專利名稱：三種ptp1b抑制劑及其合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地說(shuō)是三種溴代化合物4，5-二 42，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二 42，3-二溴-4，5-二甲氧基 苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1， 2-二苯酚及其化學(xué)全合成方法、藥理活性及藥學(xué)用途。上述化合物及其衍生物作為胰島 素增敏劑，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性內(nèi)分泌代謝疾病，目前用于治療2型 糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對(duì)病癥而不是針對(duì)病因分子靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，因 而存在各種弊端。因此，市場(chǎng)急需安全有效、價(jià)格合理且能長(zhǎng)期安全服用的降糖藥物。
胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素，有證據(jù)證實(shí)抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。 PTPlB在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。研究證實(shí)，在胰島素敏感細(xì)胞 中應(yīng)用PTPlB抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子易位 及增加葡萄糖的攝取等，PTPlB抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲 除PTPlB基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內(nèi)PTPlB蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以 顯著提高受試小鼠對(duì)胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein 研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTPlB和LARPTP表達(dá)增加，這兩種PTP 的表達(dá)增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。P387L是PTPlB的一 種錯(cuò)義突變，Echwald等證實(shí)2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對(duì)照 組僅為0.5%，故認(rèn)為這一變異與2型糖尿病有關(guān)。采用PTPlB反義寡核苷酸處理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在肝、脂肪和骨骼肌肉內(nèi)PTPlB的表 達(dá)下調(diào)時(shí)，ob/ob小鼠血糖恢復(fù)正常，與糖代謝有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)都趨于正常，胰島素鉗夾 實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)。這些結(jié)果證實(shí)PTPlB 在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控作用，它的活性增高，可能是發(fā)生胰島素抵抗和胰島素受 體信號(hào)受損的一個(gè)致病因素。因此，尋找小分子PTPlB抑制劑已成為治療T2DM的新靶 點(diǎn)ο
國(guó)際上對(duì)PTPlB抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(1)、肽類含磷酸化 酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTPlB有較高的親和性，但其化學(xué)和生物穩(wěn)定性差； (2),萘醌類Naphthnoquinone 通過(guò)修飾PTRise的活性位點(diǎn)來(lái)抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮類Azolidinediones :通過(guò)增加靶器官的胰島素敏感性來(lái)改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于嚴(yán)重的肝臟毒性，ciglitazone 已從市 場(chǎng)撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]furans 和 thiophenes 類以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC5tl = 26 μ M)為先導(dǎo)化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]fonms和thiophenes類化合物，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的降血糖活性，但要最終成為治療 糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負(fù)性高、細(xì)胞膜通透性差以及選擇專一性差等， 以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發(fā)現(xiàn)了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然產(chǎn)物，并據(jù)此合成了三種具有PTPlB抑制活性的化合物，分別為4， 5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2， 3_ 二溴_4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二羥基苯甲基)-1，2-二苯酚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一類新型的PTPlB抑制劑-“4，5-二-(2，3_ 二溴_4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1，2-二 苯酚”，該類化合物及其衍生物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增強(qiáng)胰島素受體 敏感性，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下1、目標(biāo)化合物的化學(xué)全合成與結(jié)構(gòu)鑒定(1)三種目標(biāo)化合物(化合物6、7和8)的化學(xué)全合成反應(yīng)過(guò)程
權(quán)利要求
1.三種PTP1B抑制劑，其特征在于所述化合物分別為4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)_1，2-二 苯酚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
2.—種權(quán)利要求1所述抑制劑的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的化合物合成路 線為
3.按照權(quán)利要求2所述化學(xué)合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過(guò)程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質(zhì)量比為1 6 1 7，溴素與香草醛摩爾比為1 1 1.2 1，1 2小時(shí)加完，室溫下攪拌0.5 1 小時(shí)，然后向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1 2 1 3，20 30min加完，有沉 淀析出，繼續(xù)攪拌15 30min，將沉淀過(guò)濾，用冰水洗滌沉淀，抽干得白色固體，經(jīng)過(guò) 波譜分析，確證該化合物為5-溴香草醛；(2)室溫下，將碘甲烷滴加到反應(yīng)(1)中制備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N， N-二甲基甲酰胺的懸濁液中，碳酸鉀與N，N-二甲基甲酰胺質(zhì)量體積比為1 8 1 10，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1 1 1.2 1，碘甲烷與碳酸鉀質(zhì)量比為 1 1 1.2 1，持續(xù)攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)用質(zhì)量分?jǐn)?shù)18 22%鹽水淬滅，然后用甲 基叔丁基醚萃取2 3次后，有機(jī)相合并后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)18 22%鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸 鈉干燥后，減壓濃縮，得到無(wú)色固體，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；(3)室溫下，將催化劑量的鐵粉，溴素滴加到質(zhì)量分?jǐn)?shù)10 15%的5-溴藜蘆醛的 乙酸溶液中，溴素5-溴藜蘆醛摩爾比為2 1 3 1，反應(yīng)液60 70°C攪拌回流 4 6h后，冷卻至室溫，濾去鐵粉，蒸干溶劑，所得固體混合物用氯仿溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)3 5%的Na2S03的水溶液洗滌2 3次后，有機(jī)相減壓濃縮，殘余固體用丙酮重結(jié) 晶，得無(wú)色針狀結(jié)晶，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴藜蘆醛；(4)冰水浴下，將硼氫化鈉加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)15 20%的5，6-二溴藜蘆醛的甲醇溶 液中，硼氫化鈉與5，6-二溴藜蘆醛摩爾比為1 4 1 3，攪拌，TLC檢測(cè)，原料點(diǎn) 消失后，向反應(yīng)液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10 15%的稀鹽酸至溶液呈弱酸性PH = 5 6，蒸去 甲醇，所得固體用二氯甲烷一水萃取后，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得白色 固體，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；(5)將質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 2%的黎蘆醚和質(zhì)量分?jǐn)?shù)5 10%的5，6-二溴-3，4-二甲氧基 苯甲醇溶于二氯甲烷中，冰水浴條件下，將三氯化鋁分三次加入到上述混合液中，其中 三氯化鋁5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇黎蘆醚摩爾比=2 2 1，反應(yīng)TLC 檢測(cè)，原料點(diǎn)消失后，將反應(yīng)液倒入冰水中，萃取分液，有機(jī)相用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10 15%的 稀鹽酸洗滌2 3次，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體， 經(jīng)過(guò)波譜分析，確證該化合物為4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二 甲氧基苯；(6)室溫下，向質(zhì)量分?jǐn)?shù)5 10%的4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲 基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素，溴素與4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的摩爾比為1.5 1 2 1，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程， 15 20h反應(yīng)完成，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)3 5%的N&SOs的水溶液洗滌反應(yīng)液2 3次除去過(guò) 量的溴素，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，抽濾得淡黃色固體，經(jīng) 過(guò)波譜分析，確證該化合物為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1， 2-二甲氧基苯；(7)冰水浴下，向質(zhì)量分?jǐn)?shù)5 10%的3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧 基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中，緩慢滴加lmol/L的三溴化硼的二氯甲 烷溶液，三溴化硼與3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧 基苯摩爾比為12 1 14 1，滴加完后，反應(yīng)室溫過(guò)夜后，加入冰水淬滅，用乙酸乙 酯萃取2 3次，有機(jī)相蒸干過(guò)硅膠柱，用氯仿甲醇體積比為15 1的洗脫液洗脫，得 到淡黃色固體，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證該化合物為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二 羥基苯甲基)-1，2-二苯酚。
4. 一種權(quán)利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，其特征在于權(quán) 利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能夠通過(guò)負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發(fā)揮，進(jìn)而調(diào)控血糖，達(dá)到對(duì) 胰島素抵抗類2型糖尿病的治療功效。
全文摘要
本發(fā)明涉及三種新型PTP1B抑制劑的化學(xué)全合成方法以及在治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，所述PTP1B抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下化合物6其中苯環(huán)的2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團(tuán)為溴原子，1，2，4′，5′，4″，5″位碳與甲氧基相連?；瘜W(xué)名稱中文為4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯，化合物7其中苯環(huán)的3，2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團(tuán)為溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳與甲氧基相連。化學(xué)名稱中文為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯；化合物8其中苯環(huán)的3，2′，3′，2″，3″位碳所連接的基團(tuán)為溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳與羥基相接?；瘜W(xué)名稱中文為3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯甲基)-1，2-二苯酚；上述三種化合物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，對(duì)胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號(hào)C07C37/055GK102020540SQ20101014788
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者盧偉伸, 史大永, 崔永超, 范曉, 郭書舉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院海洋研究所