一種含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)化合 物合成及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦稱(chēng)Akt)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，Akt存 在三種亞型--Aktl/ΡΚΒα，Akt2/PKB0和Akt3/PKBy。它們具有相似的結(jié)構(gòu)：一個(gè)N末 端的普列克底物蛋白同源（pleckstrin homology，PH)域，一個(gè)位于中心的激酶催化域（CAT domain)，和一個(gè)C-末端的延長(zhǎng)部分（EXT)，EXT含有一個(gè)調(diào)控的疏水基序（hydrophobic mofit，HM)。這三種亞型，在激酶催化域約90%同源，ATP結(jié)合位點(diǎn)有97-100%同源。Akt 的三種亞型具有相互重疊但又各不相同的功能：Aktl主要促進(jìn)細(xì)胞的存活和增殖；Akt2除 具有促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖功能外，還參與胰島素介導(dǎo)的糖原代謝過(guò)程;Akt3對(duì)維持大腦的 正常體積和重量有關(guān)。這三種亞型共同作用的結(jié)果是阻斷細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和 增殖° (參見(jiàn) Dezhi Y, ；Peng W ：Design, synthesis and evaluation of novel indole derivaives as AKT inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014, 22:366-373。）Akt 是磷脂 酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K) /Akt信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶，該信號(hào) 通路過(guò)度激活在實(shí)體瘤和惡性慢性白血病中常見(jiàn)；該通路的激活是腫瘤發(fā)生的早期事件， 正常細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)下，該通路可以很快地被激活并引起持續(xù)增殖；該通路的持續(xù)過(guò) 度活化在很多腫瘤中是預(yù)后不好的標(biāo)志；該通路的激活與腫瘤治療耐藥性有關(guān)，抑制該通 路可增加化療或放療的效果。（參見(jiàn) Nakanishi K ;Sakamoto M :Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005, 103:307-312。）因此，抑制Akt是腫瘤分子靶向治療的重要策略。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種含氮雜環(huán)酰基哌嗪類(lèi)化合物，該類(lèi) 化合物具有良好的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性和對(duì)Aktl的抑制活性。
[0004] 本發(fā)明的另一目的是提供該含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物的制備方法及其用途。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0006] 一種含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽，其結(jié)構(gòu)如通式a所示：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽，其結(jié)構(gòu)如通式a所示：
其中，R1為取代苯基或取代萘基；R2為氫，氯，溴，甲基或乙基。
2. 如權(quán)利要求1所述的含氮雜環(huán)酰基哌嗪類(lèi)化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述R i 為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)叔丁基苯基、3-溴苯基、3, 4-二 氣苯基、2, 4_二氣苯基、2_蔡基或1-蔡基；R2為氛、氣、漠或甲基。
3. 如權(quán)利要求1所述的含氮雜環(huán)酰基哌嗪類(lèi)化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述含 氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽選自下列化合物： 1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(3-溴苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙 酮； 1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基） 乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）-乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）-乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3, 4-二氯苯基）乙 酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-1-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (2, 4-二氯苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氟苯基）乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-溴苯基）乙酮。
4. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽的制備方法， 其特征在于，步驟如下： ⑴將4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶溶解在DMF溶液中，加入三乙胺和Boc 保護(hù)的哌嗪，進(jìn)行反應(yīng)，萃取，水洗，干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，柱層析分離純化得中間體c， 加入的4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶、三乙胺和Boc保護(hù)的哌嗪的摩爾比為1 : I. 5 ：1. 1 ； (2) 將中間體c加入4mol/L氯化氫二氧六環(huán)溶液中，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?，除去甲醇，過(guò) 濾，濾餅用乙酸乙酯洗，干燥，得中間體d ;中間體c與氯化氫二氧六環(huán)溶液加入量的比為 lmmol:15ml ； (3) 將取代乙酸溶解在無(wú)水四氫呋喃中，室溫?cái)嚢?，加入EDCI，接著加入HOBT和DIEA， 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，冷卻，中間體d加入分批加入到反應(yīng)中，室溫下攪拌，TLC監(jiān)測(cè) 反應(yīng)完成后，乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗，水洗，飽和氯化鈉溶液洗，無(wú) 水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，柱層析分離提純得目標(biāo)化合物a ;上述反應(yīng)中，取代乙酸、EDCI、 HOBT、DIEA、中間體 d 的摩爾比為 I : I. I : I. I :6 :1。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，反應(yīng)的溫度為IKTC，反應(yīng) 時(shí)間為16h。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，柱層析的洗脫劑為石油醚： 乙酸乙醋=1:1~1:3。
7. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌的藥物。
9. 一種具有Aktl激酶抑制活性的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑含有有效量的權(quán) 利要求1至3任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑還含有一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體和/或賦形劑。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽，其結(jié)構(gòu)如通式a所示其中，R1為取代苯基或取代萘基；R2為氫，氯，溴，甲基或乙基。本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物或其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的含氮雜環(huán)?；哙侯?lèi)化合物或其藥用鹽不含側(cè)鏈氨基，這是與當(dāng)前眾多該類(lèi)抑制劑最為主要的區(qū)別。通過(guò)這種設(shè)計(jì)改造方式，得到了具有Akt1激酶抑制活性的化合物，對(duì)PC-3細(xì)胞株和LNCaP細(xì)胞株表現(xiàn)出較好的抑制活性。
【IPC分類(lèi)】A61K31-519, A61P13-08, A61P35-00, C07D487-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104876933
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510240055
【發(fā)明人】王少卿, 尹燕振, 張景雅, 劉洋, 艾文, 王成龍
【申請(qǐng)人】煙臺(tái)萬(wàn)潤(rùn)藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月12日