氘代三唑侖及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開氘代三唑侖及其制備方法，氘代三唑侖的制備方法，包括如下步驟：（1）將8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓加入到二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中混合，攪拌；（2）加入碳酸銫或碳酸鉀作為催化劑，并加入氘代氯仿，加熱至40攝氏度以上，攪拌；（3）分離得氘代三唑侖。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易純化。將市售非氘代三唑侖在非氘代溶劑氛圍內(nèi)，用少量氘代試劑做氘源，較短時(shí)間內(nèi)獲得氘代三唑侖，通過簡(jiǎn)單柱層析純化后得到純品。依據(jù)本發(fā)明制備的氘代三唑侖標(biāo)準(zhǔn)品純度高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；可方便用于分析用標(biāo)準(zhǔn)品的配制。本發(fā)明制備方法可用于生產(chǎn)分析檢測(cè)三唑侖時(shí)使用的氘代內(nèi)標(biāo)物。
【專利說明】氘代三唑侖及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)分析檢測(cè)領(lǐng)域，具體涉及一種氘代三唑侖標(biāo)準(zhǔn)品及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]三唑侖為苯二氮卓類中樞神經(jīng)抑制藥，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。近年來，因該類藥物引發(fā)的投毒、自殺、誤服等刑事案件時(shí)有發(fā)生。這就要求公安司法鑒定部門對(duì)涉及該類藥物的檢材樣本進(jìn)行檢測(cè)。而確保檢測(cè)方法準(zhǔn)確、可靠的手段是在檢測(cè)時(shí)添加內(nèi)標(biāo)物，氘代物則是最佳內(nèi)標(biāo)物，由于其用途為非民用，帶有特殊性，為此，在我國對(duì)于此類標(biāo)準(zhǔn)品的研究和生產(chǎn)相對(duì)較少，而這類標(biāo)準(zhǔn)品在分析檢測(cè)中又是必需而不可或缺的，長(zhǎng)期以來，我國所用氘代內(nèi)標(biāo)物均是依賴進(jìn)口，由于其價(jià)格極其昂貴，嚴(yán)重限制了該類標(biāo)準(zhǔn)品的在國內(nèi)的廣泛使用。
[0003]文獻(xiàn)報(bào)道方法選用易吸水變質(zhì)的氘代氫氧化鈉和昂貴的氘代甲醇作為氘源和反應(yīng)介質(zhì)來制備氘代物，甚至選擇叔丁醇鉀極強(qiáng)的有機(jī)堿，該方法具有條件苛刻，成本較貴，操作繁瑣等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的是提供一種用作內(nèi)標(biāo)物的氘代三唑侖標(biāo)準(zhǔn)品及其制備方法，一方面提供一種可供分析檢測(cè)用的內(nèi)標(biāo)物標(biāo)準(zhǔn)品；另一方面發(fā)展了一種簡(jiǎn)便低成本的氘代三唑侖制備方法。
[0005]本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:氘代三唑侖，如式(I )所示化合物:
【權(quán)利要求】
1.氘代三唑侖，其特征在于，如式(I)所示化合物:
2.氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三氮唑并[4，3_a][1,4]苯并二氮雜卓加入到二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中，混合，攪拌； (2)加入碳酸銫或碳酸鉀作為催化劑，并加入氘代氯仿，加熱至40攝氏度以上，攪拌； (3)分離得如下式所示氘代三唑侖:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮雜卓時(shí)，二甲基亞砜或N, N-二甲基甲酰胺的加入量為5mL-20mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮雜卓時(shí)，碳酸銫或碳酸鉀的加入量為69mg-652mg,氣代氯仿的加入量為0.5mL_3mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中加熱到60-160攝氏度。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中:首先對(duì)步驟(2)中得到的混合物進(jìn)行萃取，萃取劑為甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物，然后除去萃取劑，最后柱層析純化。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，柱層析的固定相為200-300目的硅膠或300-400目的中性氧化鋁，流動(dòng)相為二氯甲烷和甲醇的混合物或三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷與甲醇二者的體積之比的比值大于等于6且小于等于8.5，二氯甲烷與甲醇二者的體積之比的比值大于等于10。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (I)在帶回流冷凝管的IOO mL三口燒瓶中，放入攪拌子，采用磁力攪拌，然后向三口燒瓶?jī)?nèi)加入858mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮雜卓，再加40mL 二甲基亞砜，室溫?cái)嚢?7分鐘使其充分溶解；(2 )再向三口燒瓶?jī)?nèi)加入粉末碳酸銫1630mg和氘代氯仿5毫升，此時(shí)將三口燒瓶用氮?dú)庵脫Q三次，以除去三口燒瓶?jī)?nèi)空氣和水分，此后三口燒瓶放置于油浴內(nèi)，升溫到160攝氏度，攪拌反應(yīng)0.5-1小時(shí)，關(guān)閉油?。? (3)將反應(yīng)燒瓶放置于室溫下冷卻，待冷卻到室溫后向三口燒瓶?jī)?nèi)加入水100毫升，此時(shí)將三口燒瓶?jī)?nèi)混合液轉(zhuǎn)移到500mL分液漏斗中，并向該分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物IOOmL作為萃取劑，充分震蕩搖勻后，靜置分層，分出有機(jī)層后，水層繼續(xù)用IOOmL萃取劑搖勻震蕩萃取，如此反復(fù)萃取3次，將三次得到的有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，干燥2小時(shí)后過濾，除去硫酸鈉固體，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到粘稠狀淡黃色固體，室溫放置2小時(shí)后成為粉末狀淡黃色固體，該粉末狀淡黃色固體柱層析進(jìn)一步純化，分離中性氧化鋁為300-400目，流動(dòng)相為三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷和甲醇二者的體積之 比的比值為6~8.5。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103880847SQ201410095082
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】杜鴻雁, 董穎, 欒玉靜, 張蕾萍, 王瑞花, 常靖, 于忠山, 何毅, 王芳琳, 王炯, 張?jiān)品? 侯小平, 崔冠峰 申請(qǐng)人:公安部物證鑒定中心