本發(fā)明涉及三唑啉衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物，以及合成新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的方法。

背景技術(shù)：

唑啉及其衍生物是重要的含氮雜環(huán)化合物之一，許多具有生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中都含有唑啉骨架單元。因此，唑啉及其衍生物廣泛應(yīng)用于生物、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥等領(lǐng)域中。四氫化萘砌塊存在于許多生物活性化合物中，也是最常見的骨架之一。含有四氫化萘砌塊的化合物包括抗生素、去氧鬼臼素葡萄糖酯苷、異紫杉脂素(存在于中國紫杉醇中)以及腎上腺激素等。這些化合物具備的生理活性包括抗菌、抗癌、抗帕金森、止痛、抗抑郁等。近年來，化學(xué)家們發(fā)展了一些有效的方法來構(gòu)建這類具有生物活性的有機(jī)骨架。而環(huán)加成修飾對(duì)氧雜苯并降冰片烯及氮雜苯并降冰片烯的官能化，具有非常實(shí)用的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

三唑啉類化合物和具有四氫化萘結(jié)構(gòu)單元的化合物由于其穩(wěn)定的代謝，高選擇性和較少的不良反應(yīng)，在化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)上的研究受到越來越多的關(guān)注。它們被用作抗真菌劑、抗驚厥劑等，并且在設(shè)計(jì)抗癌藥劑中得到了廣泛應(yīng)用。三唑啉類抗驚厥藥物(如add17014)與常規(guī)抗驚厥藥物不同，三唑啉類抗驚厥藥大多數(shù)具有酰脲或二甲酰亞胺基團(tuán)，如乙內(nèi)酰脲、巴比妥類、惡唑烷二酮和琥珀酰亞胺等。這些基團(tuán)具有的鎮(zhèn)靜和催眠作用可減輕潛在的三唑啉抗驚厥藥中的毒副作用。在小鼠的抗驚厥活性測定實(shí)驗(yàn)中，在30mg/kg或100mg/kg的劑量的情況下，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抗驚厥活性的化合物對(duì)小鼠沒有產(chǎn)生損害神經(jīng)功能的情況。研究發(fā)現(xiàn)，三唑啉類藥物的抗驚厥效能和極小的神經(jīng)毒性，與臨床使用的四種傳統(tǒng)的抗癲癇藥物(苯妥英、乙酰亞胺、丙戊酸和苯巴比妥)的作用相當(dāng)。它們不僅能增加癲癇病發(fā)作的閾值，還可以預(yù)防癲癇發(fā)作，今后有望發(fā)展為優(yōu)良的抗癲癇藥物。

因此，研究由含雜原子苯并降并片烯或其衍生物的環(huán)加成反應(yīng)合成三唑啉衍生物的反應(yīng)，以期可在環(huán)境友好及更溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和高反應(yīng)速率，對(duì)于開發(fā)新型藥物及工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)三唑啉衍生物有待進(jìn)一步開發(fā)，以及由苯并降并片烯及其衍生物通過多組分一步成環(huán)反應(yīng)合成三唑啉衍生物，需對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，使產(chǎn)率和反應(yīng)速率進(jìn)一步提高。因此，本發(fā)明提供一種新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。

一種新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下：

其中，r1為h或ome，r2為h或ome或f或br，x為o或n-ts或n-fs或n-bs，alkyl為ch2ch2cl或ch2ch3或ch2ch2ch2ch3或ch2ch2ch2ch2cl。

一種合成新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的方法，包括以下步驟：

s1、將苯并降冰片烯或其衍生物、疊氮化鈉和溶劑混合在一起，得混合體系；然后向混合物體系中加入添加劑，得反應(yīng)體系；接著將反應(yīng)體系加熱至60-70℃。

所述疊氮化鈉的物質(zhì)的量大于或等于苯并降冰片烯或其衍生物的物質(zhì)的量。優(yōu)選的，苯并降冰片烯或其衍生物與疊氮化鈉的物質(zhì)的量之比為1:2。

所述苯并降冰片烯或其衍生物與添加劑的物質(zhì)的量之比為100:2-10。

s2、反應(yīng)體系在60-70℃下反應(yīng)10-24h。

優(yōu)選的，反應(yīng)體系在65℃下進(jìn)行反應(yīng)12h或24h。

s3、用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)體系，收集有機(jī)層；然后真空濃縮有機(jī)層，接著通過柱層析色譜法純化，收集氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物。

所述苯并降冰片烯的衍生物為：

所述溶劑為水與鹵代烷烴的混合物，所述水與鹵代烷烴的體積比為1-3:1。優(yōu)選的，所述水與鹵代烷烴的體積比為1:1。

所述鹵代烷烴為clch2ch2cl或clch2ch3或clch2ch2ch2ch3或clch2ch2ch2ch2cl。

所述添加劑為bu4nbr或bu4nbf4或bu4noac。優(yōu)選的，所述苯并降冰片烯或其衍生物與添加劑的物質(zhì)的量之比為100:5。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明首次利用苯并降冰片烯或其衍生物、疊氮化鈉和鹵代烷烴這三種組分構(gòu)建三唑啉衍生物，通過添加適量的bu4noac添加劑，使反應(yīng)可在水相體系中順利進(jìn)行，且原子利用率高、反應(yīng)速率快、產(chǎn)率高，反應(yīng)12h產(chǎn)率即可高達(dá)99％。本發(fā)明的合成方法可在環(huán)境友好及溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和高反應(yīng)速率，對(duì)開發(fā)新型藥物及工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。

附圖說明

圖1為化合物3aa的核磁共振氫譜；

圖2為化合物3aa的核磁共振碳譜；

圖3為化合物3ha的核磁共振氫譜；

圖4為化合物3ha的核磁共振碳譜。

具體實(shí)施方式

為了更充分的理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步介紹和說明。

實(shí)施例1-37

實(shí)施例1-37提供的合成新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的方法，具體步驟如下：

(1)將苯并降冰片烯或其衍生物、疊氮化鈉和溶劑混合在一起，得混合體系；然后向混合物體系中加入添加劑，得反應(yīng)體系；接著將反應(yīng)體系加熱至60-70℃。

(2)反應(yīng)體系在60-70℃下反應(yīng)10-24h。

(3)用乙酸乙酯萃取反應(yīng)體系，分離水層，收集有機(jī)層。

(3)真空濃縮有機(jī)層，再通過硅膠柱層析色譜法純化(洗脫液為乙酸乙酯/石油醚＝1:5，v/v)，收集氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物。

實(shí)施例1-37的反應(yīng)條件及產(chǎn)率如下表1所示。

表1實(shí)施例1-37的反應(yīng)條件及產(chǎn)率

表1中反應(yīng)物1指苯并降冰片烯或苯并降冰片烯的衍生物，反應(yīng)物1所包含的具體化合物的結(jié)構(gòu)式如下表2所示；表1中實(shí)施例合成的新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的結(jié)構(gòu)式如下表3所示。

表2反應(yīng)物1所包含的具體化合物的結(jié)構(gòu)式

表3實(shí)施例5-7、9-37合成的新型的氮氧雜橋聯(lián)唑啉化合物的結(jié)構(gòu)式

由上述實(shí)施例合成的化合物3aa和3ha的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜如圖1-4所示。

由實(shí)施例5-7、9-37合成的上述化合物的性狀、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)分別如下所示。

化合物3aa：

1-(2-chloroethyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝6.5hz,1h),7.33–7.29(m,1h),7.28–7.23(m,2h),5.69(s,1h),5.50(d,j＝10.1hz,1h),4.97(t,j＝9.4hz,1h),4.23–4.12(m,1h),4.09–4.00(m,1h),3.87(dd,j＝13.8,7.7hz,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ143.4,143.0,128.0,127.7,120.5,120.4,87.6,83.3,82.7,63.8,49.9,42.8.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc12h12cln3o:249.0669,found:249.0668.

化合物3ba：

1-(2-chloroethyl)-5,8-dimethoxy-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.116.5-117.0℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ5.74(s,1h),5.51(s,1h),4.89(d,j＝8.7hz,1h),4.06(dt,j＝14.0,6.2hz,1h),3.99–3.86(m,1h),3.77(dd,j＝10.3,5.9hz,3h),3.74(s,3h),3.72(s,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ146.3,146.3,131.2,130.8,111.3,110.8,86.1,80.4,79.6,62.1,55.1,54.9,48.7,41.4.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc14h16cln3o3:309.0880,found:309.0887.

化合物3ca：

1-(2-chloroethyl)-6,7-dimethoxy-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.95(s,1h),6.88(s,1h),5.61(s,1h),5.43(s,1h),4.90(d,j＝8.7hz,1h),4.16–4.09(m,1h),4.04–3.97(m,2h),3.89(s,3h),3.88(s,3h),3.84(dd,j＝12.3,6.6hz,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ149.0,148.7,135.4,135.1,104.9,104.8,87.9,83.5,82.9,64.0,56.3,49.9,42.8.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc14h16cln3o3:309.0880,found:309.0877.

化合物3da：

6,7-dibromo-1-(2-chloroethyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.114.5-115.0℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝19.5hz,1h),7.57(dd,j＝21.0,17.1hz,1h),5.66(dd,j＝11.6,7.8hz,1h),5.52–5.42(m,1h),4.98(dd,j＝19.3,8.5hz,1h),4.21–4.12(m,1h),4.04(ddd,j＝28.5,14.1,8.2hz,1h),3.96–3.80(m,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ144.3,144.0,125.9,125.8,124.1,123.9,87.2,82.7,82.3,63.6,50.0,43.0.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc12h10br2cln3o:404.8879,found:404.8874.

化合物3ea：

1-(2-chloroethyl)-10-tosyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.102.5-103.0℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.2hz,2h),7.10(t,j＝6.4hz,1h),7.06–6.98(m,5h),5.38(s,1h),5.23(s,1h),4.86(d,j＝8.9hz,1h),4.23–4.12(m,1h),3.96(dt,j＝14.7,6.5hz,1h),3.88–3.77(m,3h),2.30(s,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ143.5,141.5,141.3,135.2,129.2,127.9,127.8,127.6,121.5,121.5,87.8,67.6,66.6,63.8,49.4,42.8,21.4.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc19h19cln4o2s:402.0917,found:402.0916.

化合物3fa：

1-(2-chloroethyl)-6,7-dimethoxy-10-tosyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.134.5-135.0℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.36(dd,j＝8.2,6.6hz,2h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),6.61(s,1h),6.55(d,j＝7.6hz,1h),5.27–5.19(m,1h),5.08(d,j＝10.5hz,1h),4.76(t,j＝9.2hz,1h),4.06(tt,j＝8.1,4.1hz,1h),3.88–3.84(m,1h),3.75(ddd,j＝7.9,7.0,4.0hz,3h),3.72(d,j＝3.0hz,3h),3.71(s,3h),2.24(s,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ147.9,147.6,142.5,134.6,133.0,132.7,128.1,127.0,105.0,104.8,87.1,66.9,65.9,63.0,55.2,48.4,41.8,20.4.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc21h23cln4o4s:462.1129,found:462.1143.

化合物3ga：

1-(2-chloroethyl)-10-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.122.0-122.5℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.45(dd,j＝8.6,5.1hz,2h),7.02(d,j＝6.1hz,1h),6.99–6.90(m,3h),6.79(t,j＝8.5hz,2h),5.31(s,1h),5.15(s,1h),4.79(d,j＝8.9hz,1h),4.16–4.06(m,1h),3.94–3.86(m,1h),3.84–3.70(m,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.0,163.9,141.3,141.1,134.2,130.6,130.5,128.2,127.9,121.6,121.5,115.9,115.7,87.8,67.7,66.8,63.9,49.6,42.9.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc18h16clfn4o2s:406.0667,found:406.0654.

化合物3ha：

10-((4-bromophenyl)sulfonyl)-1-(2-chloroethyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.126.5-127.0℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.30–7.22(m,4h),7.03–6.92(m,4h),5.31(s,1h),5.15(s,1h),4.80(d,j＝9.0hz,1h),4.10(ddd,j＝17.1,11.4,5.7hz,1h),3.90(dt,j＝14.8,6.3hz,1h),3.81–3.74(m,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ140.3,140.0,136.1,130.8,128.2,127.1,126.8,126.8,120.6,120.6,86.7,66.7,65.9,62.9,48.5,41.8.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc18h16brcln4o2s:465.9866,found:465.9879.

化合物3ia：

10-((4-bromophenyl)sulfonyl)-1-(2-chloroethyl)-6,7-difluoro-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.132.6-133.0℃.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.53–7.50(m,2h),7.50–7.46(m,2h),7.06(dd,j＝8.4,6.8hz,1h),6.99(dd,j＝8.4,6.8hz,1h),5.38(s,1h),5.24(s,1h),4.89(d,j＝8.9hz,1h),4.18–4.09(m,1h),3.97(ddd,j＝14.9,6.7,5.6hz,1h),3.89–3.78(m,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ138.0,137.9,137.6,137.6,137.2,132.1,129.3,128.4,111.9,111.9,111.8,111.7,87.6,67.2,66.6,63.9,49.8,43.0.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc18h14brclf2n4o2s:501.9677,found:501.9669.

化合物3ab：

1-ethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝7.0hz,1h),7.20(d,j＝7.1hz,1h),7.15(dt,j＝14.8,7.4hz,2h),5.58(s,1h),5.33(s,1h),4.79(d,j＝8.8hz,1h),3.87–3.73(m,1h),3.67(d,j＝8.7hz,1h),3.65–3.60(m,1h),1.31(t,j＝7.3hz,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ143.6,143.2,127.9,127.6,120.4,120.4,86.5,83.5,82.6,63.1,43.0,14.0.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc12h13n3o:215.1059,found:215.1050.

化合物3ac：

1-butyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝6.7hz,1h),7.30(d,j＝7.1hz,1h),7.28–7.22(m,2h),5.67(s,1h),5.43(s,1h),4.90(d,j＝8.8hz,1h),3.86(dt,j＝13.7,8.0hz,1h),3.80–3.69(m,2h),3.63(dd,j＝12.3,6.6hz,2h),2.01–1.88(m,5h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ143.5,143.1,128.0,127.6,120.4,86.7,83.5,82.4,63.3,47.4,44.6,29.6,25.8.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc14h17n3o:243.1372,found:243.1354.

化合物3ae：

1-(4-chlorobutyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.35(t,j＝8.8hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.24–7.19(m,2h),5.65(s,1h),5.39(s,1h),4.86(d,j＝8.9hz,1h),3.86–3.77(m,1h),3.72(d,j＝8.9hz,1h),3.65(ddd,j＝13.9,7.9,6.1hz,1h),1.73(dt,j＝13.9,7.1hz,2h),1.43(dt,j＝12.5,6.2hz,2h),0.97(d,j＝7.4hz,2h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ143.6,143.2,127.9,127.6,120.4,120.4,86.4,83.5,82.5,63.3,47.9,30.6,20.0,13.7.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc14h16cln3o:277.0982,found:277.0962.

化合物3fe：

1-(4-chlorobutyl)-10-tosyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39(t,j＝11.7hz,2h),7.07(t,j＝6.6hz,1h),7.04–6.96(m,5h),5.35(s,1h),5.14(s,1h),4.79(d,j＝9.0hz,1h),3.78(dt,j＝13.4,6.6hz,1h),3.71–3.59(m,4h),2.28(s,3h),1.96–1.87(m,4h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ142.4,140.7,140.4,134.2,128.1,126.9,126.8,126.5,120.4,86.0,66.7,65.6,62.6,46.1,43.7,28.5,24.7,20.4.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc21h23cln4o2s:430.1230,found:430.1221.

化合物3ge：

10-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-1-(4-chlorobutyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epiminonaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.白色固體.m.p.105.5-106.0℃.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.56–7.46(m,2h),7.08(d,j＝6.5hz,1h),7.03–6.99(m,2h),6.86(dd,j＝12.3,4.6hz,2h),5.37(s,1h),5.16(s,1h),4.81(d,j＝9.0hz,1h),3.85–3.77(m,1h),3.71(dd,j＝13.7,7.0hz,1h),3.68(d,j＝8.9hz,1h),3.64(t,j＝5.5hz,2h),1.92(ddd,j＝14.9,8.4,3.9hz,4h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ165.8,164.1,141.4,141.1,134.2,130.6,130.5,128.2,127.8,121.5,115.8,115.7,87.0,67.8,66.8,63.7,47.2,44.7,29.5,25.8.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc20h20clfn4o2s:434.0980,found:434.0969.

化合物3bc：

5,8-dimethoxy-1-propyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-1h-4,9-epoxynaphtho[2,3-d][1,2,3]triazole.黃色油狀.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.61(d,j＝4.4hz,2h),5.74(s,1h),5.47(s,1h),4.82(d,j＝8.8hz,1h),3.76(t,j＝2.6hz,1h),3.75(s,3h),3.73(s,3h),3.72–3.68(m,2h),1.72–1.62(m,2h),1.38(dt,j＝15.0,7.5hz,2h),0.94–0.89(m,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ146.3,146.3,131.5,131.2,111.2,110.6,85.0,80.6,79.4,61.9,55.1,54.9,46.8,29.6,19.0,12.7.hrmsm/z(ei)(m⁺)calcdforc16h21n3o3:303.1583,found:303.1569.

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