82%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.2(d，3H)，1.5-1.65(m，1H)，1.9-2.05(m，3H)，2.96(s，3H)，3.8-4.0(m，3H)，5.1(s，2H)，6.85-7.05(m，3H)，7.2-7.5(m，6H).
將如此制得產(chǎn)物(1.62克)、10%鈀-炭催化劑(0.28克)和異丙醇(50毫升)在一大氣壓的氫壓下攪拌5小時。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。這樣以定量的產(chǎn)率得到所需的原料，為油狀物。
用作為上述原料的(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮如下制得將氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(3.4M甲苯溶液，200毫升)用30分鐘的時間加入(-)-(2S，3S，4S)-2，3-環(huán)氧庚-6-烯-4-醇29克;J.Org.Chem.，1983，48，5093，其中的化合物(-)14)于四氫呋喃(1100毫升)中的已冷至-15℃的溶液中，將所得混合物攪拌16小時并使其溫?zé)嶂潦覝?。在冰浴中冷卻該混合物并向其中緩慢加入稀硫酸(10%W/V，1350毫升)。向其中加入氯化鈉以產(chǎn)生兩相。分出有機相，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用己烷和乙酸乙酯2∶3(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(2S，4S)-庚-6-烯-2，4-二醇(20克，67%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.23(d，3H)，1.63(t，2H)，2.18-2.4(m，4H)，3.93-4.38(m，2H)，5.08-5.25(m，2H)，5.70-5.96(m，1H).
將如此制得的產(chǎn)物的一部分(5.6克)于甲醇(875毫升)中的溶液冷至-20℃，該溶液用含臭氧的氧氣流(約5%臭氧)鼓泡130分鐘。該溶液先后用氧氣和氬氣鼓泡以除去任何過量的臭氧。向其中加入二甲亞砜(20毫升)并使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。蒸發(fā)該混合物，殘留物通過柱層析進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。這樣得到兩種非對映異構(gòu)體(2S，4R，6R)-和(2S，4R，6S)-4，6-二羥基-2-甲基四氫吡喃的混合物(3.7克，67%)，為油狀物。
在重復(fù)上述步驟以后，將氯化氫于乙醇中的飽和溶液(90滴)加入如此制得的產(chǎn)物(19克)于乙醇(90毫升)中的已在冰浴中冷卻的飽和溶液中，所得混合物在5℃下貯存16小時。蒸發(fā)該混合物，以定量的產(chǎn)率得到兩種非對映異構(gòu)體(2S，4R，6R)-和(2S，4R，6S)-6-乙氧基-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，為油狀物，它不用進一步純化而直接使用。
將如此制得的產(chǎn)物于二甲基甲酰胺(45毫升)中的溶液冷至0℃并向其中依次加入咪唑(20.4克)和分子篩(4 ，5克)。滴加三乙基甲硅烷基氯(24.3毫升)，所得混合物在0℃下攪拌2小時。將該混合物倒在冰上并用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機相。將殘留物溶于乙醚(300毫升)，所得溶液用冷水洗滌。分離出有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到兩種非對映異構(gòu)體(2S，4R，6R)-和(2S，4R，6S)-6-乙氧基-2-甲基-4-三乙基甲硅烷氧基四氫吡喃(36克，91%)，它不用進一步純化而直接使用。
將三乙基硅烷(15.7克)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(29.1克)依次加入如此制得的產(chǎn)物于二氯甲烷(300毫升)中的已冷至5℃的溶液中，所得混合物在5℃下攪拌30分鐘。將該混合物倒入冰冷的水(50毫升)中并將所得混合物攪拌5分鐘。分批加入碳酸氫鈉來中和該混合物。分出有機層，水層用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯提取。將有機溶液合并，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱層析進行純化，用己烷和乙酸乙酯4∶1(V/V)的混合物作為洗脫劑。這樣得到(2S，4S)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(6.2克，41%)。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.15-1.25(m，4H)，1.4-1.6(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，4.0(m，1H).
將瓊斯試劑(J.Chem.Soc，1951，2407;13.3毫升三氧化鉻于硫酸中的8M溶液)滴加到如此制得的產(chǎn)物于丙酮(250毫升)中的冷至5℃的溶液中。向其中加入異丙醇(約20滴)以消除過量的氧化劑，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物溶于乙醚(10毫升)中，所得溶液通過Kieselgel60H硅膠過濾然后蒸發(fā)。這樣得到(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(4.85克，81%)，為油狀物。
NMR譜(CDCl3，δ值)1.3(d，3H)，2.2-2.7(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.2-4.3(m，1H).
實例21采用實例1中所述的方法，使6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率66%，熔點91-93℃。
用作為原料的(2S，4R)-4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃如下制得除了用3-芐氧基-1-溴-5-氟苯代替3-芐氧基溴苯以外，重復(fù)實例20與原料制備有關(guān)的部分中所述的方法。這樣依次得到兩種非對映異構(gòu)體(2S，4R)-和(2S，4S)-4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃的混合物，產(chǎn)率87%，為油狀物;(2S，4R)-4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率58%，為油狀物，NMR譜(CDCl3，δ值)1.2(d，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，3.0(s，3H)，3.8-4.0(m，3H)，5.05(s，2H)，6.6-6.8(m，3H)，7.3-7.5(m，5H);
以及定量產(chǎn)率的所需原料，為油狀物，已加入手性位移試劑(-)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇以后得到的NMR譜數(shù)據(jù)表明，該產(chǎn)物是98.6%旋光純的。
實例22采用實例1中所述的方法，將6-溴甲基-1，2-二氫-1-甲基喹啉-2-酮與4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基四吡喃反應(yīng)，得到4-〔4-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-3-甲氧基苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，產(chǎn)率49%，熔點172-173℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
用作為原料的4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基四氫吡喃如下制得采用實例1中所述的方法，使2-溴甲基萘與4-溴-2-甲氧基苯酚反應(yīng)，得到3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)溴苯，產(chǎn)率62%，熔點108℃。
采用實例2表Ⅰ下面的注釋c的第二段中所述方法，使如此制得產(chǎn)物與四氫吡喃-4-酮反應(yīng)，得到4-羥基-4-〔3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃，產(chǎn)率44%，熔點150-151℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
采用實例6表Ⅱ下面的注釋s的倒數(shù)第二段中所述的方法，將如此制得的產(chǎn)物與碘甲烷反應(yīng)，得到4-甲氧基-4-〔3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃，產(chǎn)率52%，熔點129℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
將如此制得的產(chǎn)物(0.241克)、10%鈀-炭催化劑(0.02克)和乙醇(25毫升)的混合物在一大氣壓的氫壓下攪拌90分鐘。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱層析進行純化，用極性遞增的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。這樣得到所需的原料(0.142克，94%)，熔點92-93℃。
實例23下列說明了用于人類治療或預(yù)防用途的有代表性的含式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽(下文為化合物X)的藥物劑型(a)片劑Ⅰ毫克/片化合物X100乳糖(Ph.Eur)182.75Croscarmellosesodium12.0玉米淀粉糊(5%W/V糊)2.25硬脂酸鎂3.0(b)片劑Ⅱ毫克/片化合物X50乳糖(Ph.Eur)223.75Croscarmellosesodium6.0玉米淀粉15.0聚乙烯基吡咯烷酮(5%W/V糊)2.25硬脂酸鎂3.0(c)片劑Ⅲ毫克/片化合物X1.0乳糖(Ph.Eur)93.25Croscarmellosesodium4.0玉米淀粉糊(5%W/V糊)0.75硬脂酸鎂1.0(d)膠囊毫克/膠囊化合物X10
乳糖(Ph.Eur)488.5硬脂酸鎂1.5(e)注射劑Ⅰ50毫克/毫升化合物X5.0%W/V1M氫氧化鈉溶液15.0%V/V0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇4004.5%W/V注射用水至100%(f)注射劑Ⅱ10毫克/毫升化合物X1.0%W/V磷酸鈉(BP)3.6%W/V0.1M氫氧化鈉溶液15.0%W/V注射用水至100%(g)注射劑Ⅲ(1毫克/毫升，緩沖至pH6)化合物X0.1%W/V磷酸鈉(BP)2.26%W/V檸檬酸0.38W/V聚乙二醇4003.5%W/V注射用水至100%(h)氣溶膠Ⅰ毫克/毫升化合物X10.0脫水山梨糖醇三油酸酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷490.0
(i)氣溶膠Ⅱ毫克/毫升化合物X0.2脫水山梨糖醇三油酸酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷280.0二氯四氟乙烷1094.0(j)氣溶膠Ⅲ化合物X2.5脫水山梨糖醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(k)氣溶膠Ⅳ毫克/毫升化合物X2.5大豆卵磷脂2.7三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6注釋上述制劑可以用在制藥技術(shù)中眾所周知的常規(guī)方法制備。片劑(a)-(c)可以用常規(guī)的方式進行腸溶包衣，例如提供一個乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。氣溶膠制劑(h)-(k)可以與標(biāo)準(zhǔn)的計量劑量氣溶膠分散劑一起使用，而懸浮劑脫水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用另外的懸浮劑如脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、吐溫-80、聚甘油油酸酯或油酸所代替。

權(quán)利要求
1.式Ⅰ所示的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，
式中Q為可任選帶有1、2或3個取代基的含有1或2個氮原子的六元單環(huán)或十元雙環(huán)雜環(huán)部分，其中的取代基選自鹵素、羥基、氧、羧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、羥基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷基]氨基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基及苯基(1-4C)烷基，其中在所述苯基(1-4C)烷基取代基中的苯基可任選帶有選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；其中A為(1-6C)亞烷基、(3-6C)亞鏈烯基、(3-6C)亞炔基或環(huán)(3-6C)亞烷基；其中X為氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基；其中Ar為可任選帶有1或2個選自下述的取代基的亞苯基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、脲基、氨甲?；?1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺?；?、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、N-[(1-4C)烷基]氨甲?；，N-二[(1-4C)烷基]氨甲酰基、(2-4C)鏈烷?；被?、氰基(1-4C)烷氧基、氨甲?；?1-4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基及(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基；或Ar為可任選帶有1或2個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二[(1-4C)烷基]氨基的取代基的最多含3個氮原子的六元雜環(huán)亞基部分；其中R1為氫、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基、(3-6C)炔基、氰基(1-4C)烷基或(2-4C)鏈烷?；騌1為可任選帶有選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基的苯甲?；?；其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為(1-4C)亞烷基，X2為氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基，并且該環(huán)可帶有1或2個相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亞磺?；?1-4C)烷磺酰基的取代基，或該環(huán)可帶有(1-4C)亞烷二氧基取代基。
2.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它們可任選帶有1、2或3個選自氟、氯、羥基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;其中A為亞甲基、1-丙烯-1，3-亞基或1-丙炔-1，3-亞基;其中X為氧或亞氨基;其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;或Ar為3，5-吡啶亞基或3，5-噠嗪亞基;其中R1為甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基或三亞甲基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基、乙基和甲氧基的取代基。
3.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為2-吡啶基、3-吡啶基、2-噠嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，它們可任選帶有1個選自氯、羥基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基，或Q為2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮雜萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它們可任選帶有1或2個選自氟、氯、羥基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;其中A為亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、1-丙烯-1，3-亞基、2-甲基丙-1-烯-1，3-亞基或1-丙炔-1，3-亞基;X為氧;Ar為可任選地帶有1個選自氟、氯、羥基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亞磺?；?、甲磺?；⒓装被?、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，或Ar為可任選帶有1個選自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亞基或4，6-嘧啶亞基;R1為甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;R2和R3一起形成式-A2-X2-A3基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有4-7個環(huán)原子的環(huán)，其中A2和A3可相同或不同，各為亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基，X2為氧、硫、亞磺?；蚧酋；?，并且所述環(huán)可帶有選自羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亞磺?；⒓谆酋；蛠喖锥趸娜〈?。
4.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它們可任選帶有1、2或3個選自氟、羥基、氧、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;其中A為亞甲基;其中X為氧或亞氨基;其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、羥基、氨基、脲基、甲氧基、三氟甲基和氰甲氧基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，或Ar為3，5-吡啶亞基;其中R1為甲基、乙基或烯丙基;其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基和甲氧基的取代基。
5.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為6-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氫-2-氧代喹啉-7-基，它們可任選地帶有1或2個選自氟、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和芐基的取代基;其中A為亞甲基;其中X為氧;其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氨基、脲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基;其中R1為甲基、乙基或烯丙基;其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可帶有1或2個選自羥基、甲基和甲氧基的取代基。
6.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q為帶有選自甲基、乙基、2-氟乙基和芐基的1-取代基的1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-基或1，2-二氫-2-氧代喹啉-6-基;其中A為亞甲基;其中X為氧;其中Ar為可任選帶有1或2個選自氟、氨基和三氟甲基的取代基的1，3-亞苯基;其中R1為甲基、乙基或烯丙基;其中R2和R3一起形成式-A2-X2-A3-基團，該基團與A2和A3所連的碳原子一起構(gòu)成具有5或6個環(huán)原子的環(huán)，其中A2為1，2-亞乙基，A3為亞甲基或1，2-亞乙基，X2為氧，并且所述環(huán)可在X2的α-位帶有甲基取代基。
7.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，所述化合物選自下列一組化合物4-甲氧基-4-〔3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)苯基〕四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(3-(2-吡啶基)丙-2-炔-1-基氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(喹喔啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(6-喹啉基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-烯丙氧基-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕四氫吡喃，4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-(2-氟乙基)-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔2，5-二氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氫吡喃，4-烯丙氧基-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基〕四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2RS，4SR)-4-〔5-氨基-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-〔3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氫吡喃，及(2RS，3SR)-3-〔5-氟-3-(1，2-二氫-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基)苯基〕-3-甲氧基-2-甲基四氫吡喃。
8.制備權(quán)利要求1所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括(a)在合適的試劑存在下，使式Ⅱ化合物與式Q-A-Z化合物(其中Z為可置換的基團，進行烷基化反應(yīng);假定在Q、Ar、R1、R2或R3中存在氨基、亞氨基、烷氨基、羥基或羧基時，可用常規(guī)的保護基對任何氨基、亞氨基、烷氨基或羧基進行保護，并可用常規(guī)保護基對任何羥基進行保護或無需保護任何羥基;然后，用常規(guī)方法除去Q、Ar、R1、R2或R3中的任何不需要的保護基;
(b)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，由式Ⅴ化合物與式R1-Z化合物(其中R1和Z具有上述限定的意義)進行烷基化反應(yīng)，假定在Q、X、Ar、R2或R3中存在氨基、亞氨基、烷氨基、羥基或羧基時，可用常規(guī)保護基保護任何氨基、亞氨基、烷氨基、羥基或羧基;在烷基化反應(yīng)之后，用常規(guī)方法除去Q、X、Ar、R2或R3中的任何不需要的保護基;
(c)為了制備其中A為(3-6C)亞烷基的式Ⅰ化合物，在合適的有機金屬催化劑存在下，由式Q-Z的雜環(huán)化合物(其中Q具有上述限定的意義，Z為鹵素)與式Ⅵ的乙炔基化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，
式中A1為(1-4C)亞烷基，X、Ar、R1、R2和R3具有上述限定的意義;(d)為了制備式Ⅰ所示的其中Ar帶有烷亞磺?；蛲榛酋；〈?，其中X為亞磺?；蚧酋；?，或其中R2和R3一起形成帶有1或2個烷亞磺?；蛲榛酋；⑶襒2為亞磺酰基或磺?；氖?A2-X2-A3-基團的那些化合物，使其中Ar帶有烷硫基取代基，或其中R2和R3一起形成帶有1或2個烷硫基而其中X2為硫的式-A2-X2-A3-基團的式Ⅰ化合物進行氧化;(e)為了制備其中Ar帶有鏈烷酰氨基取代基的式Ⅰ化合物，對其中Ar帶有氨基取代基的式Ⅰ化合物進行?；磻?yīng);(f)為了制備其中R1為任選地帶有上述限定的取代基的鏈烷酰基或苯甲?；氖舰窕衔?，對其中R1為氫的式Ⅰ化合物進行?；?(g)為了制備其中A為亞鏈烯基或R1為鏈烯基的式Ⅰ化合物，對其中A為亞炔基或R1為炔基的相應(yīng)化合物進行還原;(h)為了制備其中Q在可利用的氮原子上帶有烷基或取代烷基取代基，或其中Ar帶有烷氧基或取代烷氧基取代基的式Ⅰ化合物，對其中Q在所述可利用的氮原子上帶有氫原子，或其中Ar帶有羥基取代基的式Ⅰ化合物進行烷基化;或者(i)為了制備其中Q或Ar帶有氨基取代基的式Ⅰ化合物，對其中Q或Ar帶有硝基取代基的式Ⅰ化合物進行還原;需要式Ⅰ新化合物的可藥用鹽時，可用常規(guī)方法由所述化合物與合適的酸或堿反應(yīng)得到。
9.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-7中任一項所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。
10.權(quán)利要求1-7中任一項所述的式Ⅰ雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于白三烯介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的新藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，其中Q、A、X、Ar、R
文檔編號C07D405/14GK1046903SQ9010108
公開日1990年11月14日 申請日期1990年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月28日
發(fā)明者格雷厄姆·查爾斯·克勞利, 菲利普·尼爾·愛德華茲, 瓊-馬克·瑪麗·莫里斯 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司, 帝國化學(xué)工業(yè)制藥公司