專利名稱：一種ptp1b抑制劑及其合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地說(shuō)是一種溴代化合物“(2'，3' -二溴-4'， 5' - 二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷”及其化學(xué)全合成方 法、藥理活性及藥學(xué)用途。該化合物及其衍生物作為胰島素增敏劑，可用于治療胰島素 抵抗類2型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性內(nèi)分泌代謝疾病，目前用于治療2型 糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus, T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制
劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對(duì)病癥而不是針對(duì)病因分子靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，因 而存在各種弊端。因此，市場(chǎng)急需安全有效、價(jià)格合理且能長(zhǎng)期安全服用的降糖藥物。胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素，有證據(jù)證實(shí)抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。 PTPlB在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。研究證實(shí)，在胰島素敏感細(xì)胞 中應(yīng)用PTPlB抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子易位 及增加葡萄糖的攝取等，PTPlB抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲 除PTPlB基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內(nèi)PTPlB蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以 顯著提高受試小鼠對(duì)胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein 研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTPlB和LARPTP表達(dá)增加，這兩種PTP 的表達(dá)增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。P387L是PTPlB的一 種錯(cuò)義突變，Echwald等證實(shí)2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對(duì)照 組僅為0.5%，故認(rèn)為這一變異與2型糖尿病有關(guān)。采用PTPlB反義寡核苷酸處理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在肝、脂肪和骨骼肌肉內(nèi)PTPlB的表 達(dá)下調(diào)時(shí)，ob/ob小鼠血糖恢復(fù)正常，與糖代謝有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)都趨于正常，胰島素鉗夾 實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)。這些結(jié)果證實(shí)PTPlB 在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控作用，它的活性增高，可能是發(fā)生胰島素抵抗和胰島素受 體信號(hào)受損的一個(gè)致病因素。因此，尋找小分子PTPlB抑制劑已成為治療T2DM的新靶 點(diǎn)ο國(guó)際上對(duì)PTPlB抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(1)、肽類含磷酸化 酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTPlB有較高的親和性，但其化學(xué)和生物穩(wěn)定性差； (2)、萘醌類Naphthnoquinone 通過(guò)修飾PTPase的活性位點(diǎn)來(lái)抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮類Azolidinediones :通過(guò)增加靶器官的胰島素敏感性來(lái)改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于嚴(yán)重的肝臟毒性，ciglitazone 已從市 場(chǎng)撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]forans 和 thiophenes 類以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC5tl = 26 μ M)為先導(dǎo)化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d] fonms和thiophenes類化合物，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負(fù)性高、細(xì)胞膜通透性差以及選擇專一性差等， 以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發(fā)現(xiàn)了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然產(chǎn)物，并據(jù)此合成了具有PTPlB抑制活性的化合物_ O'，3' - 二 溴-4'，5' - 二羥基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新型的PTPlB抑制劑-“O'，3' -二溴-4'， 5' - 二羥基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷”，該化合物及其衍 生物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，可用于治療胰島素 抵抗類2型糖尿病。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
1、“ (2'，3' -二溴-4'，5' - 二羥基-苯基)- ，3，6_ 三溴 _4，5_ 二 羥基-苯基)-甲烷”的化學(xué)全合成與結(jié)構(gòu)鑒定
(1)(2' , 3' -dibromo-4 ‘ , 5' -dihydroxy-phenyl)-(2, 3, 6-tribromo-4, 5-dihydroxy-phenyl)-methane 8的化學(xué)全合成反應(yīng)過(guò)程
權(quán)利要求
1. 一種PTP1B抑制劑，其特征在于所述化合物為3，4，6-三溴-5-(2'，3'-溴-4'，5' - 二羥基-苯基)-苯-1，2-二醇，結(jié)構(gòu)式如下
2. —種權(quán)利要求1所述抑制劑化學(xué)合成方法，其特征在于所述的化合物合成路線比=2 1)，乙酸，室溫；(c)溴素(溴素化合物4摩爾比=4 1)，三氯化鋁，乙 酸，70 90°C; (d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室溫；(e)溴素(溴素化合物6摩爾比= 1:1)，三氯化鋁，乙酸，70 90°C; (f)三溴化硼，二氯甲烷，室溫。
3.按照權(quán)利要求2所述化學(xué)合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過(guò)程如
4. 一種權(quán)利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，權(quán)利要求1所述 化合物是具有PTPlB酶抑制活性的化合物，能夠通過(guò)負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng) 胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發(fā)揮，進(jìn)而調(diào)控血糖，達(dá)到對(duì)胰島素抵抗類2 型糖尿病的治療功效。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型PTP1B抑制劑的化學(xué)全合成方法以及在治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，所述PTP1B抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中苯環(huán)的2，2′，3，3′和6位碳所連接的基團(tuán)為溴原子；4，4′和5，5′位碳與羥基相接；化學(xué)名稱中文為(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲烷；英文為(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；該化合物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，對(duì)胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號(hào)C07C37/055GK102020537SQ20101014788
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者史大永, 李敬, 范曉, 郭書舉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院海洋研究所