專利名稱：一種ptp1b抑制劑及其合成和在制備治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地說(shuō)是一種溴代化合物“雙42，3，6-三溴-4， 5-二甲氧基-苯基)-甲烷”及其化學(xué)全合成方法、藥理活性及藥學(xué)用途。該化合物及 其衍生物作為胰島素增敏劑，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性內(nèi)分泌代謝疾病，目前用于治療2型 糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus, T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對(duì)病癥而不是針對(duì)病因分子靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，因 而存在各種弊端。因此，市場(chǎng)急需安全有效、價(jià)格合理且能長(zhǎng)期安全服用的降糖藥物。
胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素，有證據(jù)證實(shí)抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。 PTPlB在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。研究證實(shí)，在胰島素敏感細(xì)胞 中應(yīng)用PTPlB抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子易位 及增加葡萄糖的攝取等，PTPlB抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲 除PTPlB基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內(nèi)PTPlB蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以 顯著提高受試小鼠對(duì)胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein 研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTPlB和LARPTP表達(dá)增加，這兩種PTP 的表達(dá)增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。P387L是PTPlB的一 種錯(cuò)義突變，Echwald等證實(shí)2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對(duì)照 組僅為0.5%，故認(rèn)為這一變異與2型糖尿病有關(guān)。采用PTPlB反義寡核苷酸處理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在肝、脂肪和骨骼肌肉內(nèi)PTPlB的表 達(dá)下調(diào)時(shí)，ob/ob小鼠血糖恢復(fù)正常，與糖代謝有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)都趨于正常，胰島素鉗夾 實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)。這些結(jié)果證實(shí)PTPlB 在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控作用，它的活性增高，可能是發(fā)生胰島素抵抗和胰島素受 體信號(hào)受損的一個(gè)致病因素。因此，尋找小分子PTPlB抑制劑已成為治療T2DM的新靶 點(diǎn)ο
國(guó)際上對(duì)PTPlB抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(1)、肽類含磷酸化 酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTPlB有較高的親和性，但其化學(xué)和生物穩(wěn)定性差； (2)、萘醌類Naphthnoquinone 通過(guò)修飾PTRise的活性位點(diǎn)來(lái)抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮類Azolidinediones :通過(guò)增加靶器官的胰島素敏感性來(lái)改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于嚴(yán)重的肝臟毒性，ciglitazone 已從市 場(chǎng)撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]furans 和 thiophenes 類以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC5tl = 26 μ M)為先導(dǎo)化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d] fonms和thiophenes類化合物，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負(fù)性高、細(xì)胞膜通透性差以及選擇專一性差等， 以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發(fā)現(xiàn)了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然產(chǎn)物，并據(jù)此設(shè)計(jì)合成了具有PTPlB抑制活性的新化合物一雙_(2， 3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新型的PTPlB抑制劑-“雙_(2，3，6_三溴_4，5_ 二 甲氧基-苯基)-甲烷”，該化合物及其衍生物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增 強(qiáng)胰島素受體敏感性，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下1、“雙-(2，3，6-三溴-4，5_ 二甲氧基-苯基)-甲烷”的化學(xué)全合成與結(jié)構(gòu) 鑒定(I)Bis-(2, 3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 7 的化學(xué)全合成反
應(yīng)過(guò)程
權(quán)利要求
1. 一種PTP1B抑制劑，其特征在于所述化合物為雙_(2，3，6-三溴-4，5-二羥 基-苯基)-甲烷，結(jié)構(gòu)式如下
2. —種權(quán)利要求1所述抑制劑化學(xué)合成方法，其特征在于所述的化合物合成路線
3.按照權(quán)利要求2所述化學(xué)合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過(guò)程如下，(1)按照摩爾比1 1比例將藜蘆酸、藜蘆醚與多聚磷酸加入到容器瓶中，藜蘆酸 與多聚磷酸的質(zhì)量比為1 4 1 5，70 90°C攪拌反應(yīng)60 120min ；冷卻至60°C 并在30min內(nèi)向反應(yīng)物中滴加反應(yīng)體系5倍體積量的冰水混合物，此時(shí)反應(yīng)物中析出大 量不溶于水的粉紅色固體；過(guò)濾除水后，將得到的固體溶于二氯甲烷中，固體與二氯甲 烷的質(zhì)量/體積比g/ml為1 5 1 10，依次用等體積的質(zhì)量濃度3%氫氧化鈉溶液 和蒸餾水分別洗滌3 5次；無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相后，減壓濃縮得粉色固體；石 油醚洗滌固體物三次后減壓蒸干得淡黃色固體，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證化合物為bis_(3， 4-dimethoxy-phenyl) -methanone ；⑵將質(zhì)量比例為1 10 1 15反應(yīng)(1)中制備的化合物bis_(3， 4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸加入反應(yīng)瓶中，室溫下快速攪拌使固體溶解；將體積比1 2溴素加至乙酸中稀釋，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl) -methanone 溴 素摩爾比=1 2，室溫下快速滴加至反應(yīng)瓶中，20min內(nèi)滴加完畢；溴素滴加完畢后， 室溫下攪拌繼續(xù)反應(yīng)lh后有淺黃色沉淀析出，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料點(diǎn)消失后停止反 應(yīng)；反應(yīng)液倒入盛有飽和食鹽水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3 5次，合并有機(jī)相； 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得褐色固體；丙酮反復(fù)洗滌固體，減壓蒸干得微黃色粉 末，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證化合物為 bis-(2-bromo_4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone ；(3)將質(zhì)量比例為1 15 1 20反應(yīng)⑵中制備的化合物bis-(2-bromo-4， 5-dimethoxy-phenyl) -methanone和乙酸加入反應(yīng)瓶中，升溫至40 50°C加入三氯化 招，三氯化招bis-(2-bromo-4, 5-dimethoxy-phenyl)-methanone 摩爾比為 2 1 1:1;攪拌反應(yīng)30min后冷卻至室溫；將體積比1 5溴素加至乙酸中稀釋，化合物 bis-(2-bromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methanone 漠素摩爾比=1 4,室溫下滴力口至 反應(yīng)瓶中，lh內(nèi)滴加完畢，然后緩慢升溫至70 90°C回流，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料點(diǎn) 消失后停止反應(yīng)；反應(yīng)液倒入盛有體積比濃度3%鹽酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷 萃取3 5次，合并有機(jī)相，減壓蒸干后得褐色固體；采用硅膠柱色譜純化，石油醚乙 酸乙酯體積比=8 1為洗脫劑，得淡黃色粉末，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證化合物為bis_(2， 3_dibromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methanone ；(4)將質(zhì)量/體積比g/mll 10 1 12反應(yīng)(3)中制備的化合物bis_(2， 3-dibromo-4, 5-dimethoxy-phenyl)-methanone和三氟乙酸加入反應(yīng)瓶中，快速攪拌條 件下力口入三乙基娃燒，bis-(2, 3_dibromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methanone 與三乙 基硅烷摩爾比為1 2 1 4，室溫下攪拌反應(yīng)；TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料點(diǎn)消失后 加入蒸餾水終止反應(yīng)；反應(yīng)液用二氯甲烷萃取3 5次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓蒸干后得灰白色固體，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證化合物為bis_(2，3-dibromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methane。(5)將質(zhì)量比例為1 35 1 40反應(yīng)(4)中制備的化合物bis-(2，3-dibromo_4， 5-dimethoxy-phenyl)-methane和濃硫酸加入反應(yīng)瓶中，冰浴中快速攪拌下加入NBS， bis-(2，3-dibromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methane NBS 摩爾比=1 2 1 3; 室溫條件下攪拌反應(yīng)；TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料點(diǎn)消失后將反應(yīng)液傾入等體積的冰水 混合物中終止反應(yīng)；然后用二氯甲烷萃取3 5次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥， 減壓蒸干后得褐色固體；采用硅膠柱色譜純化，石油醚乙酸乙酯體積比=50 1 為洗脫劑，得白色粉末，經(jīng)過(guò)波譜分析，確證化合物為7bis_(2，3，6-tribromo-4, 5-dimethoxy-phenyl) -methane。
4. 一種權(quán)利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，其特征在于權(quán) 利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的新化合物，能夠通過(guò)負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發(fā)揮，進(jìn)而調(diào)控血糖，達(dá)到 對(duì)胰島素抵抗類2型糖尿病的治療功效。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型PTP1B抑制劑的化學(xué)全合成方法以及在治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，所述PTP1B抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中苯環(huán)的2，2′，3，3′和6，6′位碳所連接的基團(tuán)為溴原子；4，4′和5，5′位碳與甲氧基相接；化學(xué)名稱中文為雙-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷；英文為bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane；該化合物通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，對(duì)胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號(hào)C07C41/22GK102020539SQ20101014787
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者史大永, 李敬, 范曉, 郭書舉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院海洋研究所