一種鹽酸頭孢替安化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說，涉及一種鹽酸頭孢替安化合物、其制備方法 及其藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸頭孢替安，即頭孢替安二鹽酸鹽，化學名為（6R-反式）-7-[[(2-氨基-4-噻 唑基）乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基）乙基]-IH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，為臨床上應用較廣泛的頭 孢菌素，其結構式為：
[0004] 由于鹽酸頭孢替安在儲存過程中，特別是在高溫（>50°C)的條件下，往往發(fā)生降 解和聚合反應，從而導致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質含量升高。另外，過 有效期的鹽酸頭孢替安，由于存放時間過長，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深， 聚合物含量特別高，而聚合物含量高時，易使人體產生過敏反應。
[0005] 申請?zhí)枮?00910015122. 7的中國專利申請公開了一種頭孢替安或其鹽的純化方 法，通過對其進行酸堿調節(jié)，并進行溫度控制，可以使其含有的高分子聚合物雜質從中析 出，達到了純化的目的，解決了現有技術中長期以來存在的純度偏低、雜質含量高、產品色 級高等問題。
[0006] CN102241692A公開了一種溶媒結晶法制備頭孢替安酯鹽酸鹽的方法，在通過頭孢 替安酸與1-碘乙基環(huán)己基碳酸二酯在反應介質中的反應所獲得的含頭孢替安酯的反應物 或反應液中加入萃取劑與飽和食鹽水進行分層和提取，在所分離的有機相中再加入含鹽酸 的結晶用有機溶劑進行結晶，從而可以規(guī)?；刂苽漕^孢替安酯鹽酸鹽。
[0007] CN102190667A公開了一種純化鹽酸頭孢替安的新制法，包括：1)原料鹽酸頭孢替 安溶于水中，用酸性鹽類物質進行處理，然后降溫，將析出的沉淀過濾掉，獲得含水濾液；2) 向上述水溶液中加入與水不互溶的溶劑進行萃取，然后分離掉含有雜質的有機相，獲得含 有鹽酸頭孢替安的水溶液；3)向該水溶液中加入鹽酸頭孢替安的不良溶劑，并控制溫度進 行重結晶，將析出的晶體離心洗滌，干燥，獲得提純的鹽酸頭孢替安。該方法所得到的鹽酸 頭孢替安精制品的頭孢替安含量不低于86%，高分子雜質含量小于0. 3%，由其所制得的 注射劑中不溶性微粒含量極低。
[0008] 上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度問題，但經進一步的研宄發(fā)現，由 于鹽酸頭孢替安在存放過程中，特別是在高溫（> 50°c)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反 應，隨著存放時間的延長，其高聚物含量增加，使人體產生過敏性反應的風險增大。
[0009] 為此，CN102659818A公開了一種鹽酸頭孢替安晶體化合物及含有該晶體化合物的 藥物組合物。該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射 線粉末衍射圖譜在 5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、 27.0°、30. 9°和32. 9°處顯示出特征衍射峰。該晶體化合物純度高，并具有較好的熱穩(wěn)定 性，并且基本不吸濕。同時本發(fā)明還提供該晶體化合物的制備方法及含該化合物的藥物組 合物，該方法工藝簡單，收率高，重復性強，適合于工業(yè)化生產。其藥物組合物穩(wěn)定性很好， 從而提高了用藥安全性和有效性，降低了不良反應的發(fā)生率。
[0010]CN103232477A也公開了一種鹽酸頭孢替安的新晶型化合物、其制備方法及含有化 合物的藥物組合物。所述的鹽酸頭孢替安藥物的劑型為無菌粉針劑和凍干粉針劑。本發(fā)明 提供的鹽酸頭孢替安化合物及其藥物組合與現有技術相比，具有更好的儲存穩(wěn)定性，極大 地提高了患者的用藥安全。
[0011] 由于鹽酸頭孢替安的結構中含有不穩(wěn)定的e-內酰胺環(huán)，易發(fā)生水解和重排反 應，導致結構的破壞而失去抗菌活性，有些降解產物可能會產生過敏反應，因此這類抗生素 在輸液中的穩(wěn)定性應引起廣泛注意。
[0012] 然而，文獻"注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研宄"【羅曉茹，魏立 平，等.注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研宄，解放軍藥學學報[J]，2013， 29(4) :354-356】在對注射用鹽酸頭孢替安與0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和5% 葡萄糖氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性進行考察后，其結果表明室溫條件下，注射用鹽酸頭孢 替安在上述3種溶液中均不穩(wěn)定。而現有技術的新晶型化合物均未解決所述問題。
[0013] 而且，鹽酸頭孢替安的流動性也較差，使得在制備注射用鹽酸頭孢替安時與輔料 的混合均勻度較差。
[0014] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸頭孢替安化合物，本發(fā)明的鹽酸頭孢替安化 合物為鹽酸頭孢替安三水合物，該三水合物不僅具有較好的流動性，而且采用本發(fā)明的鹽 酸頭孢替安三水合物晶體制得的注射用鹽酸頭孢替安與〇. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注 射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后室溫放置4h后溶液的穩(wěn)定性良好。
[0016] 本發(fā)明的第二目的在于提供所述的鹽酸頭孢替安化合物的制備方法。
[0017] 本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有所述的鹽酸頭孢替安化合物的藥物組合物。
[0018] 為實現本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0019] 一種鹽酸頭孢替安化合物，其中，所述的鹽酸頭孢替安化合物為鹽酸頭孢替安三 水合物，其結構式如下：
[0020]
[0021] 進一步的，所述的鹽酸頭孢替安化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末 衍射圖譜如圖1所示。
[0022] 圖 1 中以 2 9 角表示在 4. 2°、9. 7°、11. 2°、16. 4°、17. 9°、22. 4°、25. 8°、 28.8°、30.9°、32.9°、35.8°、36.7°和37.9°處有特征峰，誤差為±0.2°。
[0023] 現有技術公開了鹽酸頭孢替安的多種晶型，如CN102659818A和CN103232477A公 開的晶型。需要說明的是，在X射線粉末衍射圖譜中，由結晶化合物得到的衍射譜圖對于 特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為結晶條 件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對 所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對 位置而不是它們的相對強度。在X射線粉末衍射圖譜中通常用2 0角或晶面距d表示峰位 置。經與現有技術的晶型進行比較后發(fā)現，本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢替安三水合物的X-射 線粉末衍射圖譜與現有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現有技術不同 的新晶型。
[0024] 本發(fā)明進一步通過流動性試驗，驚喜地發(fā)現本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢替安具有較 好的流動性，易于分裝，可顯著提高混合均勻性。
[0025] 為實現本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0026] -種本發(fā)明所述的鹽酸頭孢替安化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0027] 1)將鹽酸頭孢替安粗品溶于水中，得到鹽酸頭孢替安水溶液；
[0028] 2)向步驟1)的鹽酸頭孢替安水溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液；
[0029] 3)在攪拌下向步驟2)的濾液中流加有機溶劑A，形成渾濁溶液，其中所述的有機 溶劑A為乙醇和二氧六環(huán)以體積比2~3 :1組成的混合溶劑；
[0030] 4)調整攪拌速度后向步驟3)的渾濁溶液中流加有機溶劑B，加畢，有晶體析出，其 中所述的有機溶劑B為丙酮和二甲基甲酰胺以體積比3~8 :1組成的混合溶劑；
[0031] 5)靜置養(yǎng)晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到所述的鹽酸頭孢替安。
[0032] 作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，步驟1)中所述的鹽酸頭孢替安水溶液的濃 度為L2 ~2. 2kg/L。
[0033] 作為另一種優(yōu)選方案，上述制備方法中，所述的有機溶劑A、有機溶劑B和水的體 積比為5~10 :10~30 :1。
[0034] 作為本發(fā)明制備方法的最優(yōu)選方案，上述制備方法中，步驟3)所述攪拌的速度為 50~60r/min;步驟4)中所述的攪拌速度為15~25r/min;步驟3)中所述有機溶劑A的 流加速度為13~20L/min;步驟4)中所述有機溶劑B的流加速度為6~12L/min。
[0035] 為實現本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0036] -種藥物組合物，其中，所述的藥物組合物含有本發(fā)明所述的鹽酸頭孢替安三水 合物。
[0037] 進一步的，所述的藥物組合物還含有無水碳酸鈉。
[0038] 更進一步的，所述的藥物組合物中鹽酸頭孢替安三水合物與無水碳酸鈉的質量比 為2. 07~4. 13:1，其中鹽酸頭孢替安三水合物的量以頭孢替安計。
[0039] 本發(fā)明所述的藥物組合物為鹽酸頭孢替安三水合物與無水碳酸鈉按所述質量比 混合后經無菌分裝后制成無菌粉末。
[0040] 與現有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0041] 1)本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢替安三水合物晶體的流動性較好；
[0042] 2)本發(fā)明的鹽酸頭孢替安三水合物晶體制得的注射用鹽酸頭孢替安與0.9%氯 化鈉注射液、5 %葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后室溫放置4h后溶液的穩(wěn)定 性良好。
【附圖說明】
[0043]圖1為